Част 1: Свързване на невробиологията на увреждане на мозъка в развитието: Невронна арборизация като регулатор на дисфункция и потенциална терапевтична цел

ali.ma@wecistanche.com

Кликнете, за даЦистанчебилка срещу болестта на Алцхаймер

Моля, щракнете тук за част 2

Ане Гойколеа-Вивес и Хелън Б. Столп *

Департамент по сравнителни биомедицински науки, Кралски ветеринарен колеж, Лондон NW1 0TU, Обединено кралство; agoikoleavive18@rvc.ac.uk

* Кореспонденция: hstolp@rvc.ac.uk

Резюме: Нарушенията на неврологичното развитие могат да произтичат от сложна комбинация от генетични вариации и натиск от околната среда върху ключови процеси на развитие. Въпреки тази сложна етиология и също толкова сложния набор от синдроми и състояния, диагностицирани под заглавието на разстройство на неврологичното развитие, има паралели в невропатологията на тези състояния, които предполагат припокриващи се механизми на клетъчно увреждане и дисфункция.невронниарборизацията е процес на удължаване на дендрити и аксони, който е от съществено значение за свързването между невроните, което е в основата на нормалната мозъчна функция. Нарушената арборизация и образуването на синапси често се съобщават при нарушения на неврологичното развитие. Тук обобщаваме доказателствата за нарушена невронна арбористка проверка за цитиране: Goikolea-Vives, A.; Stolp, HB Свързване на невробиологията на увреждане на мозъка в развитието:невронниАрборизацията като регулатор на дисфункция и потенциална терапевтична цел. Вътр. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8220. https://doi.org/ 10.3390/ijms22158220

Академичен редактор:

Джузепе Ладзарино

Получено: 2 юли 2021 г

Прието: 28 юли 2021 г

Публикувано: 30 юли 2021 г

Бележка на издателя: MDPI остава неутрален по отношение на претенции за юрисдикция в публикувани карти и институционални връзки.

Авторско право: © 2021 от авторите. Лицензополучател MDPI, Базел, Швейцария. Тази статия е статия с отворен достъп, разпространявана при условията и

условията на Creative Commons

Лиценз за признание (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).

при тези условия, като се фокусира основно върху кората и хипокампуса. В допълнение, ние изследваме специфичните за развитието механизми, чрез коитоневроналнаарборизацията е регламентирана. Накрая обсъждаме основните регулатори наневроналнаарборизация, която може да се свърже със заболяване на неврологичното развитие и потенциала за фармакологична модификация на арборизацията и образуването на синаптични връзки, които могат да осигурят терапевтична полза в бъдеще.

Ключови думи: дендритна арборизация; дендритен бодил; образуване на синапс; разстройство на неврологичното развитие; перинатална мозъчна травма

1. Въведение

Дендритните дъги, заедно с дендритните шипове в бодливите неврони, са основни за регулирането както на информацията, получена от неврон, така и на начина, по който тази информация се обработва и въздейства върху нея. В резултат на това промените в дендритната арборизация или образуването на дендритни шипове имат драматичен ефект върху мозъчната функция. Това се доказва от значителна част от изследванията, корелиращи промените в дендритите и дендритните шипове с тежестта на когнитивните и поведенческите симптоми на неврологични, невропсихиатрични и невродегенеративни разстройства.

Образуването на дендрит е сравнително късно и продължително събитие в развитието, след продължителен период на пролиферация, което следва широко стереотипен модел за всички неврони. Той се задвижва от комбинация от присъщи генетично регулирани процеси, особено важни по време на ранните фази на удължаване на невритите, които след това са динамично повлияни от множество външни сигнали, включително зависима от дейността регулация [1–3]. За идентифициране на потенциални терапии за коригиране на нарушената арборизация и свързаност при разстройства на неврологичното развитие е необходимо да се разберат последствията от генетични и екологични събития върху дендритната арборизация, зависимостта от времето на тези смущения и капацитета за структурна или функционална компенсация като част от нормалното развитие. Докато се постига напредък в нашето разбиране на много от тези области, все още липсва общ преглед и интегриране на информацията, необходима за постигане на необходимия напредък в терапевтичните открития. За да улесним този напредък, ще прегледаме връзките между разстройствата на неврологичното развитие и нарушеното дендритно развитие, като вземем предвид потенциалните последици от прекъсването за функционирането на невронните мрежи. Ще бъдат изследвани механизмите, лежащи в основата на промените в дендритната и синаптичната плътност при разстройства на неврологичното развитие, като се фокусира по-специално върху онези механизми, които показват обещание за терапевтична интервенция.

2. Нарушена невронна арборизация при разстройства на неврологичното развитие

невронниморфологията е основен определящ фактор заневроналнасвързаност и нормална мозъчна функция [4,5]. Моделът на дендритно разклоняване, както и плътността, размерът и морфологията на дендритите и гръбначния стълб определят ефикасността на синаптичното входно предаване, интегриране и обработка [5,6]. Много патологии на неврологичното развитие показват дендритни и гръбначни аномалии, обобщени на фигура 1 [7–10]. Например, мозъчни постмортални изследвания на пациенти с аутизъм съобщават за намалена сложност на дендритното разклоняване в областите CA1 и CA4 на хипокампа [11], намаляване на броя на дендритите в дорзолатералния префронтален кортекс [12] и повишена плътност на гръбначния стълб в кортикалната пирамида неврони [13]. Дендритните аномалии са основна характеристика на синдроми като синдром на Даун, синдром на Rett, синдром на крехка X и фенилкетонурия; пациентите са показали намален брой и дължина на дендритни бодли, както и анормална морфология и брой дендритни шипове в мозъчната кора (прегледано в [14]). Разстройства като епилепсия и травматични мозъчни увреждания (TBI), при които е включена ексцитотоксичност, също са свързани с аберантна дендритна структура и разпределение на гръбначния стълб [15]. Доклади след смъртта от пациенти с епилепсия показват намалена сложност на дендритното разклоняване, по-малко разклонения, както и намалена плътност на гръбначния стълб и дендритно подуване в слой III кортикални пирамидални неврони [16]. В хипокампуса на тези пациенти са наблюдавани дендритни варици и загуба на дендритни шипове [17]. Перинаталното хипоксично/исхемично мозъчно увреждане може да доведе до дългосрочни неврологични дефекти или смърт на новороденото (преглед в [18]). Проучванията при животни показват, че хипоксично-исхемичните събития водят до загуба на дендритни шипове, поява на дендритни варикозите, намалена дендритна дължина и дендритно разклоняване в кортикалните пирамидални неврони на плъхове [19,20] и кортикалните и субкортикални неврони на овце [21–24] .

Фигура 1. Схематична диаграма, обобщаваща свързаните с болестта промени в дендритната арборизация и образуването на шипове. Невротипичният неврон развива сложно разклоняване и дълги и многобройни дендрити. Освен това развива относително стабилни и зрели шипове. Индивидите с ASD често показват намалена сложност на дендритното разклоняване и повишено присъствие на незрели/бодливи шипове и повишена плътност на шиповете. Установено е, че неврони от крехки X и пациенти със синдром на Rett показват по-къси и по-малко изобилни дендрити и необичайно дълги и тънки шипове с повишена плътност. При пациенти с епилепсия е наблюдавано, че невроните образуват по-къси и по-малко разклонени дъги, които често показват варици и изкривени шипове, а плътността на шиповете също е намалена. Невроните от индивиди с шизофрения показват намален размер на гръбначния стълб и необичайни шийки на гръбначния стълб, по-малки соми и намален брой дендрити. При субекти с хипоксия/исхемия или TBI, невроните изработват по-малко и по-къси дендрити, с разширения и стеснения, и показват намалена плътност на гръбначния стълб и наличие на анормални шипове. Намалена дължина и разклонение на дендритите, както и загуба на гръбначния стълб се наблюдава при неврони от пациенти с AD и PD. AD — болест на Алцхаймер, ASD — разстройство от аутистичния спектър, PD — болест на Паркинсон, TBI — травматично мозъчно увреждане.

3. Невронна арборизация и образуване на синапс като част от формирането на кортикална верига

Най-ранните кортикални вериги при хората се формират в прелата до 5-та гестационна седмица [25–28]. Невроните в прелата създават примитивни и временни синаптични връзки със съседни клетки, действащи като временни мишени, докато мигриращите неврони пристигнат, за да образуват по-стабилни връзки. Тези предплатни неврони също са първите неврони, които излизат извън мозъчната кора. Докато кортикалните ламини се развиват, невроните генерират връзки на къси и дълги разстояния, за да създадат локални и глобално взаимосвързани невронни мрежи. Процесите на развитие след миграцията и диференциацията първоначално водят до прекомерноневроналнаарборизация и синаптична свързаност. Те изискват усъвършенстване, първо чрез спонтанна активност и по-късно чрез зависима от външни стимули активност, за да се формират и установят зрели невронни вериги [29]. Спонтаненневроналнаактивността е необходима за първоначалното развитие на свързаността и тя достига до мозъчната кора през таламокортикалния път, дори преди радиалната миграция на кортикалните неврони да е завършена [30]. Основни проучвания, проведени в зрителната система на пренатални котки, демонстрират, че блокирането на спонтанното задействане на потенциали за действие преди отваряне на очите нарушава нормалното крайно разклоняване на аксона на ганглийните клетки на ретината [31] и на невроните на таламокортикалния път, което води до анормално образуване на очна доминантност колони в първичната зрителна кора [32]. В развиващия се соматосензорен кортекс на мишка, преди да могат да бъдат получени каквито и да било сензорни стимули, липсата на спонтанна активност, която произхожда от таламуса, води до кортикални свръхвъзбудими вериги и анормално развитие на функционални колонни структури [33].

Когато мозъкът узрява и започва да получава сензорни данни, броят, типът и силата на синапсите варират в резултат наневроналнадейност. Тази невронна активност не само позволява добавянето на уникална информация към невронни модели, но също така насърчава усъвършенстването на веригата и е от съществено значение за развитието на зряла верига. След раждането дендритната морфогенеза е особено податлива на зависими от активността входове и е от решаващо значение да се определиневроналнадендритната структура и вида на връзките за установяване [34]. Освен това дендритните клони могат да се ремоделират в отговор на увреждане, причинено от нараняване или заболяване. Способността за прекрояване и адаптиране към промяната се нарича пластичност и е доказано, че присъства през целия живот на зряла възраст [35,36].

През първите 18 месеца от живота скоростта на дендритната морфогенеза и синаптогенеза се увеличава и процесите на развитие, като зависещо от опита ремоделиране на синапса и подрязване, наближават критичен период, в който се предполага, че неправилното време и скорост водят до развитието на няколко неврологични разстройства [26,37,38]. Дендритното и синаптичното подрязване се задвижва от взаимодействието на неврони, микроглия и астроцити [39]. Подрязването се извършва в две фази: непосредствено след раждането - ранно детство - за да се осигури правилното формиране на сетивните вериги; и по време на прехода от детството, юношеството и зрелостта към ремоделиране на вериги, участващи в по-високи когнитивни функции, включително саморегулация [39,40]. Анормалното подрязване води до анормално дендритно дървообразуване и синаптична функция.

Интересно е, че изглежда, че съзряването на дендритите и изразяването на поведенчески симптоми на някои разстройства на неврологичното развитие са свързани във времето [41]. Например, началото на разстройството от аутистичния спектър (ASD) съвпада с дендритния растеж и арборизирането, което се случва през ранното детство [42], и изразяването на симптомите на разстройството с дефицит на вниманието и хиперактивност (ADHD) в средата и късната детска възраст и шизофренията през късното юношество с дендритно и синаптично подрязване [40,41]. Патологията на ASD е свързана с нарушен възбуждащ/инхибиторен баланс и необичайна свързаност на областите на асоцииране от по-висок ред [43]. Тъй като ASD често се придружава от увеличен размер на мозъка през първите 3 години от живота, се предполага, че може да се дължи на дендритен свръхрастеж или недостатъчност в подрязването и поддържането на нормален брой клетки [42]. ADHD и синдромът на Tourette се появяват късно в детството и се характеризират с недостатъчна свързаност в невронните вериги, свързани със саморегулацията и инхибиторния капацитет. Доказано е също, че пациентите с ADHD достигат пикова кортикална дебелина по-късно от техните невротипични колеги [44]. Типичното начало на шизофренията се проявява по време на юношеството или младата възраст. При пациенти с шизофрения, по време на пубертета, изтъняването на кората настъпва с по-бързи темпове и се простира до съседните региони в сравнение с контролите, съответстващи на възрастта [45]. Предполага се, че причината за прекомерното изтъняване се дължи или на намалено дендритно разклоняване и намален брой клетки, или по-често поради прекомерно синаптично подрязване или нередовно синаптично ремоделиране [46,47]. От тази информация можем да заключим, че неуспехът да се поддържа правилно съзряване на дендритите води до анормалноневроналнафункция и установяване на верига, което в крайна сметка води до развитие на атипични поведенчески симптоми, свързани с разстройства на неврологичното развитие. В този контекст е важно сега да се разгледа специфичното време на събитията на дендритно съзряване и сигналните механизми, които ги подкрепят.

4. График на развитие и регулиране на невроналната арборизация и образуването на синапси

Морфологията на зрелите неврони се характеризира с множество силно разклонени процеси, които се простират от клетъчното тяло. Тези неврити първоначално се разширяват по подобен начин, преди специализацията, в аксони и дендрити, като образуването на шип е част от късната дендритна специализация в бодливите неврони [2,3,8]. Фазите на дендритна арборизация могат да бъдат обобщени като (i) растеж (характеризиращ се с първоначална бавна фаза и последващо бързо удължаване), последвано от (ii) динамично удължаване и прибиране, водещо до краен период на (iii) стабилизиране на дендрита (Фигура 2 ) [2]. В допълнение към тезиневронална-зависими процеси, има продължителен период на резитба, който е особено зависим от сигналите на околната среда (прегледано в [1]). Следователно, има стереотипен елемент на дендритна арборизация, въпреки че има вариация във времето на събитията между отделните типове клетки, мозъчни региони и видове.

Фигура 2. Схематична диаграма, обобщаваща сравнителната времева рамка, в която се случват ключови събития в дендритната арборизация. Дендритното разклоняване започва с образуването на първичен клон, непосредствено след негоневроналнамиграция до крайната си позиция. След това протичат процеси на разклоняване, за да се образуват вторични и третични клони, както и удължаване на клоните. През този период е първоначалното образуване на дендритни шипове и впоследствие на синапси. Реорганизацията и стабилизирането на дендритните клони, шипове и синапси се случват сравнително късно в процесите на развитие. Сравнителната времева рамка на тези събития е показана за мишката, овцата, нечовекоподобния примат и човешкия мозък. E—ембрионален ден, GW—гестационна седмица, P—постнатален ден.

4.1. Прогресия и време на развитие на дендритите

Данните, събрани от множество видове, показват общ модел на дендритно разширяване през ранните години от живота, където удължаването на дендритните клонове и нарастващата сложност на клоните корелират със синаптичното образуване. Този процес се стабилизира преди период на реорганизация и синаптично подрязване по време на ранно юношество, когато се установяват модели на арборизация и синаптична свързаност при възрастни (вижте Фигура2). Типични модели на ранно разклоняване, визуализирани с оцветяване на Голджи, показват един апикален първичен дендрит заедно с 3–9 базални дендрита [48]. Те се разширяват след завършване на миграцията, като се смята, че водещият миграционен ръб преминава от първичния апикален неврит в тази точка. Превключването от миграция към дендритно разширение изглежда, поне при мишката, се улеснява от премахването на инхибирането на Sox11 в ранния постнатален кортекс [49]. Аксонът обикновено се специализира от базален неврит, докато останалата част допринася за дендритното дърво. В човешкия мозък се съобщава за първото дендритно разклоняване между 16-26 седмица от бременността, което се увеличава до 36 седмици [50,51] и установена, макар и рудиментарна, дендритна структура е налице при термина, с кортикални неврони 30–55 процента от максималната им дължина [52]. Подобно установено дървообразуване е описано в термин за нечовекоподобни примати [53]. В кортикалните неврони, базалните дендрити изглежда установяват своята сложност по-рано от апикалните дендрити, без нови разклонения, идентифицирани в базалните дендрити след термина [52]. В мозъка на мишка тези стъпки се случват до голяма степен през първата следродилна седмица, с разклоняване, общо взето еквивалентно на човешкия термин, около следродилния ден (P)7-10 (вижте сравнителни данни в [49,54–56] като примери). При овцете, друго обичайно животно за моделиране на мозъчно увреждане в развитието, дендритната арборизация в кората на главния мозък започва около {{0}}.7–0,85 от бременността (вижте данните в [21,23,24]).

Анализът на невроните на слой V в човешкия префронтален кортекс предполага, че има бърза фаза на дендритно разширяване и разклоняване, което продължава до 5-годишна възраст [57]. Това е последвано от дълъг период на локална динамична реорганизация на дендритните клонове. По-голямата част от данните относно този период на динамична реорганизация идват от изследвания на гризачи или клетъчни култури, изследващи молекулярните механизми, регулиращи тези етапи на дендритна арборизация (обсъдени по-долу). Съществува и значителна работа по рибките зебра, като се използва капацитетът за генетично усъвършенствани изображения с изтичане на времето, за да се открият специфични събития в развитието. Въпреки че този преглед се фокусира основно върху находки от мозъка на бозайници, данните за рибките зебра са важно допълнение към тази област и са прегледани в [58]. Данните от мозъка на мишка ясно показват образуването на първични клонове от P10, с продължаващо разработване на вторични и третични клонове до приблизително P40 [50]. Вариациите в дендритната арборизация между кортикалните области се откриват в неонаталния човешки мозък, като първичната моторна кора изглежда се развива първа (въз основа на идентифицирането на по-дълги дендрити и по-голям брой дендритни шипове) [59]. Синаптичната плътност в зрителната и слуховата област също изглежда се развива сравнително рано [60]. И в двете мерки префронталната кора изглежда изостава в своето съзряване, с по-малко сложни дендритни клонове [52] и намален брой синапси в ранен живот [60]. Данните от мозъка на шимпанзетата показват подобен модел на съзряване: невроните в префронталния кортекс продължават да бъдат по-малко усъвършенствани до след юношеското подрязване, въпреки че в крайна сметка те показват по-сложна схема на разклоняване, отколкото невроните в други кортикални области [53].

Започват да нарастват доказателствата за половите различия в дендритната арборизация от смес от in vivo и in vitro изследвания. Тези проучвания показват ясно повишена сложност в рамките на дендритните арки на хипокампалните неврони при мъжки мишки при P28, в сравнение с техните женски двойници [61]. Този резултат беше възпроизведен в първичнияневронално-глиаленкултури от P0 хипокампална тъкан в същия щам на мишка и изглежда поне частично естроген-зависим [61]. Тези разлики във формирането на дендритни беседки между мъже и жени могат да помогнат да се обяснят добре познатите полови разлики в представянето и диагностиката на разстройствата на неврологичното развитие. Докато проучването на Keil et al. (2017) свързва тези полови различия с активирането на естрогенния рецептор [61], проучване на Beyer и Karolczah (2000) върху първичния допаминергичен среден мозък на мишканевроналнакултури предполага, че естрогенът може също да стимулира растежа на невроните независимо от

естрогенен рецептор, вместо да бъде зависим от cAMP- и PKA-производно фосфорилиране на CREB [62]. Освен това има някои доказателства от проучвания върху мишки, които предполагат, че половите разлики в микроглиалното развитие (вродени и последващи възпаления) могат да допринесат за наблюдаваните разлики вневроналнаарборизация и номер на синапс [63].

4.2. Дендритни шипове и синаптично развитие

Дендритните шипове са микроскопични мембранни издатини, включващи рецептивното постсинаптично отделение на синапсите в мозъка [15]. Шиповете съдържат невротрансмитери, невропептиди, рецептори, сигнални молекули, йонни канали и други протеини, които участват в синаптичното предаване. Новообразуваните дендрити нямат синапси и шипове. По време на спиногенезата, тънки подобни на пръсти динамични издатини, наречени филоподии, излизат от дендритната дъска. Тези филоподии могат да образуват незрели синапси при контакт с аксони; синапсите могат да се появят по цялата дължина на филоподиума и в основата му и могат да получат множество синапси [64]. С протичането на спиногенезата дължината и честотата на филоподиите намаляват и дендритите започват да произвеждат тънки, набити и зрели шипове с форма на гъба от прибрани филоподии [65].

Образуването на дендритни бодли върху бодливи неврони следва дендритно разклоняване след естествено забавяне, с незрели бодли, откриваеми върху неврони в човешкия хипокампус до 36 гестационна седмица, време, когато присъстват множество дендритни клонове [50]. Вероятно е формирането на гръбначен стълб да се случи дори по-рано в кората, тъй като синапсите могат да бъдат открити още от 27-та седмица след зачеването, като варират от 3-10 синапса/100 um в зависимост от кортикалната област [60]. Синаптичната плътност нараства до връх (~60 синапса/100 um) на около 4-годишна възраст и след това намалява по време на юношеството до плътност за възрастен от приблизително 35 синапса/100 um [60]. В кортекса на мишката шиповете ясно присъстват в незрели състояния преди P10 и видимо зрели до P20 [54]. Синапсите се откриват от P5, нараствайки бързо до голям стабилен брой между P10-17 [66]. Моделите на образуване на синапси варират в целия мозък, като започват по-рано във вътрешните кортикални слоеве (V, VI) в сравнение с външните (II, III), следвайки развитието на кората отвътре навън [60].