Нови стратегии в нефрологията: какво да очакваме от бъдещето? Ⅱ

РНК биомаркери

микроРНК (miRNA) са стабилни молекули и има няколко примера за тяхната потенциална употреба в контекста наувреждане на бъбреците, включително предизвикани от лекарстваувреждане на бъбреците(ДИКИ) [56]. Междулабораторна програма за идентифициране на миРНК модели на урината, свързани с клетъчно-специфични или причинно-специфични DIKI, характеризиращи биомаркери на гломерулния, проксималния тубул, дебелия възходящ крайник (TAL) на примката на Henle или увреждане на събирателния канал (CD) при плъхове чрез излагане на ги към клетъчно-специфични токсини и потвърждаване на местоположението на повишена експресия чрез лазерно улавяне на микродисекция на нефронни сегменти [56]. Уринарният miR-192-5p беше идентифициран като потенциално специфичен за проксималните тубули. miR-221-3p, miR-222-3p и miR-210-3p се увеличават след излагане на TAL токсини и miR-23a-3p след подоцитния токсин доксорубицин. По този начин панелите на миРНК на урината от различни области на нефрона могат да допринесат за изследване на DIKI потенциала на нови лекарства [56]. Безклетъчна ДНК Методите за безклетъчна ДНК все повече се използват заедно с други методи, особено в областта на хематологията и онкологията за откриване на злокачествени заболявания и оценка на рецидиви. По подобен начин те имат потенциал за използване при откриване на бъбречноклетъчен карцином [57]. Въпреки че е твърде рано да се правят заключения, има потенциал за използване на безклетъчна ДНК за откриване на остро отхвърляне приреципиенти на бъбречна трансплантация[58, 59]. Освен това високи нива на безклетъчна ДНК са свързани с неблагоприятни резултати в едно проучване на 131 пациенти с ХБЗ, които не са на диализа, и в друго проучване, проведено върху 289 пациенти на хемодиализа [60, 61]. Освен това, безклетъчна ДНК се свързва с AKI след сърдечна операция или при пациенти с тип 1 кардиоренален синдром [62, 63]. Въпреки това, тези данни трябва да бъдат валидирани в широкомащабни многоцентрови клинични проучвания, които разглеждат допълнителната полза за управлението на пациентите от оценката на безклетъчна ДНК.

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ БИЛКА ЦИСТАНЧА ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ХБН

НОВИ ТЕРАПЕВТИЧНИ АЛТЕРНАТИВИ

Новите терапевтични алтернативи за ESRD включват носенеизкуствени бъбреци, ксенотрансплантация, терапия, базирана на стволови клетки, и биоинженерни и биоизкуствени бъбреци. Трябва да се отбележи, че една от основните цели на тези нови терапевтични подходи трябва да бъде пациентите да се поддържат у дома и да се избягват центровете за диализа. Освен това новите лекарства за предотвратяване на прогресията на ХБН или за лечение на усложнения на ХБН са в напреднал стадий на клинично развитие или вече са одобрени за клинична употреба в някои страни (фиг. 3).

Основната цел за разработването на нови терапевтични маркери е да се създаде времева рамка за по-ранно лечение с възможно обръщане на заболяването или предотвратяване на прогресията на заболяването. Въпреки че настоящите терапевтични алтернативи са предимно неблагоприятни в това отношение, нови терапевтични модалности са разработени и тествани заедно с диагностичните модалности с надеждата да се постигне тази цел.

Носени изкуствени бъбреци

Съществуващата хемодиализа е несъвършено лечение. Това е социално натрапчиво за пациента, което го налага да отделя няколко дни от седмицата, за да се подложи на продължително лечение с използване на обемисто оборудване, което изисква значително снабдяване с вода и електричество. Освен това, тъй като се случва само 3 дни в седмицата, в най-добрия случай е много несъвършено приближение на непрекъснатотонормално функциониращи бъбреци[64]. По този начин настоящите модалности на хемодиализа не могат да се считат за зелени техники и са свързани с лоши резултати [6].

Носещият се изкуствен бъбрек (WAK) е иновативен подход към бъбречната заместителна терапия, целящ да подобри качеството на живот на пациента, като позволява мобилност и непрекъснато изчистване на токсините без натрупване по време на междудиализните периоди, с по-добра хемодинамична стабилност, подобно на здравите бъбреци. Минималните изисквания за диализната система на WAK са помпени системи, система за регенериране на диализат, диализна мембрана, батерии и система за наблюдение на пациента [65]. Първоначалното усилие за придвижване по време на хемодиализни сесии се състоеше от система WAK, позволяваща придвижване до една трета от диализната сесия [66]. Въпреки това липсваше достатъчно сорбент за цялостно лечение и пациентите трябваше да бъдат свързани към класическо хемодиализно устройство за поне две трети от продължителността на сесията. След това беше разработена друга система WAK, която имаше мини патрони, съдържащи сорбент, вместо да изисква големи количества диализат; тази система обаче е ограничена от изискването за смяна на мини патрони четири пъти дневно и от висок риск от инфекция поради транскутанни артериовенозни шънтове/фистула [67]. Няколко други дизайна на WAK през годините не са преминали клинични изпитвания [66, 68, 69]. Текущите модели WAK тежат под 5 kg и имат дълготрайни малки батерии, които избягват необходимостта от непрекъсната електрическа връзка, мембрани с подобрена пропускливост и усъвършенствани филтриращи материали, които позволяват повторната употреба на диализатни разтвори, без да са необходими големи количества вода, както при конвенционалната хемодиализа [70] . Сред петте различни WAK модела, които в момента се разработват, три са базирани на перитонеална диализа, един на хемодиализа и един е комбиниран модел [71, 72].

Фигура 3: Нови терапевтични алтернативи в нефрологията. G-CSF: фактор, стимулиращ гранулоцитни колонии. знак плюс: предимства; знак минус: недостатъци/ограничения (посочени в червено).

Проведено е само едно клинично изпитване при хора (проспективно, нерандомизирано), включващо 10 субекта с продължителност 24 часа, относно ефикасността и нежеланите ефекти на WAK [73]. Не са наблюдавани сериозни неблагоприятни събития като хемодинамична нестабилност и е постигнато общо изчистване на токсините, но опитът е прекратен поради развитието на прекомерни количества въздушни мехурчета въглероден диоксид. Целевите скорости на ултрафилтрация бяха постигнати със средна скорост на кръвния поток от 42 ± 24 mL/min и средна скорост на потока на диализата от 43 ± 20 mL/min. В допълнение, самоотчетеното удовлетворение от лечението и свързаното с лечението качество на живот са по-високи, отколкото при традиционните хемодиализни сесии. Основни ограничения в допълнение към мехурчетата с въглероден диоксид бяха значителните вариации в скоростта на потока на кръвта и диализата и в изчистването на токсините. Освен това, пилотно проучване с осем пациенти демонстрира подобни резултати [74]. Целевите скорости на ултрафилтрация бяха постигнати със среден кръвен поток от 58,6 ± 11,7 mL/min и среден поток на диализата от 47,1 ± 7,8 mL/min без значителни хемодинамични нежелани ефекти. Двама пациенти са имали съсирване при съдовия достъп въпреки употребата на хепарин, подобно на хемодиализните сесии. В обобщение, WAK системите са обещаващи, но тяхното качество трябва да бъде подобрено и потвърдено в по-дълги и по-мащабни проучвания

Ксенотрансплантация: преразгледана стара концепция

Ксенотрансплантацията е постулирана за първи път през 1667 г. Клиничните изпитвания в началото на 20-ти век обаче са помрачени от ограничен успех поради високите нива на отхвърляне, тромботични усложнения и инфекции [75–77]. Предвид непрекъснато разширяващите се списъци на чакащи за бъбречна трансплантация, които сега са над 100 000 пациенти в сравнение с много по-малък брой (∼35 000) годишнобъбречни трансплантацииизвършена в САЩ, концепцията за ксенотрансплантация отново привлече клинично и изследователско внимание [78]. CRISPR/Cas9 и напредъкът в областта на биоинженерството позволиха ксенотрансплантация сред нечовешки видове с по-висок успех и по-ниски нива на усложнения [79]. Прасетата са обичайният избор като източник на бъбреци поради краткия им период на зреене, нисък риск от ксенозооноза, напредък в биоинженерните изследвания и относителна физиология и сходство на размера с хората. Два клинични доклада от 2022 г. са обещаващи [80, 81]. На пациент в мозъчна смърт двата бъбрека са трансплантирани от прасе с 10 генетични модификации, насочени към предотвратяване на отхвърляне. Въпреки липсата на свръхостро отхвърляне и стабилно отделяне на урина в продължение на 72 часа до края на изпитването, трансплантираните бъбреци не успяха да отделят креатинин на физиологични нива и хистологичното изследване разкри доказателства за тромботична микроангиопатия без доказателства за клетъчно отхвърляне или отлагане на антитяло или протеини на комплемента [80]. В други два случая на генетично модифицирани трансплантации на бъбрек от прасе към човек, GFR значително се подобрява в рамките на минути след трансплантацията [81]. Бъбречни биопсии, извършени на 6-ия, 24-ия, 48-ия и 54-ия час след трансплантацията, не показват признаци на свръхостра или медиирана от антитяло реакция на отхвърляне. Въпреки това, периодът на проследяване е ограничен до 54 часа [81]. Като цяло, тези случаи показват, че предотвратяването на антитяло-медиирано свръхостро отхвърляне е възможно. Въпреки това скорошната смърт на реципиента на първата сърдечна трансплантация от генетично модифицирани прасета, вероятно от свински вирус и след първоначалния очевиден успех на процедурата, добавя нотка на предпазливост към настоящите ограничения на нашето разбиране за процедурата. и неговите усложнения.

Алтернативна стратегия би включвала генериране на човешки органи при животни, чийто размер, анатомия и физиология на органи са по-близки до човешките (напр. при прасета) [82]. С демонстрация на потенциално междувидово генериране на органи с използването на ксеногенни плурипотентни стволови клетки, както е показано от Плурипотентни стволови клетки на плъхове, получени от мишки с увреждания на органогенезата чрез метод за допълване на бластоциста, потенциалната роля на ксенотрансплантацията е поставена под съмнение при хора без никакви клинични или предклинични изследвания в тази област. Във всеки случай етичните въпроси, породени от ксенотрансплантацията, остават спорни.

Терапия, базирана на стволови клетки: алтернативен подход във възход

Терапиите, базирани на стволови клетки, станаха популярни след откриването на индуцирани плурипотентни стволови клетки от Яманака и колеги през 2006 г. [83]. Плурипотентните стволови клетки имат потенциала да се диференцират в почти всички типове клетки в тялото и са получени от соматични клетки чрез въвеждането на фактори на Яманака (четири специфични гена, кодиращи транскрипционни фактори, а именно Oct3/4, Klf4, Sox2 и Myc) [84] ]. Терапиите, базирани на стволови клетки, са във възход през последните няколко десетилетия. Мултипотентните стромални клетки са изборът досега и се извличат от костен мозък (BM-MSCs), амниотична течност (AFSCs), урина (USCs) или пъпна връв (UC-MSCs) [85]. Доказано е, че мезенхимните стволови клетки се диференцират в мезангиални клетки, когато се култивират с увредени мезангиални клетки in vitro [86]. Основните механизми на стъблотоклетъчна терапия при бъбречни заболяваниявключват регулиране нагоре на аутофагията, антиапоптотични свойства, паракринно сигнализиране и противовъзпалителни свойства. Екстрацелуларните везикули, секретирани от стволовите клетки, могат да предотвратят индуцирана от силен фосфор съдова калцификация при пациенти с ХБН и могат да предотвратят фиброза и произтичащата от нея ХБН при едностранна обструкция на уретера чрез паракринни механизми [87, 88]. Терапията със стволови клетки предпазва от индуцирана от цисплатин нефротоксичност, AKI, диабетна нефропатия и оксидативен стрес чрез активиране на аутофагия [89, 90]. Антиапоптозните и противовъзпалителните свойства на стволовите клетки са от полза за лечението на рабдомиолиза или предизвикана от хром или адриамицин ОПП, диабетна нефропатия, стеноза на бъбречната артерия, кардиоренален синдром, лупусен нефрит и ОПП, предизвикана от затлъстяване [91–100] . Малко клинични проучвания тепърва ще изследват безопасността, ефикасността и приложимостта на терапията със стволови клетки при хора с ХБН, въпреки че резултатите изглеждат обещаващи, както е показано от плацебо-контролирано клинично изпитване, проведено върху 200 китайски пациенти с ХБН и eGFR под 60 mL/min /1,73 m2, демонстрираща ефикасност на терапията с мезенхимни стволови клетки, получени от костен мозък, като интравенозна инфузия по отношение на серумен креатинин, цистатин С и реактивни кислородни видове след 8 седмици терапия [101].

Бъбречните органоиди могат да бъдат произведени от плурипотентни стволови клетки. Ефективните биоинженерни протоколи диференцират човешките плурипотентни стволови клетки в мултипотентни нефронни прогенитори и, надяваме се в крайна сметка, функционални бъбреци.Бъбречни органоидиобразувани при тази процедура, са организирани в подобни на нефрони структури и експресират маркери за подоцити, проксимални тубули, бримки на Henle и дистални тубули [102–104]. Органоидите също могат да се считат за разработване на модели на бъбречно заболяване. Засега те не са в състояние да узреят след етапа на втория триместър. В крайна сметка напредъкът в тази област е насочен към принос към терапии за бъбречно заместване в бъдеще.

накраяподмладяване на бъбрецитепредвидени са стратегии с използване на фактори на Yamanaka in vivo (напр. чрез катетеризация на бъбречната артерия) или ex vivo (напр. за бъбреци от по-възрастни донори за трансплантация) [105].

Биоинженерни и биоизкуствени бъбреци

Концепцията за биоинженерство на изкуствен бъбрек е изследвана от най-малко три десетилетия [106]. Био-изкуственото устройство за подпомагане на бъбреците (RAD) беше хибридна система, при която многовлакнест биореактор, състоящ се от синтетичните кухи влакна на патрон за хемофилтрация с висок поток, комбинирани със свински първични тубулни епителни клетки [107]. RAD провежда активен транспорт (диференциална реабсорбция и секреция), както и метаболитни и ендокринни функции [108], и подобрява ефективността на хемодиализата при кучета с остра уремия [109]. В две клинични изпитвания в интензивно отделение, RAD поддържа жизнеспособност, издръжливост и функционалност в клиничните условия и извършва метаболитна и ендокринологична активност [108]. Всички лекувани пациенти с изключение на един се подобриха 1-7 дни след терапията, а 6 от 10-те пациенти оцеляха през последните 30 дни. Един пациент почина в рамките на 12 часа от RAD поради доброволно оттегляне от вентилаторна животоподдържаща система, а други трима пациенти починаха поради усложнения на съпътстващи заболявания, несвързани с AKI или RAD терапия. Лечението с RAD намалява съотношенията на фактора, стимулиращ гранулоцитните колонии (G-CSF), интерлевкин (IL)-6, IL-10 и IL-6/IL-10 [108]. Второ проучване сравнява непрекъсната венозно-венозна хемофилтрация заедно с RAD при 40 пациенти спрямо конвенционална продължителна бъбречна заместваща терапия (CRRT) самостоятелно при 18 пациенти, като се наблюдава смъртност от 33% в групата RAD и 61% в групата CRRT на ден 28 [110]. Освен това преживяемостта до ден 180 е значително по-висока в групата на RAD и рискът от смърт е приблизително 50% от този в групата на CRRT [110].

RAD е единственото устройство за био-изкуствен бъбрек, тествано при хора. Имаше ограничения за широкото му използване при бъбречни заболявания, като източник на клетки, време и разходи за производство на устройства, изисквания за съхранение и проблеми, свързани с разпространението [107]. Биоизкуствената бъбречна епителна клетъчна система (BRECS) е алтернативна технология, базирана на покрит с ниобий въглерод и криоконсерватен поликарбонат, засят с човешки бъбречни тубулни епителни клетки, получени от възрастни прогениторни клетки [111–113]. BRECS показа обещаващи резултати в модел на септичен шок при свине [113] и в модел на анефрична овца [114]. Въпреки това, BRECS все още предстои да бъде тестван в изпитвания върху хора, но няма публикации от 2017 г.

Имплантируемите биоизкуствени бъбреци (iBKs) съчетават предишен опит с RAD биоинженерство и нови разработки в технологията за миниатюризация [115]. Подобно на носещите се изкуствени бъбреци, iBK е потенциално способен да осигури непрекъсната диализа през целия ден [116]. iBK се състои от механичен кръвен филтър, направен със силиконова мембрана и биореактор, съдържащ конструирани бъбречни тубулни епителни клетки, което го прави хибридно устройство, способно да увеличи изчистването на токсините с подобрена сърдечно-съдова стабилност и по-високо качество на живот. Биореакторът е отговорен за електролитния баланс, както и за метаболитните функции, а силиконовата мембрана осигурява гломерулна филтрация. Мастилото е предназначено да се свърже със системното кръвообращение на пациента, позволявайки филтрираните отпадъци да бъдат отстранени директно в пикочния мехур, като по този начин се елиминира необходимостта от електрически помпи [116]. В момента iBK е в предклинични тестове. Силициевият патрон е патентован без електрическа помпа или антикоагуланти до 1 месец при кучешки модели [116, 117]. Един от основните недостатъци на iBK може да бъде издръжливостта и съсирването на кръвния филтър, което изисква пациентите да се подлагат на чести операции за манипулиране или промяна на устройството. В допълнение, тубулните клетки ще трябва да поддържат стабилност и жизнеспособност срещу високата сила на срязване на кръвта, която ще се срещне при клинична употреба [115]. Биоинженерният изкуствен бъбрек, въпреки своите ограничения и недостатъци, може да се превърне в потенциална алтернатива на бъбречната заместителна терапия и трансплантация.

Органът върху чипа е микрофлуидна платформа за клетъчна култура, която имитира дейностите, механиката и физиологията на живите човешки органи. Микрофлуидната система предлага физиологична клетъчна микросреда, позволяваща дългосрочно култивиране, като същевременно поддържа клетъчните фенотипове [116]. Технологията орган върху чип осигури разработването на по-усъвършенствани триизмерни (3D) структури на ниво орган in vitro и включването на динамични механични и химични сигнали [107]. Използва се за репликиране на тубулни или гломерулни структури. Различни модели гломерули върху чип и тубули върху чип са използвани за моделиране на заболявания, тестове за скрининг на лекарства и приложения за регенеративна медицина in vivo [116]. Гломерулът върху чип моделира гломерулната филтрационна бариера, тъй като както физическите сили, така и химическите стимули, влияещи върху функциите на гломерулните клетки, могат да бъдат модулирани [107]. В тубула върху чип тубулните клетки, които се култивират в 3D канал, представляват микросредата на човешките бъбречни тубули и техните функции на реабсорбция и секреция [107].

Технологията, базирана на чип, помогна за провеждането на експерименти за по-добро разбиране на гломерулните и тубулните функции. Необходими са бъдещи проучвания за производство на чипове от следващо поколение, комбиниращи както гломерулни, така и тубулни елементи за генериране на функционален нефрон, който включва както филтрация, така и реабсорбция [116].

Друга биоинженерна технология има за цел да генерира скеле от цял ​​бъбрек с 3D геометрия и васкулатура [118]. След децелуларизацията на бъбрек, събран от пациент с ХБН, рецелуларизацията на скелето със специфични за пациента прогениторни клетки потенциално би довела до генерирането на нов трансплантируем орган [118]. Произведените от бъбреците скелета се получават чрез процес, наречен „децелуларизация“, при който детергентите и ензимите премахват клетъчните компоненти, без да засягат извънклетъчния матрикс (ECM) [107, 119, 120]. След това рецелуларизацията на ацелуларния матрикс на бъбрека се извършва чрез различни процеси на клетъчно засяване [107]. Биологичните скелета позволяват обмен на сигнали между матрицата и клетките, което води до индуциране на миграция, пролиферация и диференциация [107]. Въпреки това, броят на донорните клетки е ограничен и правилната функция на тъканите/органите изисква напредък в технологията за повторна клетъчна регенерация [107]. Следователно правилното повторно заселване и подреждане на милиарди клетки за правилна бъбречна функция е все още в ранните си етапи на развитие.

Използването на епителни клетки в комбинация с ендотелни клетки или плурипотентни стволови клетки, които имат потенциала да се диференцират във всеки друг клетъчен тип, даде най-обещаващите резултати за рецелуларизация на бъбреците [107]. Song и др. съобщават, че вливането на човешки пъпни венозни ендотелни клетки и неонатални бъбречни клетки на плъхове в скеле на бъбрек на плъх показва обещаващи резултати [96]. След децелуларизацията на плъши, свински и човешки бъбреци с детергенти, авторът посява бъбречни скелета на плъхове с епителни и ендотелни клетки и перфузира тези конструкции в биореактор за цял орган, за да регенерира функционална тъкан. Тази нова структура произвежда рудиментарна урина както in vitro, така и in vivo след трансплантация в плъхове [121].

Въпреки че Song et al. и няколко други автори [122, 123] съобщават за обещаващи открития, транслирането на скелета, получени от бъбреците, в клиниките все още изисква по-нататъшен технологичен напредък, като например подобрения в методите за децелуларизация, за да се избегне разрушаването на останалата матрица и стратегии за предотвратяване на имунологичен отговор на гостоприемника към децелуларизираното скеле [107].

Лекарствата се увеличават

В допълнение към бъбречните и кардиопротективните ефекти на SGLT2 инхибиторите и GLP1 рецепторните агонисти, наскоро бяха одобрени нови лекарства или предоставиха обещаващи резултати в клинични изпитвания зазащита на бъбреците(нестероидни MRAs, ендотелинови рецепторни антагонисти), лечение на последствия от ХБН [стабилизатори на хипоксия-индуцируем фактор (HIF)] или специфични причини за ХБН, като например воклоспорин за лупусен нефрит (Таблица 1).

Нестероидна MRA

Finerenone е нестероиден селективен MRA, който се появи като бъбречно и сърдечно-съдово защитно лекарство при пациенти с диабетно бъбречно заболяване на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi)/блокери на ангиотензин рецепторите (ARB), което може също да добави защита към тази, предлагана от SGLT2 инхибитори [124]. Двойно-сляпо клинично изпитване със среден период на проследяване от 3,4 години, проведено върху 7437 субекта със захарен диабет тип 2 и ХБН с eGFR 25–90 mL/min/1,73 m2 и микроалбуминурия показва, че финеренон подобрява сърдечно-съдовите резултати, включително хоспитализация за сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда, инсулт и смърт от сърдечно-съдови причини [125]. Освен това, рискът от прогресиране на ХБН е намален с по-фин енон [126, 127]. По-нататъшни анализи потвърждават благоприятното въздействие на по-финия енон върху протеинурията, прогресията на ХБН и сърдечно-съдовите резултати [128, 129]. Наистина, финеренон е одобрен от FDA на САЩ и Европейската агенция по лекарствата (EMA) за лечение на ХБН G3 и G4 с албуминурия при диабет тип 2 при възрастни [130]. Като се има предвид механизмът на действие на по-финия енон, се очаква благоприятното му въздействие да се простира отвъд диабетното бъбречно заболяване до други форми на ХБН. В допълнение, други нестероидни селективни MRA, като паратенон (MT-3995), KBP-5074 и AZD9977, са подложени на клинични изпитвания, докато еплеренон (CS3150) е одобрен в Япония за лечение на хипертония [ 131]. Трябва да се отбележи, че както при други агенти, които антагонизират системата ренин-ангиотензин-алдостерон, хиперкалиемията е риск и трябва да се има предвид, докато се използват тези лекарства.

Инхибиторите на алдостерон синтазата, главно инхибиторът на ензима алдостерон синтаза или CYP11B2, са изследвани за тяхната потенциална роля при лечението на сърдечна недостатъчност, хипертония ибъбречни заболявания[132, 133]. LCI699, първият перорално приложен алдостерон синтазен инхибитор (ASI), е доказано, че води до намаляване на плазмената концентрация на алдостерон заедно с повишаване на плазмената концентрация на ренин и дезоксикортизол [134]. Освен това е доказано, че е полезен при лечението на първична хипертония. Подобни ефекти са наблюдавани при други ASI като фадрозол и RO6836191 във фаза 1 и 2 клинични проучвания [135, 136]. Необходими са бъдещи широкомащабни рандомизирани клинични изпитвания при хора за по-добро разбиране на клиничните ефекти на ASI и потенциалното им интегриране в клиничната практика.

Ендотелинови рецепторни антагонисти

Ендотелиновите рецепторни антагонисти (ERA) имат aпротективен ефект върху бъбрецитена ХБН и протеинурия, но са помрачени от задържането на натрий и обемното натоварване като ключови проблеми за безопасността. Бозентан и атрасентан са по-стари ERA лекарства, които показват някоизащитни действия за бъбрецитепри пациенти с ХБН [137–139]. Въпреки това, основното изпитване фаза 3 на атрасентан задиабетно бъбречно заболяванебеше прекратено, и въпрекизащита на бъбреците, той не предлага сърдечно-съдовата защита, свързана с инхибирането на SGLT2, въпреки че пациентите са внимателно подбрани, за да се сведе до минимум неблагоприятното въздействие на задържането на натрий [139, 140]. Спарсентан е както инхибитор на ендотелин рецептор-А, така и блокер на ангиотензин рецептори и превъзхожда ирбесартан за намаляване на протеинурията при пациенти с фокална сегментна гломерулна склероза, без значителен неблагоприятен ефект [141]. Продължава клинично изпитване при имуноглобулин А нефропатия (NCT03762850). Ситаксентан намалява протеинурията и скоростта на пулсовата вълна в сравнение с плацебо при недиабетни пациенти с протеинурия [142]. Друго клинично изпитване, изследващо зиботентан при пациенти със склеродермия, демонстрира благоприятни ефекти върху прогресията на бъбречното заболяване [143]. Тъй като основната грижа за ERA е задържането на натрий, може да се предположи, че едновременното приложение с инхибитори на SGLT2 може да подобри профила на безопасност и потенциалнозасилват защитата на бъбреците. В действителност е в ход фаза 2 на клинично изпитване на зиботентан и дапаглифлозин за лечение на ХБН (ZENITH CKD Trial) (NCT04724837). Задържането на натрий е основен проблем при ERA, но се съобщава, че пациентите на тези лекарства реагират добре на диуретичната терапия. Важно е да се разбере, че наблюдаваното задържане на натрий и вода при използване на ERA се дължи на ефекта от ERA-B блокадата и че селективните ERA-A блокери са неселективни при пиковите нива. [144, 145] По-селективната ERA-A блокада може да е бъдещето и в момента се разследва.

HIF стабилизатори

Инхибиторите на пролил хидроксилазата на HIF, наричани още стабилизатори на HIF, са перорални средства за лечение на анемия, свързана с ХБН. Наистина, основното им предимство пред аналозите на еритропоетин (ЕРО) е оралният начин на приложение вместо подкожни инжекции. Някои от тях са в клинична употреба в Китай и Япония, а роксадустат наскоро беше одобрен от EMA. Въпреки това FDA наскоро отхвърли роксадустат и вададустат въз основа на опасения за безопасността. Стабилизаторите на HIF изглежда не запазват бъбречната функция и тяхната сърдечно-съдова безопасност е неубедителна по отношение на ефектите върху кръвното налягане и сърдечната хипертрофия. Въпреки че първоначално се предполагаше, че като осигуряват по-стабилни и по-ниски нива на EPO, те може да са по-безопасни от настоящите производни на EPO, сърдечно-съдовата безопасност изглежда зависи от изследваната популация и вида на HIF стабилизатора, който се използва по все още неясни причини. По този начин, роксадустат може дори да бъде по-безопасен от производните на ЕРО при пациенти без диализа и пациенти на инцидентна диализа [коефициент на риск (95% доверителен интервал) 0.79 (0.61, 1.0 2), 0.78 (0.62, 0.98) и 0.78 (0,57, 1,05) за големи нежелани сърдечно-съдови събития (MACE), MACE+ и смъртност по всякаква причина, съответно] [146], докато най-новите клинични изпитвания фаза 3 при пациенти на диализа и недиализа, рандомизирани или на дапродустат, или на лечение с инжекционни средства, стимулиращи еритропоезата (ESA), доказаха влияние на географския регион по отношение на сърдечно-съдовата безопасност: дапродустат беше по-безопасен от ESA в Западна Европа и Азия [147, 148]. Проучването за диализа рандомизира 2964 пациенти на диализа на дапродустат или инжекционно лечение с ESA и показа, че дапродустат не е по-нисък от дарбепоетин алфа или епоетин алфа от гледна точка на ефикасност [147]. Подобни констатации са установени и в хода на няколко други широкомащабни клинични проучвания [149–152]. При 3872 пациенти с ХБЗ, които не са подложени на диализа, рандомизирано клинично изпитване със средно проследяване от 1,9 години демонстрира, че дапродустат също така не е по-добър от дарбепоетин алфа за лечение на анемия без обща промяна в риска от големи сърдечно-съдови събития [148]. Такова откритие е потвърдено в друго клинично изпитване [153]. HIF стабилизаторите са нови агенти, които изискват допълнително изследване с широкомащабни проучвания, обхващащи различни популации.

Воклоспорин

Рандомизирано двойно-сляпо и плацебо-контролирано клинично изпитване фаза 3 рандомизира 357 субекта с доказан чрез биопсия клас III-IV-V активен лупусен нефрит да получават плацебо или воклоспорин, нов инхибитор на калциневрин, с фонов микофенолат мофетил (MMF) и бързо конусовидни ниски дози кортикостероиди. Voclosporin осигурява по-добри резултати за бъбреците, включително съотношението протеини в урината към креатинин и eGFR без допълнителни нежелани ефекти [154]. Друго клинично изпитване потвърди превъзходните резултати за бъбреците (пълна бъбречна ремисия) както при ниски, така и при високи дози (23,7 mg или 39,5 mg, всяка два пъти дневно, съответно) в групите на воклоспорин плюс MMF (2 g/ден) в сравнение с плацебо плюс MMF, докато демонстриращи по-висок риск от нежелани събития, включително смърт [155]. Изненадващо, повече смъртни случаи са наблюдавани при ниските дози, отколкото при плацебо или групите с високи дози (съответно 11,2%, 1,1% и 2,3%). Voclosporin наскоро стана първото лекарство, одобрено от FDA с показание за активен лупусен нефрит.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение, многобройният напредък в няколко фронта на борбата с бъбречните заболявания вероятно ще доведе до по-ранна диагностика и интервенция, увеличавайки шансовете за дългосрочен успех, по-устойчиви и щадящи пациента режими на бъбречна заместителна терапия и нови интервенции за забавяне Прогресия на ХБН и подобряване на управлението на усложненията на ХБН. До разработването на нови модели за диагностика и терапия е изключително важно да се определят и идентифицират целевите групи и пациентите в тези групи. Вярваме, че с разработването и клиничното използване на диагностични маркери пациентите могат да бъдат диагностицирани по-рано в хода на заболяването, потенциално в обратимо състояние. Освен това, новите терапевтични алтернативи имат потенциала да забавят прогресията на определено заболяване и да намалят усложненията на ХБН и необходимостта от ЗПТ или бъбречна трансплантация. Необходими са обаче по-нататъшни широкомащабни клинични проучвания с надеждни резултати преди клиничната употреба на такива терапевтични и диагностични модалности и е трудно да се определи времева линия за подобно развитие.

ПРЕПРАТКИ

1. Jager KJ, Kovesdy C, Langham Ret al.Едно числоза застъпничество и комуникация в световен мащаб повеченад 850 милиона души имат бъбречни заболявания.НефролТрансплантация на циферблат2019;34:1803–5. http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfz174

2. Йохансен KL, Chertow GM, Foley RNet al.Данни за бъбреците в САЩГодишен доклад за данните на системата за 2020 г.: епидемиология на бъбрецитезаболяване в Съединените щати.Am J Kidney Dis2021;77:A7–8. http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.01.002

3. Крамер А, Пипиас М, Нурдзий Мet al.Европейският бъбреченАсоциация – Европейска асоциация по диализа и трансплантация(ERA-EDTA) годишен отчет на регистъра за 2015 г.: резюме.Clin Kidney J2018;11:108–22. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfx149

4. Heaf J. Съвременни тенденции в европейската бъбречна епидемиология.Clin Kidney J2017;10:149–53. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfw150

5. Харт A, Lentine KL, Smith JMet al.OPTN/SRTR 2019 годишендоклад с данни: бъбрек.Am J трансплантация2021;21 Допълнение 2:21–137. http://dx.doi.org/10.1111/ajt.16502

6. Ортис А,et al.Asociación Información EnfermedadesRenales Genéticas (AIRG-E), европейски пациенти с бъбречни заболяванияФедерация (EKPF) RICORS2040: необходимостта от сътрудничествоизследвания при хронично бъбречно заболяване.Clin Kidney J2022;15: 372–87. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfab170

7. Mehrotra R, Devuyst O, Davies SJet al.Текущото състояниена перитонеална диализа.J Am Soc Nephrol2016;27:3238–52. http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2016010112