Част 1: Полифеноли и визуално здраве: Потенциални ефекти върху дегенеративни заболявания на ретината
Mar 23, 2022
За повече информация. контактtina.xiang@wecistanche.com
Абстрактен: Диетичниполифенолиса група от естествени съединения, които са били предложени да имат полезни ефекти върху човешкото здраве. Те бяха известни за първи път със своитеАнтиоксидантсвойства, но няколко проучвания през годините показват, че тези съединения могат да упражняват защитни ефекти срещу хронични заболявания. Независимо от това механизмите, които са в основата на тези потенциални ползи, все още са несигурни и са докладвани противоречиви ефекти. В този преглед, ние анализираме потенциалните ефекти на полифенол съединения върху някои зрителни заболявания, със специален фокус върху ретината дегенеративни заболявания. Липсват настоящи ефективни терапии за лечение на такива заболявания на ретината и трябва да се разработят нови стратегии. Поради тази причина в момента има подновен интерес към намирането на романни лиганди (или известни лиганди с неочаквани преди това функции), които биха могли да се свържат с фоторецепторите на ретината и да модулират молекулярните си свойства. Някои полифеноли, особенофлавоноиди(напр., куерцетин и танинова киселина), би могла да атенюира предизвикано от светлина увреждане на рецепторите и да насърчи ползите за зрителното здраве. Последните доказателства сочат, че някои флавоноиди биха могли да помогнат за стабилизиране на правилно сгънатата конформация на визуалния фоторецепторен протеин родопсин и компенсират изтривателния ефект на пигментоса мутациите на ретинит. В тази връзка е доказано, че някои полифеноли, подобно на флавоноидите, споменати преди, подобряват стабилността, изразяването, регенерацията и сгъването на родопсин мутанти в експериментални ин витро проучвания. Освен това, тези съединения се появяват за подобряване на интеграцията на рецептора в клетъчната мембрана, докато действа срещу оксидативен стрес в същото време. Предвиждаме, че полифеноловите съединения могат да се използват за насочване на визуални фоторецепторни протеини, като родопсин, по начин, който е предложен едва наскоро и че те могат да се използват в роман подходи за лечение на дегенеративни заболявания на ретината като пигментоза на ретинит; въпреки това, изследвания в тази област са ограничени и са необходими допълнителни изследвания с цел правилно характеризиране на ефектите на тези съединения върху дегенеративни заболявания на ретината чрез предложените механизми.
Ключови думи: флавоноиди; дегенеративни заболявания на ретината; пигментоза на ретинит; протеин сгъване; свързване с лиганд; родопсин
Кликнете тук, за да научите повече продукти
1. Въведение
Различни проучвания съобщават, че диетичнитеполифенолиупражнява защитни и полезни ефекти срещу хронични заболявания като невродегенеративни и сърдечно-съдови заболявания, рак, и диабет [1]; механизмите в основата на тези ползи обаче далеч не са напълно разбрани и са необходими повече изследвания, за да бъдат определени. Въпреки всички ползи полифеноли могат да предоставят, има някои важни аспекти, които трябва да бъдат взети предвид при обсъждане на техните физиологични ефекти. Тези съединения имат ниска орална бионаличност и други свойства като тяхната физикохимична стабилност, стомашно-чревна абсорбция, и метаболизма са важни, за да се гарантира ефективно действие [2,3].
Въпреки съществуващото разминаване на знанията в техния механизъм за действие, Световната здравна организация препоръча увеличаване на приема на плодове, зеленчуци, и фибри поради големия брой компоненти, получени от растения [4] с полифеноли, които имат важна роля, тъй като те могат да предоставят ползи за здравето, свързани с незаразни болести(NCDs)[5,6]. Въпреки че свързването на полифеноли със специфични заболявания е предизвикателство [7], някои обещаващи резултати са получени в различни обсервационни проучвания по отношение на полифенолите и някои NCDs [8,9], включително някои визуални заболявания. Поради тази причина, въздействието на полифеноли в здравето и заболяванията държави трябва да бъдат проучени и по-добре определени поради очакваното положително въздействие върху човешкото здраве.
Основната цел на този преглед е да предостави синтетичен разказ за някои от потенциалните ползи за здравето, които полифенолите могат да трябва да подобрят човешкото качество на живот и да амелиорат прогресията на някои заболявания, със специален акцент върху зрителните нарушения. Използването на редица повсеместни полифенолни съединения се изследва тук като потенциални лечения за широк спектър от патологични състояния. Тук се фокусираме върху ефектите на тези съединения върху функционирането на ретината и особено върху потенциалната им употреба за противодействие на протеиновите мутации на ретината, като тези, свързани с дегенеративни заболявания на ретината като пигментоза на ретинит(RP). Налице е ясна необходимост от повече клинични изпитвания, за да се разкрие тяхното физиологично значение, тъй като само малък брой проучвания са проведени върху ефектите на полифенолите в човешкото зрение и резултатите от тях се нуждаят от по-нататъшно валидиране.
2. Методи
Тази статия е литература преглед на ефекта полифеноли могат да упражняват върху някои зрителни заболявания, особено тяхното въздействие върху ретината дегенеративни заболявания. Като се имат предвид новите свойства, които са били дадени на полифеноли през годините, основната цел на нашите изследвания е да покаже, че тези съединения могат да имат положителни ефекти върху човешкото визуално здраве и също насърчават изследователите да се допитат до тази област. Различните проучвания в този преглед (рандомизирани контролни опити, мета-анализ, ревюта, и експериментални и наблюдателни проучвания) са идентифицирани чрез търсене в базите данни PubMed и Cochrane до и включително февруари 2021. Използвани са следните ключови думи за заглавията на медицинския предмет: "полифеноли", "флавоноиди", "дегенеративни заболявания на ретината" и"пигментоза на ретинит". Съответните документи бяха идентифицирани и избрани самостоятелно от двама автори, следващи критериите за включване, т.е., оригинални статии с пълен текст, които бяха написани на английски език (включително клинични и предклинични проучвания). От друга страна, критериите за изключване включваха документи и статии, написани на други езици, освен английски.
3. Полифеноли като пренаместени лекарства
Полифенолите или диетичните фенолни съединения са известни като най-голямата група фитохимикали [10] и са група от естествени съединения, споделящи общи структурни особености (фигура 1). В момента има подновен интерес към това широко семейство на естествени съединения поради потенциалните роли по отношение на човешкото здраве и болестни състояния. Различните линии на доказателства, получени от траен труд през последните няколко години, осигуряват подкрепа за важна роля за полифенолите както в подпомагането на поддържането на здравословен начин на живот, така и в профилактиката на разпространени заболявания като рак, сърдечно-съдови и невродегенеративни заболявания [11-13]. По-конкретно, няколко проучвания предполагат, че консумацията на различни полифеноли от естествени източници като плодове и зеленчуци може да допринесе за запазване на зрението и дори може да обърне зрителното увреждане при определени зрителни нарушения [14,15].
![es of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones. The polyphenol superfamily includes a large number of sub-families, among which we can find flavonoids, phenolic acids, stilbenes, and lignans [16]. In fact, they constitute a group of natural products in the plant kingdom that is one of the most numerous and ubiquitously distributed. One of the most studied groups, from these different sub-classes, is that of flavonoids, comprising over 4000 members [17]. Flavonoids have a characteristic structure of a 15-carbon skeleton of a chromane ring attached to another aromatic ring [18]. The biosynthesis of these complex polyphenols is linked to primary metabolism [10]. Flavonoids are stored, in their native state, in plants as glycoside and non-glycosylated conjugates and can be absorbed by the small intestine and readily metabolized, once ingested, by phase II enzymes. After this biochemical process, the resulting moieties can enter systemic circulation [19,20]. It should be noted that not all flavonoids are absorbed by the small intestine. A large number of them enter the large intestine, where the deconjugated metabolites are degraded by the colonic microbiota into molecules like phenolic acids that can be easily absorbed [19]. One of the main proposed biological actions of polyphenols is associated with their antioxidant power within living cells; however, detailed investigations indicate that these effects, in many tissues, may not be as relevant as previously suggested. This is due to the fact that in many tissues it is difficult for these compounds to reach the threshold concentration needed to exert any significant biological effect [21,22]. Nonetheless, recent studies have suggested that polyphenols may have significant effects on human health, such as anti-inflammatory, anti-microbial, and tumor-suppressing properties [23–25]. The diversity of polyphenolic compounds of natural origin, their chemical lability, and their complex bioavailability patterns consequently necessitates stringent evaluation of the physiological effects of these compounds, and such evaluations are not always available. These evaluations are absolutely needed for later use in therapeutic applications. 4. Implications and Potential Benefits of Polyphenols on Human Health As already discussed, polyphenols have been well characterized for their antioxidant effects, but their physiological relevance has been questioned due to the limited bioavailability that renders relatively low concentrations which may hamper achieving significant Figure 1. Structures of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones](/Content/uploads/2022842169/20220323103717b1b02e19a56a4000a29040e34368b70b.png "es of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones. The polyphenol superfamily includes a large number of sub-families, among which we can find flavonoids, phenolic acids, stilbenes, and lignans [16]. In fact, they constitute a group of natural products in the plant kingdom that is one of the most numerous and ubiquitously distributed. One of the most studied groups, from these different sub-classes, is that of flavonoids, comprising over 4000 members [17]. Flavonoids have a characteristic structure of a 15-carbon skeleton of a chromane ring attached to another aromatic ring [18]. The biosynthesis of these complex polyphenols is linked to primary metabolism [10]. Flavonoids are stored, in their native state, in plants as glycoside and non-glycosylated conjugates and can be absorbed by the small intestine and readily metabolized, once ingested, by phase II enzymes. After this biochemical process, the resulting moieties can enter systemic circulation [19,20]. It should be noted that not all flavonoids are absorbed by the small intestine. A large number of them enter the large intestine, where the deconjugated metabolites are degraded by the colonic microbiota into molecules like phenolic acids that can be easily absorbed [19]. One of the main proposed biological actions of polyphenols is associated with their antioxidant power within living cells; however, detailed investigations indicate that these effects, in many tissues, may not be as relevant as previously suggested. This is due to the fact that in many tissues it is difficult for these compounds to reach the threshold concentration needed to exert any significant biological effect [21,22]. Nonetheless, recent studies have suggested that polyphenols may have significant effects on human health, such as anti-inflammatory, anti-microbial, and tumor-suppressing properties [23–25]. The diversity of polyphenolic compounds of natural origin, their chemical lability, and their complex bioavailability patterns consequently necessitates stringent evaluation of the physiological effects of these compounds, and such evaluations are not always available. These evaluations are absolutely needed for later use in therapeutic applications. 4. Implications and Potential Benefits of Polyphenols on Human Health As already discussed, polyphenols have been well characterized for their antioxidant effects, but their physiological relevance has been questioned due to the limited bioavailability that renders relatively low concentrations which may hamper achieving significant Figure 1. Structures of representative and abundant polyphenols from different subfamilies. Quercetin is a typical flavonoid found in many products. Resveratrol is a natural polyphenolic phytoalexin. Curcumin is derived from the rhizome of turmeric and is usually found in its keto form. Finally, daidzein is one of the most common isoflavones")
Полифенолът суперсемейство включва голям брой подфамилии, сред които можем да намерим флавоноиди, фенолни киселини, стилбенес, и лигнини [16]. Всъщност те представляват група естествени продукти в растителното царство, която е една от най-многобройните и повсеместно разпределени. Една от най-проучените групи, от тези различни подкласове, е тази на флавоноидите, включваща над 4000 членове [17].Флавоноидиимат характерна структура на 15-въглероден скелет на хроманов пръстен, прикрепен към друг ароматен пръстен [18]Биосинтезата на тези сложни полифеноли е свързана с първичния метаболизъм [10]. Флавоноидите се съхраняват, в родното си състояние, в растенията като гликозидни и не-гликозилирани конюгати и могат да се абсорбират от тънките черва и лесно да се метаболизират, веднъж погълнати, от ензимите фаза I. След този биохимичен процес получените мотели могат да влязат в системно обращение [19,20].
Трябва да се отбележи, че не всички флавоноиди се абсорбират от тънките черва. Голям брой от тях навлизат в дебелото черво, където деконюгираните метаболити се разграждат от колонната микробиота в молекули като фенолни киселини, които могат лесно да се абсорбират [19].
Едно от основните предложени биологични действия на полифенолите е свързано с тяхната антиоксидантна сила в рамките на живите клетки; въпреки това подробните разследвания показват, че тези ефекти, в много тъкани, може да не са толкова уместни, колкото е предложено по-рано. Това се дължи на факта, че в много тъкани е трудно за тези съединения да достигнат праговата концентрация, необходима за да се упражнява всеки значителен биологичен ефект [21,22]. Въпреки това, последните проучвания предполагат, че полифенолите могат да имат значителни ефекти върху човешкото здраве, като противовъзпалителни, анти-микробни, и тумор-потискащи свойства [23-25]. Разнообразието на полифенолните съединения от естествен произход, тяхната химическа лабилност, както и техните сложни модели на бионаличност вследствие на това налага строга оценка на физиологичните ефекти на тези съединения, и такива оценки не винаги са на разположение. Тези оценки са абсолютно необходими за по-късна употреба в терапевтични приложения.
4. Последици и потенциални ползи от полифенолите върху човешкото здраве
Както вече беше обсъдено, полифенолите са добре характеризирани с антиоксидантните си ефекти, но физиологичното им значение е било под въпрос поради ограничената бионаличност, която прави сравнително ниски концентрации, които могат да възпрепятстват постигането на значителни ин виво ефекти [21,22]; въпреки това са идентифицирани различни алтернативни молекулни механизми, при които полифенолите изглежда имат роля и това дава тези съединения
друг набор от свойства, които могат да представляват ползи за човешкото здраве. Те включват различни действия както на нивата на интра- и междуклетъчната сигнализация, Като например, регулиране на ядрени транскрипционни фактори и метаболизма на мазнините и модулиране на синтеза на възпалителни медиатори като цитокини, тумор некроза фактор αx, интерлевкин-1β, и интерлевкин-6 [26,27]. Като общ преглед, различни проучени флавоноиди са показали, че играят различни роли в клетъчните процеси, като увеличаване на секрецията на инсулин, намаляване на апоптозата, насърчаване на β-клетъчна пролиферация, и намаляване на възпалението и оксидативен стрес в някои клетки [28]. Всички тези ефекти играят роля в различни процеси, като глюкорегулация, и показват, че флавоноидите могат да имат благоприятни ефекти върху диабет и затлъстяване превенция и контрол [29-31].
Въпреки всички потенциални полезни ефекти на полифенолите, предложени към днешна дата, ключов аспект, който трябва да се разгледа, се отнася до ефективната концентрация в човешкото тяло на тези съединения и количеството естествена храна, която трябва да се консумира, за да достигне такава концентрация. В много случаи необходимото количество полифенол, необходимо за да се упражнява определена физиологична функция, може да се стигне чрез консумацията на общи храни в подходящи количества в нормален хранителен режим и в такива случаи се избягва токсичността. В други случаи, когато потенциалните полезни ефекти могат да бъдат предвидени, консумацията на храни, съдържащи полифенол, трябва да бъде увеличена и по принцип не се очакват неблагоприятни ефекти, ако това увеличение е внимателно планирано. Накрая, ако физиологично активната концентрация не може да бъде достигната с общо поглъщане на храна, тогава може да се наложи хранителна добавка или фармакологични подходи. Това може да доведе до увеличаване на неблагоприятни вторични ефекти, които биха изисквали стриктно проследяване на приема и подходящ контрол на режима на дозата [30].
Полифенолите се осигуряват главно от приема на различни хранителни източници, като кафе, чай, какао, и ябълки и те са били свързани с няколко потенциални ползи за здравето [56,11,14,32-36]. Всъщност полифенолите са били механично включени в метаболизма на глюкозата, тромбоцитната функция, ендотелен функция, кръвното налягане, възпаление, и нивата на холестерола, наред с други [37,38]. Това разнообразие от клетъчни функции, които могат да бъдат засегнати от действието на полифенолите, осигурява отлична платформа за разработването на ефективни стратегии за превенция на здравето, както и нови терапевтични подходи не само за разпространени NCDs, но дори и за генетични наследствени редки патологични състояния [5,6]. Някои от доказателствата по отношение на благоприятния ефект на полифенолите върху човешкото здраве идват от обсервационни проучвания и това предполага да се вземат под внимание няколко фактора при извличането на съдържателни заключения при тълкуването на експериментални данни. Например, високият прием на полифеноли от различни храни може да бъде балансиран чрез намален прием на иначе потенциално вредни храни от животински произход; въпреки това, наблюдателните проучвания могат да бъдат от полза в много случаи, например,при формулирането на хипотези, които след това ще бъдат включени в контролирани интервенционни проучвания. Всъщност, наблюдателните проучвания по отношение на този въпрос трябва да бъдат допълнени и подкрепени от строги и широки клинични проучвания, които оценяват хипотезата, че диетичните фенолици имат положителна роля за подобряване на човешкото здраве и предотвратяване на състоянията на болести [28].
В допълнение към всички ефекти върху кардиометаболиното здраве, полифеноли също се смята, че имат благотворна роля в когнитивната функция. Например, някои надлъжни проучвания показват, че редовната консумация на хранителен шоколад може да намали риска от когнитивни спад 39,40. Изследвания на други хранителни източници като чай показват, че консумацията му може да помогне за понижаване на риска от когнитивни увреждания, намаляване на риска от депресия, и имат защитни ефекти срещу някои заболявания като болестта на Паркинсон [41-44].
От всички видове полифенол диетичните флавоноиди също могат да имат полезни ефекти при дегенеративни заболявания на ретината като пигментоза на ретинит, където мутациите в протеините на ретината могат да причинят фоторецепторна клетъчна смърт и загуба на зрението, в крайна сметка водещи до слепота. Всъщност е установено, че флавоноидният куерцетин има ефект върху конформационната стабилност и функцията на визуалния G протеин-обвързан рецептор(GPCR) родопсин (Rho)[45]. Тези резултати предполагат, че куерцетин може да има положителен ефект върху стабилността и конформационни свойства на G90V Rho RP мутант. Тези резултати подчертават, че други роли, в допълнение към установения им антиоксидантен ефект, могат да бъдат предвидени за флавоноиди и други полифеноли. Ефектът върху ретината Rho предполага ефект на ниво рецептор, който заслужава допълнително разследване. Тези резултати отварят нова рамка от възможности за използване на тази и други флавоноиди, вероятно в комбинация със специфични ретиноиди, с цел лечение на дегенерация на ретината, свързана с RP. Тази стратегия би могла да се използва и за преодоляване на мутационния ефект, свързан с различни патологични състояния при други членове на свръхсемейството GPCR [45].
Полифенолните съединения, и особено флавоноидите, са добри перспективи за лечение или амелиориране на прогресията на човешките заболявания, в допълнение към установения им антиоксидантен потенциал, който се счита за важен като част от здравословния начин на живот.
