Част 1: Патология на енториналния тау, епизодичен спад на паметта и невродегенерация при стареене

За контакт: Одри Хуaudrey.hu@wecistanche.com

X Suzanne L. Baker,4 Gil D. Rabinovici,1,5 и X William J. Jagust1,4

1Helen Wills Neuroscience Institute, University of California Berkeley, Berkeley, California 94720, 2German Center for Neurodegenerative Diseases, Magdeburg 39120, Germany, 3Department of Internal Medicine, Division of Gerontology and Geriatric Medicine, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina 27157, 4Molecular Biophysics and Integrated Bioimaging, Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, California 94720 и 5Memory and Aging Center, University of California San Francisco, San Francisco, California 94158

Медиалният темпорален лоб (MTL) е ранно място на натрупване на тау и дисфункцията на MTL може да е в основата на епизодичния спад на паметта при стареене и деменция. Посмъртните данни показват, че таупатологията в трансенториналния кортексис е често срещана при възраст60, докато разпространението в неокортикалните региони и влошаването на когнитивните способности е свързано с -амилоид (A). Използвахме [18F]AV-1451и [11C]PiBпозитронно-емисионна томография, структурна ЯМР и невропсихологична оценка, за да изследваме как in vivo натрупването на tau в областите на темпоралния лоб, A иMTLatrophy допринасят за епизодична памет инкогнитивно нормални възрастни възрастни (n 83;възраст,77 6години ;58 процента жени). Постепенните регресии идентифицираха tau в MTL региони, за които е известно, че са засегнати в напреднала възраст, като най-добрия предиктор за ефективността на епизодичната памет, независимо от статуса A. Нямаше интерактивен ефект на MTLtau с Aonmemory. По-високият MTLtau беше свързан с по-високо ниво при субектите без доказателства за A. Сред подрегионите temporallobes, епизодичната памет беше най-силно свързана с усвояването на tau-gyrusocampal tau-gyrusocampal в parahipp , особено задната енторинална кора, която в нашата парцелация включва трансенториналната кора. При субекти с лонгитюден ЯМР и когнитивни данни (n 57), енториналотрофно огледален модел на аупатология и връзката им с влошаване на паметта. Нашите данни са в съответствие с невропатологични проучвания и допълнително предполагат, че енториналната таупатология е в основата на влошаване на паметта в напреднала възраст дори без A.

Ключови думи: -амилоид; стареене; епизодична памет; позитронно-емисионна томография; тау; трансенторинален кортекс

Декларация за значимост Tautangles и -амилоидните (A) плаки са ключови лезии при болестта на Алцхаймер (AD), но и двете патологии се срещат и при когнитивно нормални възрастни хора. Невропатологичните данни показват, че тау заплитанията в медиалния темпорален лоб (MTL) са в основата на епизодичните нарушения на паметта при AD деменция. Въпреки това, остава неясно дали MTL тау патологията също отчита уврежданията на паметта, често наблюдавани при възрастните хора и как А засяга тази връзка. Използвайки tau-специфични и A-специфични маркери за позитронна емисионна томография, ние показваме, че in vivo патологията на MTLtau е свързана с епизодична памет и атрофия на MTL при когнитивно нормални възрастни, независимо от A . Нашите данни сочат патологията на MTL тау, особено в енториналния кортекс, като субстрат на свързаната с възрастта епизодична загуба на памет.

Cistanche може да подобри паметта

Материали и методи

Участници

Нашата извадка се състоеше от 83 когнитивно нормални ОА от Кохортното изследване на стареенето в Бъркли (BACS), надлъжно изследване на нормалното стареене. Наскоро бяха докладвани аспекти на функцията на паметта в подгрупа от 33 субекта (Schll et al., 2016). Субектите са подложени на структурен ЯМР, [18F]AV-1451 и [11C]PiB PET изображения, невропсихологична оценка и стандартни лабораторни кръвни тестове, включително APOE генотипиране (липсват данни за осем субекта).

Изискванията за допустимост за включване в BACS включват следното: липса на противопоказания за ЯМР или ПЕТ, живеене самостоятелно в общността, резултат от мини-ментално изследване на състоянието (Folstein et al., 1975) 25, в рамките на 1,5 SD от нормативните стойности на калифорнийския вербал Тест за учене (CVLT; Delis et al., 2000) и забавено припомняне от теста за визуално възпроизвеждане (VR) (Wechsler, 1997), липса на неврологично или психиатрично заболяване и липса на основни медицински заболявания и лекарства, които влияят на познавателната способност. Субекти, които са се представили под CVLT или VR прекъсване в една последваща сесия, останаха в проучването, тъй като се интересувахме от биомаркери, които са в основата на свързания с възрастта спад на паметта.

Събиране и предварителна обработка на данни

Когнитивни данни. Невропсихологични данни от напречно сечение, най-близки до сканирането на AV-1451 tau, бяха използвани за изчисляване на съставни резултати за епизодична памет, работна памет и области на изпълнителната функция. Когнитивните данни бяха събрани в рамките на 117 87 d от tau PET сканирането. За 85 процента от субектите забавянето във времето е било 6 месеца. Само за един субект забавянето е 1 година (1,3 години). Z-резултатите бяха изчислени като средна стойност на Z-трансформираните индивидуални тестови резултати, като се използва средна стойност и SD от данните от първата когнитивна сесия на по-голяма извадка от 164 участници в BACS OA (възраст: 74 6 години; образование: {{12} } години; 60 процента жени), които също включват 83 ОА, изследвани тук.

Композитният резултат на паметта включва краткосрочно и дългосрочно (след 20 минути) свободно извикване на тестовете CVLT и VR. Резултатът на работната памет включва теста WMS-III Digit Span напред и назад общ резултат. Композитният резултат за изпълнителната функция се състои от теста за цифрови символи (Smith, 1982), правилен номер за 60 секунди в теста за интерференция на Stroop (Stroop, 1938) и резултат "Trail B минус A" от теста за създаване на следа (Reitan, 1985). ; резултатът е обърнат след Z-трансформация).

Петдесет и седем от 83 ОА имаха надлъжна ЯМР, както и когнитивни данни (2 сканирания/сесии за тестване). Тези субекти са имали между 2 и 10 сесии за когнитивно тестване (средно 5.6 2.2) за период от 5.6 2.5 години със средно забавяне от 1.3 0. 3 години между сесиите. За тези субекти с налични надлъжни MRI и когнитивни данни, ние също оценихме мерките за промяна на епизодичната памет (използвайки линейни модели със смесени ефекти за извличане на наклони).

Данни от ЯМР. За всички субекти изображения с 1 1 1-mm-резолюция T1-претеглено подготвено ехо с бърз градиент (MPRAGE) бяха получени при 1,5 T в Националната лаборатория на Лорънс Бъркли (Schll et al., 2016). Тези изображения бяха използвани за дефинирането на мозъчни области от интерес (ROI) и както за напречно сечение, така и за надлъжно измерване на MTL атрофия.

подобряване на паметта: добавка CIstanche

Изходът на Free Surfer от най-близкото 1,5 T MRI сканиране беше използван за извличане на двустранен среден обем на HC и дебелина на енторина като мерки на напречното сечение на MT Latrophy. Ядрено-магнитен резонанс са получени в рамките на 65 128до тау PET сканирането. HC обемите бяха коригирани за ICV (за да се отчетат разликите в размера на главата) чрез следното линейно уравнение: Voladj Volraw(i) b(ICV(i) Mean ICV), където Voladj е коригираният HC обем, Volraw(i) е първоначален обем за индивид, b е наклонът на обема на HC, регресиран върху ICV, а Mean ICV е средната стойност на извадката на ICV (Raz et al., 2015).

Петдесет и седем от 83 ОА имаха надлъжни 1,5 T MRI данни, с 2–5 сканирания (средно 2.8 0.9) за период от 4.5 2.6 години и средно забавяне от 2 .3 1.4 години между две ЯМР сканирания. За да се извлекат надеждни оценки на надлъжен обем и дебелина, тези T1 изображения бяха обработени с надлъжния поток FreeSurfer (Reuter et al., 2012). По-конкретно, безпристрастното шаблонно пространство и изображение в рамките на субекта (Reuter and Fischl, 2011) се създават с помощта на стабилна, обратна последователна регистрация (Reuter et al., 2010).

PET данни. Подробно описание на придобиването на AV-1451 tau PET и PiB APET за BACS/UCSF (Калифорнийски университет в Сан Франциско) беше публикувано по-рано (Ossenkoppele et al., 2016; Scho¨ll et al., 2016). AV-1451 сканирания бяха събрани в рамките на 49 91 d от PiB. PiB и AV-1451 PET изображенията бяха реконструирани с помощта на подреден алгоритъм за максимизиране на очакванията за подмножество с атенюация на теглото и изгладени с 4 mm гаусово ядро ​​с корекция на разсейване (изчислена разделителна способност на изображението, 6.5 6.{{9} }.25 mm 3 с помощта на фантом на Хофман).

AV-1451 изображения със стандартизиран коефициент на стойност на поглъщане (SUVR) бяха съвместно регистрирани и повторно нарязани до структурния MRI, най-близък във времето, както беше споменато по-рано. Създадохме AV-1451 SUVR изображения на базата на средно поглъщане за 80–100 минути след инжектиране (Shcherbinin et al., 2016; Baker et al., 2017b; Wooten et al., 2017), нормализирано от средното поглъщане на долното церебеларно сиво вещество . Изключихме горната част на сивото на малкия мозък от нашата референтна област, тъй като показа често свързване на маркер (Baker et al., 2017a). Създадохме долната церебеларна сива ROI от обратно нормализирания малкомозъчен шаблон SUIT (Пространствено безпристрастен шаблон на атлас на малкия мозък и мозъчния ствол), както е описано подробно от Bakeretal. (2017a).

За да се извлекат средни стойности на Braak-ROI, съответстващи на нашия публикуван по-рано поток от предварителна обработка и базиран на Braak етапен подход (Maass et al., 2017), SUVR изображенията бяха изгладени с 4.7 4.7 2.8 mm 3 FWHM ядро ​​за постигане на разделителна способност от 8 8 8 mm 3 (т.е. разделителна способност на данните от Инициативата за невроизобразяване на болестта на Алцхаймер, на които потвърдихме нашите прагове на Braak). Тези изгладени SUVR изображения бяха коригирани с частичен обем (PV) с помощта на подхода на матрицата на геометричния трансфер (Rousset et al., 1998) с FreeSurfer-derivedROI, както е описано от Baker et al. (2017a). Целите на PVC бяха да коригира кървенето на сигнала от хороидния плексус и базалните ганглии в съседни региони (като HC), да отчете PV ефектите, дължащи се на атрофия, и да коригира разпространението от екстракортикални горещи точки. PV-коригирани ROI SUVR стойности бяха пренормирани чрез PV-коригирано долно церебеларно сиво. За анализи на субрегионалните модели на темпоралния лоб на поглъщане на тау-трейсър, използвахме неизгладените SUVR изображения (тъй като искахме да запазим възможно най-високата разделителна способност), които също бяха PV-коригирани след парцелиране на темпоралния лоб.

Индивидуалните PiB рамки бяха пренастроени, съвместно регистрирани и повторно нарязани до най-близкия структурен ЯМР. DVR за PiB изображения бяха генерирани с Logan графичен анализ на PiB рамки, съответстващи на 35–90 минути след инжектиране, като се използва референтен регион на сивото вещество на малкия мозък (Logan et al., 1996; Price et al., 2005). Глобалният кортикален PiB DVR беше изчислен като претеглена средна стойност на получените от FreeSurfer фронтални, темпорални, париетални и задни цингуларни кортикални региони. Участниците бяха класифицирани като PiB-положителни, ако техният глобален PiBDVR е 1,065, автоматично адаптиран от предишни прагове, разработени в нашата лаборатория (Mormino et al., 2012; Villeneuve et al., 2015). Включихме само OA с пълни динамични PiB данни.

Полза от CIstanche: против стареене

AV{0}} поглъщане в композитни региони на Braak. Ние (Schll et al., 2016; Maass et al., 2017) заедно с други лаборатории (Cho et al., 2016b; Schwarz et al., 2016; Hoenig et al., 2017) предложихме подходи заобобщаване на усвояването на индикатора в ROI, които са паралелни на подхода на Braak. По-конкретно, ние изчислихме претеглени двустранни средни стойности на SUVR след PVC в естественото пространство от три съставни ROI, които приближават анатомичните дефиниции на етапи I/II, III/IV и V/VI на Braak. Индексите на FreeSurfer за различните ROI на Braak могат да бъдат намерени в baker et al. (2017a). Наскоро разработихме прагове на AV-1451 SUVR за всяка ROI на Braak въз основа на данни за пациенти с AD и контроли, за да разпределим субектите към един от четирите етапа (Scho¨lletal., 2016; Maass et al., 2017). Броят на темите, класифицирани към всеки етап, е обобщен в таблица 1.

Парцелация на темпоралния лоб. За да изследваме асоциациите между регионалните тау модели на темпоралния лоб и паметта, ние използвахме получените от FreeSurfer ROI на HC, EC, парахипокампалния кортекс (PHC), веретеновидната извивка (FuG), долната темпорална извивка (ITG) и средната темпорална извивка (MTG; Desikan et al., 2006) и подразделя тези по надлъжната ос на темпоралния лоб. Това е показано схематично на фигура 1A и за изображението на групата T1 в MNI пространството на фигура 1B. Използвахме най-предния, средния и най-задния HC срез (Фиг. 1, точки на изрязване 1-3) като ориентири за коронарно нарязване на всяка извивка (PhG, FuG, ITG и TG) на четири сегмента (мравка, сред , пост, пост-HC). Нарязването се извършва за всяко полукълбо поотделно. Тези анатомични ориентири бяха избрани, тъй като могат да бъдат автоматично определени (в Matlab) чрез използване на HC FreeSurfer сегментиране.

Дефинираният от FreeSurfer EC покрива предната част на PhG, включително медиалния бряг на колатералния сулкус, и по този начин вероятно също включва трансенториналния регион (BraakandBraak,1985,1991; Taylor and Probst, 2008), съответстващ на областта на Brodmann (BA ) 35 или към медиалния периринален кортекс (Kivisaari et al., 2013). Наскоро беше публикуван протокол за сегментиране на трансенториналния кортекс при 7 T (Berron et al., 2017). Ростралните и каудалните граници на дефинирания от FreeSurfer EC са ростралният край на колатералната бразда и съответно амигдалата. Означеният от theFreeSurfer „парахипокампален кортекс“ (който се нарича „парахипокампален гирус“ в оригиналната статия ByDesign et al., 2006) е задната част на PhG, която граничи с EC. Ние обединихме FreeSurfer EC и PHC ROI преди парцелирането, за да извлечем непрекъсната PhG ROI.

Придвижвайки се от предната към задната част, сегментът "мравка" на всяка извивка започва от неговата дефинирана от FreeSurfer предна граница и завършва на първия (най-преден) срез на HC. Сегментът "med" завършва в средата

срез на HC (преброяване на всички коронарни HC срезове и разделяне на 2). Сегментът "post" завършва на последния (най-задния) коронален срез на HC, който също съответства на най-задния срез на дефинирания от FreeSurfer "парахипокампален кортекс". Ние нарекохме частта от FuG, ITG и MTG задната към HC „пост HC“.PHC е задна, присъединена от лингвалния гирус (LiG). Нашият PhGant сегмент покрива предната част на EC, докато нашият PhGmed сегмент покрива задната част на EC. PhG пост сегментът съответства на PHC. Обърнете внимание, че нашата граница между EC и PHC (средата на HC) е по-задна от ориентира, дефиниран от FreeSurfer (края на амигдалата), и приблизително съответства на края на главата на HC. Ние също така отбелязваме, че BA36 или страничната част на перириналната кора е покрита от FuG, по-специално от FuGant и FuGmed. Ние също така оценихме средните SUVR от амигдалата, която граничи с HC отпред. Субрегионалните SUV на темпоралния лоб са получени в индивидуално (т.е. предметно) пространство след PVC, но същото парцелиране е извършено и в MNI пространство без PVC. Обърнете внимание, че отделните Т1 изображения бяха съвместно регистрирани и повторно нарязани (преди парцелирането) към предоставения от SPM avg152T1.nii, който е подравнен предна комисура – ​​задна комисура.

AV{0}} обработка на данни за анализи в MNI пространство. За вокселни анализи, SUVR изображения (неизгладени) бяха трансформирани в MNI152 пространство с помощта на DARTEL (дифеоморфна анатомична регистрация чрез експонентирана алгебра на лъжата). T1 изображенията бяха сегментирани в SPM12. Местни и импортирани от DARTEL сегменти от сиво и бяло вещество бяха използвани за създаване на специфичен за изследването DARTEL шаблон. Получените полета на потока послужиха за нормализиране на SUVR изображенията и T1 изображенията към MNI пространство (запазване на концентрацията; разделителна способност: 1.5 1.5 1.5 mm 3, без допълнително изглаждане). Създадохме специфично за изследването изображение на Т1 група чрез осредняване на всички изкривени Т1 изображения. Подобно на обработката на T1 изображения в индивидуално пространство, ние сегментирахме изображението на групата T1- от FreeSurfer (атлас Desikan–Killiany), за да извлечем ROI, които бяха използвани за парцелирането на темпоралния лоб в MNI пространството (Фигура 1B).

Полза от CIstanche: подобряване на паметта

Експериментален дизайн и статистически анализ

Базирани на ROI корелационни анализи и регресионни модели. Първо, извършихме корелационни анализи, за да опишем връзката между всяка когнитивна мярка и възрастта, глобалния PiB DVR, регионалния AV-1451 SUVR в Braak композитни ROI, двустранната енторинална дебелина и двустранните HC обеми. Пропуснатите коефициенти на корелация на Pearson бяха получени с помощта на Robust Correlation Toolbox в Matlab (http://sourceforge.net/projects/ robust tool/), за да се ограничи влиянието на отклоненията и хетероскедастичността на данните (Wilcox, 20{{9} }4; Pernet et al., 2012). Кутията с инструменти (пропусната функция- _correlation.m) изпълнява тестове на Pearson след премахване на двумерни извънредни стойности, като взема предвид цялостната структура на данните и предоставя първоначални 95 процента доверителни интервали (CI). Фигурите изобразяват отклонения, изключени от пропуснатата корелация на Пиърсън в черно. Корелациите се считат за значими, ако 95 процента CI не включва нула. Тези корелационни анализи бяха само описателни и не коригирани за множество сравнения (имайте предвид, че извършихме поетапна регресия, за да идентифицираме най-добрия предиктор за епизодична памет). Кутията с инструменти не позволява на потребителите да контролират ефектите от допълнителни ковариати, като пол или образование. Образованието обаче не е значително свързано с какъвто и да е когнитивен резултат (корелация на Pearson, всички p 0,37, всички r 0,10). Полът беше само свързан

Най-накрая оценихме връзката на промяната на дебелината на енторинала с измерванията на тау на темпоралния лоб и епизодичната промяна на паметта в подгрупа от 57 ОА с надлъжна ЯМР и когнитивни данни посредством стабилни корелации.

Когато сравнявахме силата между стабилни зависими корелации, ние използвахме подход за първоначално зареждане на процента, както е описано от Wilcox (2016). Скрипт на Matlab, прилагащ процедурата, е достъпен онлайн (https://github.com/GRousselet/blog/tree/master/comp2dcorr).

Вокселови регресии. Извършихме вокселни регресии в пространството на MNI (без PVC), за да проучим допълнително пространствения модел на асоциациите епизодична памет–тау в целия мозък. Изкривените -1451 SUVR изображения на MNI бяха въведени в многократен регресионен анализ в SPM12. Не сме прилагали изрично маскиране. Резултатите са фамилна грешка (FWE), коригирана на ниво клъстер (p 0.05) с некоригиран праг от p 0,001 на ниво воксел.

Линейни модели със смесени ефекти за извличане на наклони. За да се оценят промените в енториналната дебелина или ефективността на епизодичната памет с течение на времето, наклоните бяха генерирани с помощта на линеен модел със смесени ефекти в R ("lme4"). Мерките за енторинална дебелина бяха получени от надлъжния тръбопровод FreeSurfer. Следният модел, включително произволни наклони и произволни пресичания, беше монтиран към данните, като се приема, че наклоните и пресичанията са независими: lmer [време на паметта (време 1 Subj) (1 Subj)], където времето е времето на ядрено-магнитен резонанс или когнитивна сесия в години по отношение съответно на първата ЯМР или първата сесия. Следният модел с корелирани наклони и пресичания разкри много подобни резултати: [lmer(време за памет (1-време Subj)].

Полза от добавката CIstanche: подобряване на паметта

Резултати

Характеристики на предмета

Текущата извадка включваше 83 когнитивно нормални ОА (възраст, 77 6 години), от които 36 бяха А-положителни (A; PiB DVR, 1,065). Характеристиките на извадката за цялата група, както и за A-отрицателни (A ) и A субекти поотделно са обобщени в Таблица 1.

Субектът е имал значително по-ниско образование ({{0}} години) от субектите А (17 2 години; t(81) 2,34,p 0.022, независим проби t-тест), но не се различават по възраст, пол или каквато и да е структурна мярка (0,88 на всички). Отбелязваме обаче, че възрастовият диапазон е по-широк при субектите A (60–93 години), отколкото при A (69–86 години). Делът на носителите на алела аполипопротеин Е (APOE) 4 е значително по-висок в група А [2(1, N 75) 19.53, p 0.001, 2 тест].

Създадохме композитни Zscores за епизодична памет, включваща краткосрочно и дългосрочно свободно припомняне в задача за вербална и визуална памет, както и за домейни на работна памет и изпълнителни функции (вижте Материали и методи). Субектите A и A се представиха по подобен начин за всички съставни резултати (allt's1.65, allp's0.10, t-тест за независима проба). Субектите се представиха по-лошо при CVLT теста за свободно извикване с кратко забавяне (t(81) 1,99, p 0,049).