Cistanche Research: Фармакологични епигенетични модулатори на алкална фосфатаза при хронично бъбречно заболяване, част 1
Mar 12, 2022
Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Матиас Хаархусa,b,c, Дийн Гилхамд, Евелина Куликовскиd, Пер Магнусонb, и Камяр Калантар-Задеe,f,g
Цел на прегледа
вхронично бъбречно заболяване, нарушаването на няколко метаболитни регулаторни механизма причинява преждевременно стареене, ускореносърдечно-съдови заболявания, и смъртност. Едноцелевите интервенции многократно не успяват да подобрят прогнозата за хронично бъбречно заболяване пациенти.Епигенетиченинтервенциите имат потенциала да модулират няколко патогенетични процеса едновременно.Алкална фосфатазае стабилен предиктор на сърдечно-съдови заболявания и смъртност от всякаква причина и е замесен в патогенни процеси, свързани със сърдечно-съдови заболявания вхронично бъбречно заболяване.
Последни открития
В експериментални изследвания,епигенетиченмодулация наалкаленфосфатазаотмикроРНКили инхибирането на бромодомен и екстра терминален (BET) протеин показва обещаващи резултати за лечение на сърдечно-съдови заболявания и други хронични метаболитни заболявания. Инхибиторът на BETапабеталонв момента се оценява за намаляване на сърдечно-съдовия риск във фаза III клинично проучване при пациенти с висок риск от сърдечно-съдови заболявания, включително пациенти с хронично бъбречно заболяване (Идентификатор на ClinicalTrials.gov: NCT02586155). Проучванията във фаза II показваталкаленфосфатаза-понижаващ потенциал наапабеталон, което е свързано с подобрени сърдечно-съдови и бъбречни резултати.
Резюме
Алкална фосфатазае предиктор на сърдечно-съдови заболявания и смъртност прихронично бъбречно заболяване. Епигенетиченмодулация наалкална фосфатазаима потенциал да повлияе на няколко патогенетични процеса при хронично бъбречно заболяване и по този начин да се подобрисърдечно-съдовирезултати.
Ключови думи:
бъбречна функция, алкална фосфатаза, апабеталон, хронично бъбречно заболяване, епигенетичен, микроРНК, съдова калцификация.
Въведение
Хроничното бъбречно заболяване (хронично бъбречно заболяване) е състояние на дисбаланс на няколко важни физиологични регулаторни механизма, сред които минерален баланс, киселинно-алкален баланс, хранителен баланс и енергиен баланс, което води до ускорено сърдечно-съдово заболяване (сърдечно-съдово заболяване) и смъртност . В допълнение, хронично бъбречно заболяване също се свързва с хронично възпаление и прилича на модел за преждевременно стареене [1,2]. При хронично бъбречно заболяване многобройни пътища се регулират нагоре, които са свързани с имунитет и възпаление, оксидативен стрес, ендотелна дисфункция,съдова калцификация, и коагулация [3]. Фармакологичниепигенетиченмодулацията има предимството да се насочва към няколко процеса, свързани с болестта едновременно. Поради своята експресия в множество тъкани и органи, която се регулира нагоре в отговор на различни патогенни стимули,алкална фосфатаза (алкаленфосфатаза, EC 3.1.3.1) може да бъде подходяща цел заепигенетиченмодулация (фиг. 1).
ФИГУРА 1.Алкална фосфатазасе изразява повсеместно; обаче приносът наалкална фосфатазаот различни тъкани към циркулиращитеалкална фосфатазаактивността може да варира. При здравословни условия чернодробни и костни изоформи на тъканен неспецифичен изоензималкална фосфатазасъставляват приблизително 50 процента всяка от общата циркулацияалкална фосфатазадейност. Червоалкална фосфатазаможе да съставлява до 10 процента от циркулиращияалкална фосфатазаактивност при лица с кръвна група В или 0, но по-малко от 3 процента при лица с кръвна група А. Циркулиращаалкална фосфатазапрогнозира свързани със заболяване резултати, например сърдечно-съдови заболявания или смъртност, но докъдеалкална фосфатазаполучен от специфични тъкани, допринася за общото кръвообращениеалкаленфосфатазаактивността при патологични състояния остава до голяма степен неопределена. Проектиран от Macrovector и Brgfx-Freepik.com.
цистанчемогалекуват бъбречно заболяванеподобрявамбъбречна функция
КЛЮЧОВИ ТОЧКИ
Циркулиращалкаленфосфатазае стабилен рисков маркер за сърдечно-съдови заболявания и смъртност от всякаква причина в общата популация и хронично бъбречно заболяване.
Алкална фосфатазасе изразява повсеместно и участва в няколко патофизиологични процеса, свързани със сърдечно-съдови усложнения при хронично бъбречно заболяване, например,съдова калцификацияхронично възпаление, оксидативен стрес и фиброза.
BET инхибитори имикроРНКсаепигенетиченмодулатори с потенциал за едновременно насочване към няколко различни патогенни механизма, регулирани нагоре при хронични заболявания.
Романътепигенетиченмодулаторапабеталоннасочени към патогенетични процеси, свързани с индуцирането наалкаленфосфатазаи подобрява сърдечно-съдовата прогноза при пациенти с висок риск, включително пациенти с хронично бъбречно заболяване докато намалява циркулиращитеалкаленфосфатазадейност.
Цистанчеможе да се подобрибъбречни функциии избягвайтехронично бъбречно заболяване.
АЛКАЛНА ФОСФАТАЗАВ ЗДРАВЕТО И БОЛЕСТТА
Алкална фосфатазае повсеместно експресиран ензим, който катализира хидролитичното отстраняване на фосфатни групи от биохимични съединения [4]. При хората са известни четири различни изоензима. Тъканно-неспецифичният изоензим (TN-алкаленфосфатаза) се експресира в различни органи, например кости, черен дроб, бъбреци, мозък, сърдечно-съдова система и левкоцити, докато тъканно-специфичните изозими се експресират в червата (I-алкална фосфатаза), плацентата и тестисите (зародишни клеткиалкаленфосфатаза) [5]. При повечето здрави индивиди циркулиращият общалкаленфосфатаза активността се състои от приблизително 50 процента специфични за костите изоформи на TN-алкаленфосфатаза(B-алкаленфосфатаза) и равен процент чернодробно-специфичен TN-алкаленфосфатазаизоформи. Въпреки това, при пациенти с кръвни групи B и 0, I-алкална фосфатазаможе да допринесе до 10 процента от циркулиращитеалкаленфосфатазадейност. При хора с кръвна група А, I-алкаленфосфатазадопринася по-малко от 3 процента от общия бройалкаленфосфатазаактивност, тъй като червените клетки на кръвна група А свързват I-алкален фосфатазав обръщението.алкаленфосфатазае ектоензим, прикрепен към външния слой на клетъчните мембрани. Той се освобождава в кръвообращението като разтворим хомодимер и се изчиства от кръвообращението чрез чернодробни асиалогликопротеинови рецептори след десиалиране чрез циркулираща невраминидаза [6–8].
ФИГУРА 2. Обобщение на механизмите, свързващи дефосфорилирането чрезалкална фосфатазакъм нормални и патофизиологични процеси. LPS, липополизахариди; ММР, металопротеиназа; OPN, остеопонтин; Pi, фосфат; PL, пиридоксал; PLP, пиридоксал фосфат; PPi, пирофосфат.
TN-алкаленфосфатазаучаства в регулирането на биоминерализацията, възпалението, оксидативния стрес, ендотелната дисфункция, фиброзата и клетъчната хипертрофия [9&,10–12]. TN-алкална фосфатазадефосфорилира съединенията на извънклетъчния матрикс съвсем неспецифично. Известни биологични функции наалкаленфосфатазавключват инактивирането на инхибиторите на калцификацията, дефосфорилирането на нуклеотидите в пуринергичното сигнализиране, активирането на матричните металопротеинази (ММР) и локалното регулиране на метаболизма на витамин В6 (фиг. 2). аз-Алкалнафосфатазадопринася за регулирането на микробиома на червата, усвояването на хранителни вещества и системния имунен отговор [5].
ФИГУРА 3. Хроматинът се състои от ДНК и протеини, които генерират компактна структура, критична за опаковането и стабилността на еукариотните хромозоми. Първичните протеинови компоненти са хистони, около които се навива ДНК, за да образува нуклеозома.Епигенетикавключва ковалентни модификации на хроматина, които не засягат основната ДНК последователност. Ковалентните модификации на хроматина влияят както върху структурата на хроматина, така и върху набирането на транскрипционни комплекси, които всъщност включват или изключват гените. Тези динамичниепигенетиченмодификациите се извършват чрез добавяне (записване) и премахване (изтриване) на посттранслационни модификации, последвано от „четене“, което диктува генната експресия и евентуалния фенотипен отговор.
Алкална фосфатазаприсъства в много видове, включително хора, и се прилага рутинно като маркер за чернодробно заболяване или костен обмен; обаче доскоро биологичното му значение беше слабо разбрано. Подобно на еволюционната наука зад появата на С-реактивния протеин (CRP) от възпалителен модулатор до сега нов маркер за сърдечно-съдови заболявания, през последните 2 десетилетия,алкаленфосфатазасъщо се появява с новооткрити роли в биологичната хомеостаза [9&]. Появяващите се доказателства сочат, че циркулиращитеалкаленфосфатазае силен предиктор за неблагоприятни сърдечно-съдови резултати и смъртност от всякаква причина [9&]. Въпреки че е нов маркер за сърдечно-съдов риск и потенциална терапевтична цел за сърдечно-съдов риск, няма терапевтици на клиничен етап, насочени към понижаване на серумнияалкаленфосфатазаса налични към днешна дата.
Алкална фосфатазаи биоминерализация
Биоминерализацията се регулира от сложно взаимодействие на промотори и инхибитори на калцификацията. При хронично бъбречно заболяване нарушението на това взаимодействие е често срещано и може да причини обширна калцификация на меките тъкани, като калцификация на медиалната артерия или калцификация на атеросклеротични плаки.алкаленфосфатазае от съществено значение за минерализацията на костите, както се вижда от хипофосфатазията, наследствено заболяване с мутации на загуба на функция наалкаленфосфатазаген, който кодира TN-алкаленфосфатаза[13]. В допълнение,алкаленфосфатазаиграе централна роля в патологичната калцификация на меките тъкани [14,15].Алкалнафосфатазасе усилва активно в матрични везикули, получени от клетки, компетентни за минерализация. Тези везикули функционират като ниди за минерализация на матрицата. Процесът е подобен при физиологично минерализиращи се тъкани, като кости и дентин, и при патологична калцификация на меките тъкани.Алкалнафосфатазанасърчава разпространението на минерализацията на матрицата чрез дефосфорилиране на инхибитори на минерализация като пирофосфат и фосфопротеин остеопонтин, и чрез генериране на неорганичен фосфат, което прави по-прокалцифична извънклетъчна среда [16–18]. Може да се предположи роля в регулирането на допълнителни фосфопротеини в извънклетъчния матрикс. Matrix Gla протеин (MGP) е един от най-важните инхибитори на физиологичната минерализация [19]. Неговата активност се определя от пост-транслационно фосфорилиране в допълнение към зависимо от витамин К карбоксилиране [20,21]. Ефектът от инхибирането на MGP от фармакологични антагонисти на витамин К върху разпространението на калцификация на медиалната артерия и калциева уремична артериолопатия при хронично бъбречно заболяване е добре известно [22,23]. По-ниските циркулиращи нива на нефосфорилираната форма на MGP са свързани ссъдова калцификацияи смъртност при пациенти на диализа, независимо от неговия статус на карбоксилиране [24]. Механизмите на дефосфорилирането на MGP обаче все още са неизвестни и ролята им заалкаленфосфатаза в този процес може само да се предполага.
Алкална фосфатаза и фиброза
Предложен е нов механизъм за алкалната фосфатаза при фиброза и сърдечно-съдова фиброкалцификация, което е характеристика на застойна сърдечна недостатъчност [25]. Повишаването на алкалната фосфатаза в сърдечните миоцити води до повишена фиброза чрез дефосфорилиране на металопротеинази 2 и 9 [26]. Наистина, повишени активности на циркулиращата алкална фосфатаза са наблюдавани при пациенти с хронично бъбречно заболяване с миокардна хипертрофия и застойна сърдечна недостатъчност [27–29]. Освен това, алкалната фосфатаза в бронхоалвеоларния лаваж е идентифицирана като маркер за белодробна фиброза, свързваща алкалната фосфатаза с фиброзните процеси в белия дроб [30].
Алкална фосфатаза и възпаление
Няколко механизма свързват алкалната фосфатаза с възпалението. Циркулиращата алкална фосфатаза корелира добре с циркулиращия CRP и алкалната фосфатаза е предложена като компонент на чернодробната острофазова реакция [31]. Също така, циркулиращата I-алкална фосфатаза се повишава при възпалителни състояния [32]. Въпреки това, CRP и възпалителните цитокини имат инхибиторен ефект върху активността на алкалната фосфатаза в остеобластите [33,34], тъй като циркулиращият CRP е свързан само с общата алкална фосфатаза, а не с B-алкална фосфатаза, в голяма група пациенти на диализа [35], което предполага извънскелетен източник за повишената активност на циркулиращата алкална фосфатаза по време на възпаление. За разлика от ефекта на възпалението върху алкалната фосфатаза в костите, възпалителните медиатори могат да повишат активността на алкалната фосфатаза в клетките на гладката мускулатура на съдовете (VSMC) и мезенхимните стволови клетки [36,37], което е в съответствие с клиничната находка за противоположни ефекти на възпалението върху костна срещу съдова минерализация при хронично бъбречно заболяване [38]. Алкалната фосфатаза модулира клетъчния възпалителен отговор чрез пуринергично сигнализиране, като допринася за ензимното превръщане на провъзпалителния екстрацелуларен аденозин трифосфат в противовъзпалителен аденозин [39]. Алкалната фосфатаза също се експресира от възпалителни клетки в съдовата стена и може да медиира връзката между възпаление и съдова калцификация, често наблюдавана в атеросклеротичната плака и заболявания на метаболитния синдром, като захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване [40–43]. ].
Индуцираното от сепсис възпаление може да причини остро бъбречно увреждане и загуба на бъбречна функция, което води до заболеваемост и смъртност [44]. Серумната алкална фосфатаза прогнозира свързаната с инфекцията смъртност [45] и е предложена като компонент на клиничен модел за прогнозиране на бактериемия при пациенти с хронично бъбречно заболяване в стадий 5D [46]. Циркулиращата алкална фосфатаза има потенциала да инактивира ендотоксини и други силно фосфорилирани провъзпалителни съединения [31,32]. Чревната алкална фосфатаза детоксикира липополизахарида (LPS), за да намали неговите възпалителни свойства и взаимодействие с Toll-подобни рецептори и предотвратява възпалението при рибките зебра в отговор на чревната микробиота [47]. Наистина индуцираната от Resolvin E1- чревна алкална фосфатаза насърчава разрешаването на възпалението чрез LPS детоксикация [48]. Тази концепция се оспорва в клинични изпитвания. Например, при пациенти с остро бъбречно увреждане и сепсис, инжектирането на рекомбинантна алкална фосфатаза насърчава намаляване на общата смъртност, подкрепяйки физиологичната роля на алкалната фосфатаза за смекчаване на вредните и болезнени действия, произтичащи от сепсис [49]. Следователно, подобно на CRP, има биологично правдоподобна роля за повишени нива на алкална фосфатаза при такива патологични обстоятелства, които могат да предизвикат неадаптивни последици. I-алкалната фосфатаза може също така да упражнява защитен ефект срещу индуцирани от възпаление усложнения на захарен диабет тип 1, като сърдечно-съдови заболявания или диабетна нефропатия [50].
Алкална фосфатаза и оксидативен стрес Повишеният оксидативен стрес е свързан с неблагоприятни сърдечносъдови резултати [51]. Оксидативният стрес индуцира алкална фосфатаза и калцификация в калциращи съдови клетки [52]. Повишеният оксидативен стрес също е свързан с остеопорозата [53], тъй като минерализацията се инхибира в остеобластите [52]. Намаляването на сърдечно-съдовия оксидативен стрес при пациенти с хронично бъбречно заболяване чрез физическо натоварване е свързано с намаляване на циркулиращата алкална фосфатаза [54]. Въпреки това, произходът на повишената активност на серумната алкална фосфатаза при пациенти с оксидативен стрес все още не е определен.
Алкална фосфатаза и хипертония Алкалната фосфатаза допринася за регулирането на хипертонията и съдовия тонус. Инхибирането на алкалната фосфатаза в изолирани перфузирани бъбреци и експериментални животни in vivo намалява отговора на хипертоничното кръвно налягане (BP) към норепинефрин [55]. Ефектът се обяснява частично с ролята на алкалната фосфатаза в пуринергичното сигнализиране и повишеното производство на аденозин. Активността на циркулиращата алкална фосфатаза е обратно пропорционална на максималния вазодилататорен отговор към ацетилхолин, което е показателно за ендотелна дисфункция [56]. Допълнителен механизъм, свързващ алкалната фосфатаза с контрола на BP, е връзката с артериалната скованост [57], вероятно обяснена със съдова калцификация [58]. Може също да се предположи принос на алкалната фосфатаза за повишената фиброзна трансформация на капацитетните артерии [59].
Алкална фосфатаза и когнитивно увреждане
Циркулиращата алкална фосфатаза е свързана с нарушена когнитивна способност [60–62]. Когнитивното увреждане е сериозно усложнение при стареенето и хроничното бъбречно заболяване. Основните аномалии включват невродегенеративни процеси и нарушена микроциркулация. При болестта на Алцхаймер алкалната фосфатаза в мозъка и кръвообращението е обратно пропорционална на когнитивната функция и дефосфорилирането на тау е предложено като предполагаем патомеханизъм [63]. Повишената циркулираща алкална фосфатаза също е свързана с церебрална болест на малките съдове, отличителен белег на съдово когнитивно увреждане [64]. алкалната фосфатаза допринася за регулирането на гама-амино бутират и други невротрансмитери [65]. Асоциацията на намалената циркулираща алкална фосфатаза след паратироидектомия при пациенти с хронично бъбречно заболяване с подобрена когнитивна способност предполага възможно терапевтично значение за понижаване на алкалната фосфатаза при когнитивно увреждане [66].
Алкална фосфатаза при хронично бъбречно заболяване
При хронично бъбречно заболяване циркулиращата алкална фосфатаза обикновено се използва заедно с паратироидния хормон за сближаване на костния обмен поради връзката му с образуването на кост [10,67]. При липса на чернодробно заболяване, вариациите в общата алкална фосфатаза обикновено възникват от B-алкалната фосфатаза и могат да идентифицират крайности на висок и нисък костен обмен [68]. Освен това, циркулиращата алкална фосфатаза е по-добър предиктор за инцидентни фрактури при пациенти на диализа, отколкото костната минерална плътност [69]. Циркулиращата алкална фосфатаза също е силен и независим предиктор за смъртност и сърдечно-съдови усложнения при хронично бъбречно заболяване [9&]. В популациите с нехронично бъбречно заболяване връзката между алкалната фосфатаза и възпалението е предсказваща смъртността [35]. Обратно, нивата на циркулиращата B-алкална фосфатаза при пациенти с напреднало хронично бъбречно заболяване е дори по-силен предиктор за смъртност от общата алкална фосфатаза [70]. Това може да се дължи на връзката му с екстензивната съдова калцификация, възникваща при пациенти с хронично бъбречно заболяване на диализа [71]. Тъй като всички патомеханизми, обсъдени по-горе, се регулират нагоре при хронично бъбречно заболяване [3], приносът на алкалната фосфатаза към повишената смъртност, свързана с хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдови усложнения и нарушена когнитивна способност вероятно е многофакторен.
РЕГУЛИРАНЕ НА ГЕННА ЕКСПРЕСИЯ НА алкална фосфатаза L
Човешката TN-алкална фосфатаза се кодира от гена L за алкална фосфатаза (номер за достъп, NM_000478), който се намира на късото рамо на хромозома 1, 1p36.12 [72–74]. Генът на алкалната фосфатаза L надвишава 50 kb и включва 12 екзона. Първият екзон е част от 50-нетранслираната област на иРНК на TN-алкалната фосфатаза, която се състои от екзон 1А или 1В, които отговарят на различни промотори и води до две иРНК, всяка кодираща идентичен полипептид, но с различни 50 -непреведени региони [75]. Експресията на TN-алкалната фосфатаза е повсеместна; обаче, транскрипцията на двата варианта на екзон 1 води до клетъчно-специфична и тъканно-специфична експресия. Един от тези транскрипти се нарича неактивни остеобласти на „транскрипт на костна алкална фосфатаза L“, включващ екзон 1А, докато екзон 1В се управлява от отделен промотор, активен в чернодробните и бъбречните тъкани [75,76].
Регулирането на експресията на алкална фосфатаза L е най-добре проучено в остеобластоподобни клетки. Образуването на кост от клетки от линията на остеобластите и функционалните действия, например биоминерализация, включват множество сигнали за развитие като хормони, растежни фактори, цитокини, лиганди на място за интеграция, свързани с безкрили (WNT) и костни морфогенетични протеини. В допълнение, няколко транскрипционни фактора регулират експресията на различни остеобласт-специфични гени, експресиращи протеини, основни за биоминерализацията, например, колаген тип I, костно-специфична алкална фосфатаза и остеокалцин [77]. Костният есенциален транскрипционен фактор runt-свързан транскрипционен фактор 2 (Runx2) е идентифициран като главен регулатор за диференциация на остеобласти [78]. Osterix (Osx; Sp7 ген), съдържащ цинков пръст транскрипционен фактор със свързваща последователност Runx2-, също е от съществено значение за диференциацията на остеобластите и минерализацията на костите. Osx не се експресира в мишки с дефицит на Runx2-, докато експресията на Runx2 не се влияе при мишки с дефицит на Osx [79], което предполага, че Osx регулира диференциацията на остеобластите след Runx2 [80].
Други ключови транскрипционни фактори, участващи в диференциацията на остеобластите, са хомеобоксният ген Msx2 и членовете на фамилията дистални хомеобокси (Dlx). Msx2 потиска експресията на алкална фосфатаза L чрез директно свързване към нейния промотор, докато Dlx5 активира експресията на алкална фосфатаза L чрез намеса в действието на Msx2 [81]. Dlx3 е друг мощен регулатор на активирането на Runx2 по време на остеогенна диференциация [82]. Доказано е също, че свръхекспресията на Dlx2 няма ефект върху експресията на RUNX2, DLX5 и MSX2 при остеогенна индукция, но стимулира алкална фосфатаза L и експресия на остеокалцин [83]. По този начин, Dlx2 може директно да регулира нагоре алкалната фосфатаза L, за да насърчи остеобластогенезата.
КликнетеТукза част 2.
