Част 1. Естество на придобитите имунни отговори, епитопна специфичност и произтичаща от това защита от SARS-CoV-2
Apr 17, 2023
Резюме
Основният глобален отговор на пандемията от SARS-CoV-2 е да се доставят в клиниката възможно най-скоро редица ваксини, които се очаква да повишат имунитета срещу тази вирусна инфекция. Въпреки че бързото разработване и тестване на тези ваксини (поне по отношение на краткосрочната ефикасност и безопасност) е похвално, трябва да се признае, че това се случи въпреки липсата на изследвания и разбиране на важните имунни елементи на естествената резистентност на гостоприемника към вируса, което прави това усилие донякъде уникално в медицинската история. Обратно, както посочва следващият преглед, в миналото е имало важни наблюдения, които предполагат, че респираторните инфекции върху лигавичните повърхности са податливи на механизми за имунно изчистване, които не са типични за инфекции, причинени от системни (пренасяни по кръвен път) патогени. Следователно може да е важно да се разбере ролята на вродения и придобития имунитет в отговор на вирусни инфекции и оптималните механизми на придобита имунна резистентност (медиирани от В-клетки или антитяло, спрямо медиирани от Т-клетки) за вирусен клирънс. Тази информация е необходима за насочване на разработването на ваксина и за наблюдение на успеха на ваксината. Вече знаем, че много патогени влизат в квазисимбиотична връзка с техните гостоприемници, като всеки патоген претърпява последователни промени в отговор на промени в присъствието си от друг патоген. Последващото развитие на вирусните варианти, тъй като имунитетът на гостоприемника се разви през последните 3-6 месеца, е напълно предвидим отговор, който предизвика широко разпространено безпокойство. Това, което не е ясно, е дали използването на нови ваксини при хора ще доведе до други, все още неидентифицирани, нежелани странични ефекти и ако да, как и дали тези странични ефекти могат да бъдат избегнати. Завършваме, като заявяваме, че е лоша практика да се игнорират голям брой добре документирани имунологични изследвания в името на целесъобразността.
Ключови думи
SARS-CoV-2; резистентност на гостоприемника; вроден имунитет; придобит имунитет; мукозен имунитет; ваксинация;Cistanche ползи.
Щракнете тук, за да купитеCistanche добавки
Въведение
През последните 18 месеца светът пострада от опустошенията на пандемия, причинена от коронавирусна инфекция, произхождаща от Ухан, Китай, в края на 2019 г. До средата на -2020 очевидно имаше глобален консенсус, че начинът за справяне с социално-икономическата и медицинска дилема беше бързо да се разработи и приложи универсална програма за ваксиниране. Въпреки това, за разлика от минали прецеденти, това се случва в контекста на относителна липса на подробни познания и изследване на естествената природа на резистентността на гостоприемника към въпросния патоген и в контекста на „бързото проследяване“ на проектирането на нови ваксини за клинична употреба, отново при липса на подробни познания за вероятните краткосрочни и дългосрочни ефекти от приложението на такава ваксина. Същата липса на подробни познания за вероятните краткосрочни и дългосрочни ефекти от прилагането на такава ваксина. В скорошен преглед беше обсъдено (тогавашното) текущо състояние на разбиране на имунизацията срещу SARS-CoV-2 и как това може да повлияе на бъдещите подходи за защитна ваксинация. Една загриженост, повдигната в този преглед, беше, че твърде малко усилия са инвестирани в разбирането на природата на имунния отговор, който може да осигури оптимална имунна защита. Следва анализ на напредъка, който е постигнат за подобряване на това разбиране и как и дали този напредък е повлиял на глобалния отговор на пандемията от SARS - COV - 2 и може да го повлияе допълнително.
Имунитетът на бозайниците има както вродени, така и адаптивни аспекти. Вроденият имунитет е единственият имунен механизъм, който се развива бързо (1-2 дни) при 95 процента от видовете на Земята, а някои доказателства предполагат и имунна памет, „обучението подобрява защитата срещу повторно заразяване (със същия патоген) и дори повишава имунитета срещу нови патогени Тази нова идея предполага по-тясна връзка с адаптивния имунитет, дълго смятан за единствената имунна система, която показва памет.
Фигура 1 показва причинно-следствената връзка между мутагенната активност на деаминазата, SARS-COV-2 инфекцията, ролята на пътя на интерферон-стимулирания ген (ISG), вродения и адаптивен имунен отговор на гостоприемника и последващото възможно натрупване на колатерални клетки щета. Вроденият имунитет, включващ дезаминазите, цели да потисне патогените чрез MUL. типични, предимно негенетични пътища. Генетичното насочване на генома на SARs-Cov-2 РНК от деаминази, т.е. мутации в генома на патогена, индуцирани от вродения имунитет, засяга неговия репликационен ефект. Деаминазите APOBEC3B и APOBEC3Gin са изследвани в продължение на 20 години и сега обикновено се наричат "разбивачи на вируси", защото имат добре характеризирани механизми за повлияване на вирусната сила и функция. Това е първата линия на вродена имунна защита за потискане или елиминиране на вируса SARS-CoV-2. По време на индуцираната от ISG деаминазна атака върху чужди патогени, някои некоригирани de novo мутации могат също да се натрупат в транскрибираната не-g-генна ДНК и могат да доведат до допълнително клетъчно увреждане в заразените тъкани.
Фигура 1. Модел, свързващ вродени и адаптивни имунни промени надолу по веригата след увреждане на патогена.
Механизмите, включени във вроденото имунно обучение, могат да включват епигенетични промени (променено метилиране на ДНК; хистон деацетилазна активност), които водят до по-бързо активиране на гени, свързани с отговора на патогена. Епигенетичните химични промени в генни части съставляват част или всички генетични области, които могат да бъдат мишени за дезаминиране по време на транскрипция. Обратно, правдоподобно е тези области, които са химически защитени от дезаминиране, да бъдат запазени, където трябва да се поддържа верността на ДНК, за да се поддържа биологичното оцеляване и нормалната функция. В забележително проучване на Guo et al., беше установено, че TET1 генът и онкогенната аденозин деаминаза APOBEC1 участват активно в промените в метилирането на ДНК, предизвикани от специфична за региона невронна активност. Концепцията за обучение на вроден имунен отговор може да помогне да се обясни до известна степен по-ниската детска смъртност и дори смъртност при възрастни при същата популация, ваксинирана с BCG (BCG, смесен с адювант, е отличен индуктор на вродения имунен отговор), отколкото при не - BCG ваксинирано население. При разработването на ваксина BCG-медиираното вродено имунно обучение беше основният принцип на изпитването ACTIVATE при възрастни доброволци, което беше предназначено да оцени приноса на BCG за намаляване на чувствителността към бактериални заболявания и, наскоро, SARS-CoV-2 инфекция.
Вродените и придобитите имунни недостатъци са особено очевидни при възрастните хора. Вроденият имунитет бързо контролира вирусната репликация при инфектирани здрави субекти чрез тип I и тип III индуциран от интерферон антивирусен имунитет. Пациентите в напреднала възраст, при които липсва този бърз вроден отговор, са изложени на много висок риск от сериозни резултати след инфекция със SARS-CoV-2, включително повишена заболеваемост и смъртност. тип 1 и тип III интерферон-индуцируеми гени включват APOBEC и ADAR-индуцируема експресия, както е описано на Фигура 1 и другаде, и те от своя страна могат да бъдат експресирани в SARS-COV-2-експресиращи гени на „превключване на хаплотип“, които на свой ред води до разнообразяване на моделите на вирусно наследяване, както се наблюдава при някои субекти, но особено при хора с увреден вроден имунитет (вижте по-долу).
Адаптивният (придобит) имунитет, медииран от Т и В лимфоцити, въпреки че със сигурност е отговорен основно за имунната памет, не става активен до приблизително 10-14 дни след излагане на патогена, но обикновено проявява по-голямо разнообразие при разпознаване на патогени от вродения имунитет. Като се има предвид опитът в разбирането как механизмите на придобит имунитет могат да бъдат упражнени чрез целенасочена ваксинация за повишаване на резистентността към патогени и многобройните успехи в глобалния контрол на болестите, докладвани в резултат на това, не е изненадващо, че тази стратегия е била използвана като ключова стратегия в миналото 12-18 месеца усилия за справяне с настоящата пандемия. Следващата дискусия прави преглед на това, което сме научили за значението на имунитета на антитялото (медииран от В клетки) и Т-ефекта за осигуряване на защита след естествена инфекция или ваксинация и как патогените от своя страна реагират на естествено придобити или индуцирани от ваксина увеличения на резистентността на гостоприемника . Освен това ще бъде представен кратък преглед на някои от неочакваните неблагоприятни ефекти, които са били отбелязани при настоящите „работещи“ ваксини и как това може да повлияе на бъдещата посока на ваксинологията.
Ефектите на Cistanche върху подобряване на имунитета
1. Хетерогенност в отговорите на антителата срещу SARS-CoV-2 и защитата срещу SARS-CoV-2
Ранните проучвания на навлизането на вируса в клетките на заразени индивиди показват, че навлизането на вируса зависи от рецептор-свързващия структурен домен (RBD) на шиповия (S) протеин на SARS-CoV-2. По този начин много проучвания върху естествено заразени и дори ваксинирани индивиди са фокусирани върху епитопите (различни уникални антигенни конфигурации) на RBD, разпознати от антитела (вижте по-долу, Т клетки). Въпреки по-ниските вирус-неутрализиращи титри след естествена инфекция и възстановяване, сходство в Ig отговорите към различни RBD структурни домени в S протеини беше установено при възстановени индивиди. Трябва да се отбележи, че независимите анализи на естествено заразени с COVID субекти показват много слаба корелация между титрите на антителата и неутрализиращата активност в серуми, измерени с помощта на търговски клинични лаборатории. Това може би не е изненадващо, тъй като независимо проучване разглежда различни подгрупи В-клетки, които произвеждат антиген-специфични Ig отговори след инфекция със SARS-CoV-2. Тази група съобщава, че В клетките могат да бъдат разделени в дискретни функционални субпопулации, специфични за протеини с шипове (S), нуклеокапсид (NP) и отворена рамка за четене (ORF) (наименувани последователно 7а и 8), но само S-специфични B клетките бяха обогатени с В клетъчни клъстери на паметта и моноклоналните антитела (mAbs) от тези клетки бяха ефективно неутрализирани. Обратно, ORF8 и NP-специфичните В клетки бяха обогатени с наивни и вродени подобни клъстери и моноклоналните антитела срещу тези мишени не бяха неутрализирани. Отново, свързването на серумен Ig върху вирусния антиген и платформите на антитела на 15 SARS-CoV-2 положителни и 30 отрицателни контроли бяха изследвани и след това оценени за вирусна неутрализация и беше съобщено, че S-IgG3 осигурява най-висока точност при прогнозиране на вирусни неутрализираща активност при серологично положителни индивиди.
Последните анализи на свързването на епитопа подчертаха сложността на дисекцията на Ig отговорите към RBD за оценка на защитните ефекти. 38 RBD-свързващи неутрализиращи антитела с известни структури, предимно изолирани от вирусно инфектирани пациенти, бяха групирани в пет общи клъстера, които от своя страна успяха да запишат различни неутрализиращи повърхности на RBD. Тези неутрализиращи антитела могат да се свържат с RBD най-много едновременно, което има важни последици за дизайна на ваксината. Тези клинични анализи подчертават значението на отговора на RBD в S протеина в защитата, което от своя страна е подкрепено от независими данни от проучвания върху животински модели. След атака с висока доза SARS-CoV-2 при сирийски хамстери, пасивният трансфер на мощни неутрализиращи антитела (nAbs) към два епитопа на RBD на S протеиновия рецепторен свързващ домен осигури защита срещу заболяване чрез поддържане на телесното тегло и мониториране на титър на нисък белодробен вирус. В допълнение, имунизирането на мишки с рекомбинантен поксвирус, експресиращ модифициран SARS-CoV-2- s протеин (който се разпознава от анти-rbd Ig и разтворим човешки ACE2 рецептор върху инфектирани с вирус клетки) произведе неутрализиращ Ig, който пасивно защити трансгенен човешки ACE2 мишки от смъртоносна SARS-CoV-2 инфекция. Трансгенни мишки, имунизирани с вектори на кравешка шарка, инокулирани преди инфекция с нео-коронавирус, не показват заболеваемост или загуба на тегло след интраназална инфекция с нео-коронавирус на 3 или 7 седмици. Освен това в белите дробове не е открита инфекциозна SARS-CoV-2 или субгеномна вирусна иРНК. освен това се съобщава, че индукцията на цитокини и хемокини иРНК е силно намалена и са открити малки нива на вирус в носните носни раковини на 1/8 rMVA-ваксинирани мишки на ден 2 (и никакви след това).
Въпреки тези данни трябва да се признае, че SARS-CoV-2 инфекцията при деца няма същата клинична изява и не предизвиква същия имунен отговор след инфекция. Децата до голяма степен са пощадени от тежки респираторни заболявания, но могат да развият мултисистемен възпалителен синдром, подобен на болестта на Кавазаки. Разнообразието и специфичността на SARS-CoV-2-специфичните Ig са по-ниски при деца в сравнение с възрастни и както децата, така и възрастните произвеждат IgG, IgM и IgA Abs срещу S протеини, но само възрастните произвеждат значителни реакции към ядрения капсид ( Н) протеини. Децата произвеждат значително по-ниска неутрализираща активност в сравнение със SARS-CoV-2-инфектираната възрастна кохорта. Няма налични данни за относителния отговор на двете кохорти към ваксинацията.
Стандартизиран Cistanche
2. Ролята на мукозния имунитет в защитата срещу SARS-CoV-2
От много години е известно, че най-добрата форма на защитен имунитет срещу патогени, нахлуващи по назален или орален път, е локалният секреторен IgA отговор. Скорошни анализи на повторно заразяване и предаване на SARS-CoV-2 при ваксинирани лица и проучвания, оценяващи имунизация срещу грип и SARS-CoV-2, са в съответствие с тази концепция. Froberg и др. съобщават, че мукозните IgA отговори са открити в случаи на естествена инфекция без отговор на серумни антитела, в който случай нивата на мукозните антитела корелират силно с неутрализирането на вируса. Като се има предвид настоящият фокус върху ваксинацията срещу SARS-CoV-2 като основно средство за справяне с клиничните последствия от настоящата пандемия, обезпокоително е, че толкова малко внимание се обръща на индуцирания от ваксината лигавичен имунитет. Това може да помогне да се обяснят, поне отчасти, наблюденията, докладвани на 20 април 2021 г., актуализацията на CDC за ефикасността на ваксината, която показва слаба защита срещу инфекция, въпреки че тежестта на заболяването е значително намалена при заразени ваксинирани лица. смит и др. съобщава, че системният имукозен имунитет след инфекция със SARS-CoV-2 е важна дихотомия между системния и мукозния имунитет с важни последици за лечението и патологичната интерпретация. скорошни независими проучвания на Lopez et al. и Cheemarla et al. са показали, че доставката на антивирусен интерферон позволява на епителните клетки на назофарингеалната лигавица да инхибират растежа на SARS-CoV-2 и че индуцираните от интерферон мукозни гени по този начин служат като биомаркери на инфекция (вижте по-горе и по-долу в раздела за вродения имунитет ).
Друго проучване измерва хуморалния отговор към SARS-CoV-2 и включва анализ на специфични неутрализиращи антитела, присъстващи в серума, слюнката и бронхоалвеоларната течност на 159 пациенти, естествено заразени със SARS-CoV-2. Отново, ранните вирусно-специфични хуморални отговори са доминирани от IgA антитела, достигайки пик през третата седмица след инфекцията, като IgA допринася повече за неутрализацията на вируса, отколкото IgG или IgM антителата. Въпреки че серумните концентрации на антивирусен IgA намаляват след 1 месец, IgA остава откриваем в слюнката до 10 седмици. същото заключение е независимо достигнато от Butler et al. които признават, че серумната неутрализация и ефекторната функция са свързани с количеството на системния SARS-CoV-2-специфичен IgG отговор, докато неутрализацията на лигавицата е свързана с назален SARS-CoV-2- IgA и по-леко заболяване. Скорошно проучване изследва естеството на мукозния имунитет, предизвикан от две независими иРНК ваксини в САЩ (BNT162b2 на Pfizer/BioNTech и иРНК на Moderna-1273). И двете ваксини индуцират антитела срещу SARS-CoV-2 протеин, включително неутрализиращи антитела (nAbs) срещу RBD, със значително увеличение на титрите, наблюдавани след втората ваксинация. По подобен начин, s-протеин и RBD антитела са докладвани в проби от слюнка на здравни работници, ваксинирани с иРНК, като 100 процента от субектите, ваксинирани с двете ваксини, показват IgG в слюнката и 50 процента показват IgA в слюнката.
Докладвани са ограничени проучвания върху индуцирания от ваксина мукозен имунитет при животни. Изследвана е векторна ваксина срещу аденовирус на шимпанзе, кодираща предварително слят стабилен spike-in протеин (ChAd-SARS-CoV-2-S), който е приложен интрамускулно на мишки, експресиращи рецепторите на човешкия ангиотензин-конвертиращ ензим 2, за предотвратяване на SARS- CoV-2 инфекция. Единична доза индуцира системен хуморален и клетъчно-медииран имунен отговор и защити мишки от белодробна инфекция, възпаление и патология, без да индуцира стерилен имунитет, както се потвърждава от анализи на вирусна РНК след инфекция със SARS-CoV-2. Обратно, единична интраназална доза от същата ваксина индуцира високи нива на неутрализиращи антитела, засилва системните и лигавичните IgA и Т-клетъчни отговори и предотвратява SARS-CoV-2 инфекция в горните и долните дихателни пътища. В проучване при макаци, животни, които са получили както инотропно иницииране на ваксина, така и усилване, са сравнени с животни, които са получили инотропно иницииране на ваксина, но интраназално усилване. Използваната ваксина беше SARS-CoV-2 S протеинова адювантна ваксина. Ваксинацията индуцира само свързани и неутрализиращи антитела с персистираща клетъчна имунна система и лигавица, докато използването на интраназална стратегия за усилване доведе до по-слаби Т-клетъчни и IgG отговори, но по-високи димерни IgA и IFN. не беше открита субгеномна РНК в горните или долните дихателни пътища на която и да е група животни след заразяване със SARS-CoV-2 в сравнение с оригиналните контроли, което отново подкрепя ефективността на стратегията за имунизация на лигавицата.
Проучванията при деца допълнително разкриха значението на лигавичния имунитет (и неговата индукция) и неефективния имунитет срещу SARS-CoV-2 инфекция. За разлика от проявите на други респираторни вируси, които протичат по-тежко при деца, SARS-CoV-2 инфекцията при деца обикновено протича по-доброкачествено. Пиърс и др. установено, че броят на копията на SARS-CoV-2, генната експресия на ACE 2 и TMPRSS2 са сходни при деца и възрастни, но че заразените деца са имали повишена експресия на молекули, стимулиращи вродения имунен път (IFN сигнализиране, NLRP3 възпалителни везикули и експресия на други вродени гени, свързани с пътя). Нивата на IFN- 2, IFN-, IP-10, IL-8 и IL-1 протеини са по-високи в назалните течности на деца в сравнение с възрастни и SARS-CoV{{17 }}специфичните нива на IgA и IgG са сходни и в двете групи. Протичането на заболяването след инфекция е много по-доброкачествено при всички деца, отколкото в кохортата на възрастните. Като се има предвид значението на секреторния димерен IgA (sIgA) за защита на мукозните повърхности от патогени и доказателствата (вижте по-горе), предполагащи значението на мукозния sIgA за имунитета към SARS-CoV-2, допълнителен интерес беше повдигнат от доклад на Quinti и др. показващи (генетична) липса на SARS-CoV-2-специфичен IgA и секреторен IgA [49] при субекти с повишена чувствителност и по-бурна прогресия на заболяването. Както посочиха, за разлика от други първични дефицити на антитела, селективният дефицит на IgA обикновено е „тиха“ неразпозната болест, но може да бъде (неизследвана) важна причина за вариации в отговор на SARS-CoV-2 инфекция. Colleen и колеги също демонстрират повишена чувствителност към SARS-CoV-2 при пациенти с дефицит на IgA.
Екстракт от цистанче
3. Т-клетъчен имунитет към SARS-CoV-2
От известно време е известно, че активираните Т-лимфоцити са критични за защитния имунитет срещу вирусни инфекции. Това е в съответствие с това, което знаем за напълно различното разпознаване на антигени от В клетки и Т клетки. Последният разпознава епитопи, представящи МНС на клетъчната повърхност, които се променят при вирусна инфекция и следователно могат да унищожат потенциални "фабрики за вируси", преди репликацията на жив вирус да завърши в инфектираните клетки. Въпреки че мониторингът (серумен) Ig улеснява оценката на развитието на имунния отговор към патоген, както е споменато по-горе, той може да предостави малко информация за развитието на защитен имунитет в заразения гостоприемник. Този въпрос е разгледан по-подробно в скорошен преглед. Корелацията между отговора на антитялото и заболяването е ниска, особено при леки инфекции, а по-силните отговори обикновено отразяват по-тежко клинично заболяване. Обратно, вирусно-реактивният Т-клетъчен имунитет продължава по-дълго и естествената инфекция със SARS-CoV-2 предизвиква обширно епитопно покритие от CD4 и CD8 Т клетки. S-протеиновият имунитет е по-малко ограничен в сравнение с Ig отговорите, но значението за изхода на заболяването остава да се определи. Корелацията на клиничните резултати с лабораторните маркери на клетъчно-медиирания имунитет, не само с отговорите на антителата, може допълнително да хвърли светлина върху това как да се оптимизира индукцията на защитен имунитет след естествена инфекция и ваксинация. Наскоро беше публикуван предварителен доклад за такива изследвания при лица на възраст 18-55 години до 8 седмици след единична доза от ваксината ChAdOx1 nCoV-19. Отговорите на CD4 Т-клетките се характеризират със секреция на цитокини на интерферон и фактор на туморна некроза, с преобладаващи IgG1 и IgG3 антитела. Някои CD8 плюс Т клетки също са индуцирани до монофункционални, мултифункционални и цитотоксични фенотипове, с малко клинично значение, документирано до момента. Наскоро беше докладвано и по-подробно проучване на CD8 Т клетъчния имунитет след естествената инфекция. Насочвайки се към структурни и неструктурни мишени в SARS-CoV-2 протеома, бяха открити силно хетерогенни отговори в множество CD8 плюс епитопи и множество (6)HLAs, с документирани до 52 уникални епитопа, въпреки че има някакво значение за резултатите остава да се потвърди.
Джуанг и колегите му са изучавали животни в опит да разберат по-задълбочено механизмите за устойчивост на Т-клетките. Техните данни предполагат, че пътят на интерферон тип I е критичен за генериране на оптимален антивирусен Т-клетъчен отговор след SARS-CoV-2 инфекция при мишки и че Т-клетъчната ваксинация може дори частично да защити заразените животни от тежко заболяване.
Препратки
1. Gorczynski, RM Персонализиране на ваксинацията за инфекциозни заболявания през 21-ви век. J. Ваксини Ваксина. 2020 г., S5, 5.
2. Netea, MG Обучение на вроден имунитет: променящата се концепция за имунологична памет при вродена защита на гостоприемника. Евро. J. Clin. разследване. 2013, 43, 881–884.
3. Samuel, CE Аденозин деаминазите, действащи върху РНК (ADARs), са както антивирусни, така и провирусни. Вирусология 2011, 411, 180–193.
4. Вартанян, Ж.-П.; Хенри, М.; Марчо, А.; Suspène, R.; Aynaud, M.-M.; Guétard, D.; Сервантес-Гонзалес, М.; Battiston, C.; Mazzaferro, VM; Pineau, P.; et al. Масивно APOBEC3 редактиране на ДНК на вируса на хепатит В при цироза. PLoS Pathog. 2010, 6, e1000928.
5. Lindley, RA Преглед на мутационната роля на деаминазите и генерирането на сроден молекулярен модел за обяснение на спектрите на ракови мутации. Med. Рез. Арх. 2020, 8, 8.
6. Изкуства, RJW; Мурлаг, SJCFM; Новакович, Б.; Li, Y.; Wang, SY; Оостинг, М.; Кумар, В.; Ксавие, RJ; Wijmenga, C.; Joosten, LAB; et al. BCG ваксинацията предпазва от експериментална вирусна инфекция при хора чрез индуциране на цитокини, свързани с трениран имунитет. Клетъчен гостоприемник микроб 2018, 23, 89–100.
7. Guo, JU; Su, Y.; Zhong, C.; Ming, G.-L.; Song, H. Хидроксилиране на 5-метилцитозин от TET1 насърчава активното деметилиране на ДНК в мозъка на възрастни. Cell 2011, 145, 423–434.
8. Скорзик, Л.; Mouly, E.; Bernard, OA TET протеини и контрол на деметилирането на цитозин при рак. Genome Med. 2015, 7, 9.
9. Рикман, А.; Вилумсен, М.; Sørup, S.; Haugaard, LK; Ravn, H.; Рот, А.; Бейкър, JL; Бен, CS; Aaby, P. Ваксинациите срещу едра шарка и туберкулоза са свързани с по-добра дългосрочна преживяемост: датско кохортно проучване на случаи 1971–2010. Вътр. J. Epidemiol. 2016, 46, 695–705.
10. Ковиан, К.; Фернандес-Фиеро, А.; Retamal-Díaz, A.; Диас, FE; Васкес, А.; Лей, МК; Riedel, C.; Гонзалес, Пенсилвания; Буено, SM; Kalergis, AM BCG-индуцирана кръстосана защита и развитие на обучен имунитет: значение за дизайна на ваксината. Отпред. Immunol. 2019, 10, 2806.
11. Ваксинация Bacillus Calmette-guérin за предотвратяване на инфекции на възрастни хора (АКТИВИРАНЕ).
12. BCG ваксина за здравни работници като защита срещу COVID-19 (BADAS).
13. Ачаря, Д.; Liu, G.-Q.; Gack, MU Дисрегулация на отговорите на интерферон тип I при SARS-CoV-2. Нац. Rev. Immunol. 2020, 20, 397–398.
14. Бланко-Мело, Д.; Nilsson-Payant, Белгия; Liu, W.-C.; Uhl, S.; Хоугланд, Д.; Møller, R.; Джордан, Тексас; Оиши, К.; Панис, М.; Сакс, Д.; et al. Небалансираната реакция на гостоприемника към SARS-CoV-2 стимулира развитието на COVID-19. Cell 2020, 181, 1036–1045.e9.
15. Хаджадж, Й.; Ятим, Н.; Barnabei, L.; Corneau, A.; Boussier, J.; Smith, N.; Péré, H.; Charbit, B.; Бондет, В.; Chenevier-Gobeaux, C.; et al. Нарушена активност на интерферон тип I и обострени възпалителни реакции при тежки пациенти с Covid-19. Наука 2020, 369, 718–724.
16. Нетеа, М. Г.; Giamarellos-Bourboulis, EJ; Домингес-Андрес, Дж.; Къртис, Н.; ван Кревел, Р.; van de Veerdonk, Флорида; Бонтен, М. Обучен имунитет: Инструмент за намаляване на податливостта и тежестта на инфекцията със SARS-CoV-2. Cell 2020, 181, 969–977.
17. Джан, К.; Копеле, П.; Лиу, З.; Le Pen, J.; Монкада-Велес, М.; Чен, Дж.; Огиши, М.; Sabli, IKD; Hodeib, S.; Korol, C.; et al. Вродени грешки на имунитета тип I IFN при пациенти с животозастрашаващ SARS-CoV-2. Наука 2020, 370.
18. Модербахер, CR; Ramirez, SI; Дан, JM; Дан, JM; Грифони, А.; Hastie, KM; Weiskopf, D.; Belanger, S.; Abbott, RK; Ким, С.; et al. Антиген-специфичен адаптивен имунитет към SARS-CoV-2 при остър COVID-19 и асоциации с възрастта и тежестта на заболяването. Cell 2020, 183, 996–1012.
19. Сет, А.; Crotty, S. Адаптивен имунитет към SARS-CoV-2. Cell 2012, 184, 1–20.
20. Лукас, К.; Уонг, П.; Klein, J.; Кастро, TBR; Силва, Дж.; Сундарам, М.; Ellingson, MK; Мао, Т.; О, JE; Israelow, B.; et al. Надлъжните анализи разкриват имунологична грешка при тежък SARS-CoV-2. Nature 2020, 584, 463–469.
21. Хансен, CH; Michlmayr, D.; Gubbels, SM; Мьолбак, К.; Ethelberg, S. Оценка на защитата срещу повторно заразяване със SARS CoV-2 сред 4 милиона PCR-тествани лица в Дания през 2020 г.: Обсервационно проучване на популационно ниво. Lancet 2021, 397, 1204–1212.
22. Стийл, EJ; Lindley, RA Анализ на APOBEC и ADAR дезаминаза, задвижвани от Riboswitch хаплотипове във варианти на щам на SARS-CoV-2 РНК и последиците за дизайна на ваксината. Рез. Доклад 2020, 4, e1–e146.
23. Тан, CW; Чиа, WN; Цин, X.; Лиу, П.; Чен, Мичиган; Tiu, C.; Hu, Z.; Чен, VCW; Йънг, БЕ; Sia, WR; et al. SARS-CoV-2 сурогатен тест за неутрализация на вируса, базиран на анти-ти тяло-медиирано блокиране на ACE2-шип протеин-протеин взаимодействие. Нац. Биотехнология. 2020 г., 38, 1073–1078.
24. Робиани, Д.Ф.; Gaebler, C.; Muecksch, F.; Лоренци, JCC; Wang, Z.; Чо, А.; Агудело, М.; Барнс, Колорадо; Газумян, А.; Финкин, С.; et al. Конвергентни отговори на антитела към SARS-CoV-2 при реконвалесцентни индивиди. Nature 2020, 584, 437–442.
25. Арашкия, А.; Джаливанд, С.; Mohajel, N.; Афчанги, А.; Азадманеш, К.; Салехи-Вазири, М.; Фазлалипур, М.; Pouriayevali, MH; Джалали, Т.; Nasab, SDM; et al. Тежък остър респираторен синдром-коронавирус-2 spike (S) кандидати за ваксина на базата на протеин: Състояние на техниката и бъдещи перспективи. Rev. Med. Virol. 2020, 31, e2183.
26. Крискуоло, Е.; Diotti, RA; Строло, М.; Рола, С.; Ambrosi, A.; Локатели, М.; Буриони, Р.; Манчини, Н.; Клементи, М.; Clementi, N. Слаба корелация между титрите на антителата и неутрализиращата активност в серуми от инфектирани с SARS-CoV-2 субекти. J. Med. Virol. 2021, 93, 2160–2167.
27. Уилсън, П.; Stamper, C.; Dugan, H.; Li, L.; Асби, Н.; Halfmann, P.; Zheng, N.-Y.; Хуанг, М.; Стовичек, О.; Wang, J.; et al. Различни подгрупи В клетки пораждат антиген-специфични отговори на антитела срещу SARS-CoV-2. Рез. пл. 2020. предпечат.
28. Rathe, JA; Hemann, EA; Eggenberger, J.; Li, Z.; Knoll, ML; Stokes, C.; Hsiang, T.-Y.; Netland, J.; Такехара, KK; Пепер, М.; et al. SARS-CoV-2 Серологични анализи в контролни и неизвестни популации демонстрират необходимостта от тестване за неутрализиране на вируса. J. Инфектирайте. дис. 2021, 223, 1120–1131.
29. Ниу, Л.; Wittrock, KN; Clabaugh, GC; Сривастава, В.; Cho, MW Структурен пейзаж на неутрализиращи антитела срещу SARS-CoV-2 рецепторно свързващ домейн. Отпред. Immunol. 2021, 12, 647934.
30. Фу, Д.; Джан, Г.; Wang, Y.; Джан, З.; Hu, H.; Шен, С.; Wu, J.; Li, B.; Ли, X.; Fang, Y.; et al. Структурна основа за SARS-CoV-2 неутрализиращи антитела с нови свързващи епитопи. PLoS Biol. 2021, 19, e3001209.
31. Роджърс, TF; Джао, Ф.; Хуанг, Д.; Beutler, N.; Бърнс, А.; Той, WT; Лимбо, О.; Smith, C.; Песен, Г.; Woehl, J.; et al. Изолиране на мощни SARS-CoV-2 неутрализиращи антитела и защита от заболяване в малък животински модел. Наука 2020, 369, 956–963.
32. Лиу, Р.; Америка, JL; Котър, Калифорния; Ърл, Полша; Erez, N.; Peng, C.; Moss, B. Една или две инжекции на MVA-векторна ваксина защитава hACE2 трансгенни мишки от SARS-CoV-2 инфекция на горните и долните дихателни пътища. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2021, 118, e2026785118.
33. Weisberg, SP; Конърс, Т.; Zhu, Y.; Болдуин, М.; Lin, WH; Wontakal, S.; Сабо, Пенсилвания; Wells, SB; Догра, П.; Грей, JI; et al. Отговорите на антитела към SARS-CoV2 са различни при деца с MIS-C в сравнение с възрастни със SARS-CoV-2. Версия 1. medRxiv 2020, 20151068.
34. Wilkie, BN Имунен отговор на дихателните пътища към микробни патогени. J. Am. ветеринарен лекар Med. ст.н.с. 1982, 181, 1074–1079.
35. Скиавоне, М.; Гасперети, А.; Mitacchione, G.; Viecca, М.; Forleo, GB Отговор на: повторно заразяване с COVID-19. Ваксинирани лица като потенциален източник на предаване. Евро. J. Clin. разследване. 2021, 51, e13544.
36. Bleier, BS; Раманатан, М.; Lane, AP COVID-19 Ваксините може да не предотвратят назална SARS-CoV-2 инфекция и асимптоматично предаване. Отоларингол. Хирургия на главата и шията. 2021, 164, 305–307.
37. Мацуда, К.; Migueles, SA; Huang, J.; Болховитинов, Л.; Stuccio, S.; Гросман, Т.; Pullano, AA; Kang, BH; Ишида, Е.; Цимерман, М.; et al. Компетентна за репликация аденовирусна векторна противогрипна ваксина предизвиква траен системен имукозен имунитет. J. Clin. разследване. 2021, 131.
38. Фрьоберг, Й.; Diavatopoulos, DA Мукозен имунитет към инфекции с коронавирус 2 на тежък остър респираторен синдром. Curr. мнение заразявам. дис. 2021, 34, 181–186.
39. Актуализация на CDC: Кратка научна информация: Основна обосновка и доказателства за препоръките за обществено здраве за напълно ваксинирани хора, Центрове за контрол и превенция на заболяванията, SARS-CoV-2 2021. Актуализиран на 2 април 2021 г.
40. Смит, Н.; Goncalves, P.; Charbit, B.; Гжелак, Л.; Берета, М.; Planchais, C.; Bruel, Т.; Rouilly, V.; Бондет, В.; Хаджадж, Дж.; et al. Различни системни и мукозни имунни отговори по време на остра SARS-CoV-2 инфекция. Нац. Immunol. 2021, 22, 1428–1439.
41. Лопес, Дж.; Момерт, М.; Mouton, W.; Pizzorno, A.; Бренгел-Пеше, К.; Мезиди, М.; Villard, M.; Лина, Б.; Richard, J.-C.; Fassier, J.-B.; et al. Ранният назален IFN имунитет тип I срещу SARS-CoV-2 е компрометиран при пациенти с автоантитела срещу IFN тип I. J. Exp. Med. 2021, 218.
42. Cheemarla, NR; Watkins, TA; Михайлова, В.Т.; Уанг, Б.; Джао, Д.; Wang, G.; Landry, ML; Фоксман, Е. Ф. Динамичният вроден имунен отговор определя чувствителността към SARS-CoV-2 инфекция и ранната кинетика на репликация. J. Exp. Med. 2021, 218, e20211211.
43. Стерлин, Д.; Матиан, А.; Мияра, М.; Mohr, A.; Анна, Ф.; Claër, L.; Quentric, P.; Фадалала, Дж.; Devilliers, H.; Ghillani, P.; et al. IgA доминира в отговора на ранните неутрализиращи антитела към SARS-CoV-2. Sci. Превод Med. 2021, 13.
44. Бътлър, SE; Crowley, AR; Натараджан, Х.; Xu, S.; Weiner, JA; Бобак, Калифорния; Mattox, DE; Лий, Дж.; Wieland-Alter, W.; Конър, Род-Ай; et al. Отличителни характеристики и функции на системния и лигавичния хуморален имунитет сред SARS-CoV-2 реконвалесцентни индивиди. Отпред. Immunol. 2021, 11, 618685.
45. Кетас, TJ; Chaturbhuj, D.; Cruz-Portillo, VM; Франкомано, Е.; Голдън, Е.; Chandrasekhar, S.; Debnath, G.; Диас-Тапиа, Р.; Ясмин, А.; Leconet, W.; et al. Отговорите на антитела към SARS-CoV-2 иРНК ваксини се откриват в слюнката. bioRxiv 2021, 11, 434841.
46. Хасан, AO; Кафаи, NM; Дмитриев, И.П.; Фокс, JM; Smith, BK; Харви, IB; Чен, RE; Winkler, ES; Wessel, AW; Кейс, JB; et al. Еднодозова интраназална ChAd ваксина защитава горните и долните дихателни пътища срещу SARS-CoV-2. Cell 2020, 183, 169–184.
47. Суи, Й.; Li, J.; Джан, Р.; Прабху, Словакия; Андерсен, Х.; Вензон, Д.; Кук, А.; Браун, Р.; Teow, E.; Velasco, J.; et al. Защита срещу SARS-CoV-2 инфекция чрез мукозна ваксина при макаци резус. JCI Insight 2021, 6.
48. Пиърс, Калифорния; Sy, S.; Гален, Б.; Goldstein, DY; Орнър, Е.; Келър, MJ; Herold, KC; Herold, BC Естествени мукозни бариери и COVID-19 при деца. JCI Insight 2021, 6.
49. Квинти, И.; Мортари, ЕП; Салинас, AF; Milito, C.; Carsetti, R. IgA антитела и IgA дефицит при SARS-CoV-2 инфекция. Отпред. клетка. заразявам. Microbiol. 2021, 11, 655896.
50. Чьолкесен, Ф.; Кандемир, Б.; Арслан, С.; Çölkesen, F.; Йълдъз, Е.; Korkmaz, C.; Ватанцев, Х.; Evcen, R.; Айкан, FS; Kılınç, M.; et al. Връзка между селективния дефицит на IgA и прогнозата за COVID-19. Jpn. J. Инфектирайте. дис. 2021 г.
51. Hellerstein, M. Какви са ролите на антителата спрямо трайния, висококачествен Т-клетъчен отговор в защитния имунитет срещу SARS-CoV-2? Ваксина X 2020, 6, 100076.
52. Ewer, KJ; Барет, JR; Belij-Rammerstorfer, S.; Шарп, Х.; Макинсън, Р.; Morter, R.; Morter, R.; Флаксман, А.; Райт, Д.; Белами, Д.; et al. Отговори на Т клетки и антитела, индуцирани от единична доза ваксина ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) във фаза 1/2 клинично изпитване. Нац. Med. 2021, 27, 270–278.
53. Каред, Х.; Redd, AD; Bloch, EM; Бони, TS; Sumatoh, HR; Кайри, Ф.; Carbajo, D.; Абел, Б.; Newell, EW; Бетиноти, депутат; et al. SARS-CoV-2–специфични CD8 плюс Т-клетъчни отговори при реконвалесцентни лица с COVID-19. J. Clin. разследване. 2021, 131.
54. Джуанг, З.; Лай, X.; Sun, J.; Чен, З.; Джан, З.; Dai, J.; Лиу, Д.; Li, Y.; Li, F.; Wang, Y.; et al. Картографиране и роля на Т-клетъчния отговор при SARS-CoV-2-инфектирани мишки. J. Exp. Med. 2021, 218.
Реджиналд М. Горчински1, Робин А. Линдли2,3, Едуард Дж. Стийл4,5и Налин Чандра Викрамасингхе6,7,8
1. Институт по медицински науки, Катедра по имунология и хирургия, Университет на Торонто, Торонто, ON M5S 3G3, Канада
