Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

1 Секция по неврохирургия, Катедра по неврология, Университет Упсала, 75124 Упсала, Швеция;

dfsgustafsson@gmail.com

2 Катедра по клинична неврология, рехабилитационна медицина, Университет Упсала, 75124 Упсала, Швеция;

andrea.klang@akademiska.se

3 Отдел по клинична неврология, Каролинска институт, 17177 Стокхолм, Швеция; sebastian.thams@ki.se 4 Отдел по неврология, Каролинска институт, 17177 Стокхолм, Швеция *Кореспонденция: elham.rostami@neuro.u.se

Резюме: Травматичното мозъчно увреждане е една от водещите причини за смъртност и заболеваемост в света без настоящо фармакологично лечение. Ролята на BDNF в невралното възстановяване и регенерация е добре установена и също е била в центъра на изследването на TBI. Тук разглеждаме експериментални животински модели, оценяващи експресията на BDNF след нараняване, както и клинични проучвания при хора, включително ролята на BDNF полиморфизма при TBI. Съществува голяма хетерогенност в експерименталните настройки и следователно резултатите с различни регионални и времеви промени в експресията на BDNF. Няколко проучвания също оценяват различни интервенции за повлияване на експресията на BDNF след нараняване. Клиничните проучвания подчертават важността на полиморфизма на BDNF в резултата и показват защитна роля на полиморфизма на BDNF след нараняване. Като се има предвид възможността за повлияване на BDNF пътя с налични вещества, ние обсъждаме бъдещи проучвания, използващи трансгенни мишки, както и iPSC, за да разберем основния механизъм на BDNF полиморфизма в TBI и да разработим възможно фармакологично лечение.

Ключови думи: BDNF; невротрофини; невротрофични фактори; черепно-мозъчна травма; неврорегенерация; невропротекция; мозък; неврони

Цистанче има много добър невропротективен ефект

1. Въведение

Травматиченмозъкнараняването (TBI) е водещата причина за смърт в световен мащаб, а при млади хора под 35-годишна възраст смъртността е 3,5 пъти по-висока от тази при рак и сърдечни заболявания, взети заедно [1]. TBI е динамично състояние с първоначално първично нараняване, предизвикващо вторични събития, които могат да прогресират с часове, месеци и дори години. Тези събития могат да бъдат вредни, като исхемия, енергийна недостатъчност и възпаление, или полезни, като повишена експресия наневротрофинии растежни фактори, които насърчават оцеляването и пластичността на невроните.

Невротрофини, по-специалнополучени от мозъканевротрофичен фактор (BDNF), са идентифицирани като играещи важна роля в клетъчните събития, които се случват във възстановителните процеси след TBI, като оцеляване на неврони, поникване на аксони и синаптогенеза [2]. Поради важната роля на BDNF, неговото въздействие е широко изследвано в експериментални TBI модели и проучвания върху хора [3]. Доказано е също, че BDNF полиморфизмът влияе върху изхода след TBI, но основният механизъм не е напълно разбран. Както ще разгледаме в тази статия, има и несъответствие в резултатите от експериментални модели, изучаващи експресията на BDNF по отношение на времето след нараняване, анатомична локализация и резултат. В този преглед ние се стремим да покрием констатациите в експериментална TBI, изследваща BDNF и проучвания върху хора, изследващи ефекта на полиморфизма на BDNF, за да идентифицираме ключови пропуски в знанията за насочване на бъдещи проучвания.

1.1. Мозъчен невротрофичен фактор (BDNF)

BDNF е най-разпространениятневротрофинвмозък[4,5], играещи важна роля в оцеляването, диференциацията, синаптичната пластичност и аксоналния растеж на периферните и централните неврони през зрялата възраст [2,4,6]. BDNF медиира ефекта си чрез рецептора за тирозин киназа с висок афинитет (TrkB) [7]. Повишена експресия на TrkB mRNA е открита в мястото на нараняване след нараняване на гръбначния мозък и TBI [8,9]. BDNF също се свързва с пан-невротрофинов рецептор p75NTR, член на семейството рецептор на тумор некрозис фактор (TNFR) [10]. Предполага се, че p75NTR рецепторът има двойна роля както като улесняващ Trk-медиирано невронно оцеляване, така и като регулатор на смъртта на невронни клетки чрез иницииране на апоптоза. Съответно, един от недостатъците на леченията, използващи аналози на BDNF, е, че те също засягат p75NTR рецепторите, медииращи апоптозата. По този начин TrkB селективно лекарство или p75NTR инхибитор би било по-полезно.

1.2 Полиморфизъм на BDNF Val66met

Единичният нуклеотиден полиморфизъм (SNP) на BDNF в rs6265 произвежда миссенс мутация, Val66Met (196G/A), която причинява дефицити в зависимата от активността секреция на BDNF [11]. Мутацията Val66Met се среща при около 30 процента от населението в САЩ (мет-носители/мет плюс). Когато се преведе, молекулата на BDNF съдържа три важни домена: сигналния пептид, продомена и функционалната молекула на BDNF, всички действащи върху различни рецептори. Зрелият BDNF се свързва с TrkB рецепторите и насърчава дългосрочното потенциране (LTP), клетъчното оцеляване и образуването на дендрити; докато proBDNF се свързва с p75NTR и активира дълготрайна депресия (LTD), апоптоза и намалява сложността на дендритите. Този двоен механизъм работи антагонистично и регулира невропластичността. Мутацията Val66Met води до натрупване на metBDNF в сомата, докато valBDNF се натрупва в пунктирани везикули в дендрити. Невроните не могат да секретират metBDNF в отговор на активност, водеща до нарушена пластичност в носителите на met.

билка цистанче

2. BDNF полиморфизъм в изследванията върху хора

Най-изследваният полиморфизъм на BDNF при хора е rs6265 (Val66Met), във връзка с нормалната когнитивна функция, ефекти върху психиатрични, невродегенеративни и невровъзпалителни заболявания и травматичнимозъкнараняване [11–15]. Такъв е бил и случаят при TBI [16,17], въпреки че са идентифицирани допълнителни SNPs като rs71244 [18,19], rs1519480, rs7124442 [20] и rs1153659 [21], които оказват влияние върху резултата след травматичномозъкнараняване. SNP rs6265 на BDNF причинява заместването на валин с метионин и разпространението на хетерозиготни или хомозиготни носители на метионин е около 30 процента от населението на Съединените щати [22], но варира в световен мащаб [23]. Повечето проучвания сравняват хомозиготни носители на валин (Met-) с хетерозиготни и хомозиготни носители на метионин (Met плюс). Малка част от проучванията имат три групи [17,24,25], разделящи хетерозигота met plus от хомозигота met plus.

Сред здравите индивиди (средна възраст 36 години), носителите на met-алела са имали по-лоша епизодична памет, измерена с тест за n-back работна памет, както и анормална хипокампална активност, оценена чрез функционален MRI (fMRI), в сравнение с Met- [11 ]. Подобни резултати са показани в друго проучване със здрави индивиди (средна възраст 30 години), също измерващи епизодичната памет и активността на хипокампуса с fMRI по време на теста [26]. Мет-носителите са имали 25 процента по-малко активиране на хипокампалните региони и по-лоши резултати при разпознаването на „нова“ и „стара“ информация. Интересното е, че има индикации, че това да бъдеш мет-носител може да има когнитивни ползи при стареене. Шотландското умствено проучване от 1947 г. включва генетичен анализ и дългосрочно проследяване и показва, че носителите на met имат по-добре запазени умения за невербално разсъждение в по-напреднала възраст (средна възраст 79) [15], което показва, че носителите на met могат да запазят когнитивните функционират по-добре от met-, по време на стареене. Ползите също са показани в риска от развитие на болестта на Алцхаймер сред индивиди без TBI, където рискът е по-висок за Val-хомозиготите по-късно в живота, но обратното при по-младите субекти [14]. Това е в съответствие с теорията за положителното въздействие на met plus върху запазването на когнитивната функция в по-напреднала възраст.

2.1. BDNF полиморфизъм и резултат след лека и умерена TBI

Ефектът на полиморфизма на BDNFval66met върху ранния когнитивен резултат след лека TBI (mTBI) е оценен в две различни проучвания и показва по-лош резултат за met-носителите. При подостро проследяване (един месец) след mTBI, както Met plus контролите, така и Met plus TBI-групата са имали по-бавно време за реакция както при простото време за реакция (SRTRT—просто време за реакция), така и при скоростта на обработка на информацията (измерена с Gordon Continuous Тест за обработка—CPT) в сравнение с Met-пациенти и контроли [17]. Това корелира с друго проучване, при което участниците са тествани в пет когнитивни области: внимание, памет, език, визуално-пространствени и изпълнителни функции, веднага след възстановяване и при проследяване след шест месеца [27]. Като цяло, Met- има по-добро неврокогнитивно представяне, без съществена разлика между двете времеви точки. Въпреки това, мет-носителите се представиха значително по-зле при теста за памет на шест месеца, което показва влошаване на някои области на когнитивната функция.

Въпреки това, при проследяването на военни ветерани след mTBI в хроничната фаза (средно 4,5 години), оценявайки паметта и изпълнителната функция, групата Met plus с TBI има по-добри резултати от съответната им контролна група, докато Met- има обратното резултат [28]. Това може да означава, че наличието на Met плюс SNP води до по-ниска базова линия на когнитивната функция, но предлага защитно качество на познанието след TBI.

Рискът заневродегенерацияслед TBI е обсъдено и оценено в различни проучвания [29]. Тежката ЧМТ се свързва с по-висок риск заневродегенерацияно през последното десетилетие тази връзка беше предложена и за лека ЧМТ [30,31]. За да се открият ранни признаци на деменция, обемът на хипокампуса беше оценен с MRI при индивиди с анамнеза за mTBI в сравнение с контролите, по отношение на няколко BDNF SNP. Малкият алел Rs1153659 е свързан с по-висок риск от намален обем на хипокампа след mTBI в сравнение с контролите, но няма разлика за rs6265 [21].

В проучване, изследващо ефекта от заглавията при футболисти в продължение на шест месеца върху ремиелинизацията, оценена чрез дифузионно тензорно изображение (DTI), беше показано, че met-носителите имат значително по-малко ремиелинизация в сравнение с хомозиготните играчи на Val [32]. Това може да обясни част от основната патофизиология в лошия функционален резултат след повтарящи се mTBI при футболисти. Може да има разлика в пола, както е посочено от Larson-Depuis et al. където спортистки с анамнеза за мозъчно сътресение са имали по-добра обонятелна функция, ако са били мет-носители в сравнение с Val-хомозиготите [25]. Обонятелната функция беше предложена като потенциален индикатор за структурно и функционално увреждане след мозъчно сътресение, както и структура намозъкизвестно, че може да се регенерира и е податлив на BDNF.

Когнитивният резултат след TBI е многофакторен. Възрастта и полът влияят върху резултата [18,19,33] и тежестта и вида намозъкнараняването ще повлияе на познанието. Освен това, психиатричните фактори могат да имат последствия за когнитивната функция. Посттравматичното стресово разстройство (PTSD) все повече се обсъжда като възможна последица от TBI [34], което в замяна може да окаже влияние върху когнитивната функция. Едно проучване съобщава за повишено разпространение на посттравматично стресово разстройство сред Met plus пациенти с mTBI [24]. Друг психиатричен фактор, който може да взаимодейства с познанието, е депресията, която в замяна може да бъде следствие от TBI [35]. Студентите Met plus съобщават за по-висока честота на депресивни симптоми след самоотчитане на mTBI в сравнение с Met-студенти с анамнеза за mTBI [36,37]. Разликата е по-изразена сред студентките.

Разликата между половете, свързана със симптомите на депресия и тревожност, беше допълнително разгледана в проучване, което проследява тези симптоми при група пациенти една и шест седмици след mTBI [36]. Това проучване оценява различен полиморфизъм на BDNF и установи, че мъжете с t-алел, различен полиморфизъм от val66met, имат по-висок риск от депресия след шест седмици, докато това не е случаят с жените. Пациентите с анамнеза за лека до умерена ЧМТ и диагностицирана депресия реагират различно на циталопрам, в зависимост от BDNF rs6265, където най-добрият отговор са val-хомозиготите [38].

Cistanche ползи

2.2. BDNF полиморфизъм и резултат при тежка ЧМТ

Само едно проучване може да бъде идентифицирано, което изследва ефектите на BDNFval66met полиморфизма върху ранното възстановяване след тежка ЧМТ [39]. Багнато и др. оценяват когнитивната функция на 53 пациенти във вегетативно състояние след тежка ЧМТ, използвайки скалата за нива на когнитивна функция Rancho. Тестът е извършен на 1-, 3-, 6- и 12- месеца след нараняването и не може да бъде открита разлика между met-носителите в сравнение с Met-.

Има няколко проучвания за дългосрочни резултати след тежки, проникващимозъкнараняване при американски ветерани от Виетнам, където е изследвана корелацията на BDNF полиморфизма и когнитивния резултат [16,20,40]. Проследяването на тези проучвания е 40 години след TB I. Две от тях изследват влиянието на BDNF полиморфизма върху IQ и изпълнителната функция при ветерани с проникваща TBI в префронталната кора (PFC). И двамата откриха запазена когнитивна функция при носители на met с TBI в сравнение с носители без met [16,40]. В третото проучване бяха включени всички проникващи наранявания без предпочитание на PFC [20]. В това проучване не е открита значителна разлика между групите за SNP rs6265, но два други BDNF SNP имат значителен ефект върху IQ, rs1519480 и rs7124442. Това може да означава, че има защитен ефект на полиморфизма на BDNF след нараняване и може да има синергичен ефект с различни анатомични области.

Три проучвания са използвали резултат за генен риск, базиран на "рискови" BDNF SNPs (rs6265 и rs 7124442) [18,19,33], коригирани за възрастта, за оценка на глобалния изход и смъртност след тежка ЧМТ. Две проучвания показват по-ниска смъртност през първата година (8–365 дни) след TBI сред по-младата популация (<45 and=""><48 y)="" with="" the="" low="" gene="" risk="" score="" (ie="" met-="" and="" rs7124442="" t-homozygote),="" whilst="" the="" older="" population="" with="" low="" gene="" risk="" score="" had="" higher="" mortality="" [18,33].="" the="" third="" study="" had="" similar="" results="" where="" lower="" age="" had="" a="" higher="" rate="" of="" survival="" at="" six="" months="" with="" a="" low="" gene="" risk="" score,="" though="" these="" results="" were="" to="" some="" extent="" influenced="" by="" levels="" of="" csf="" cortisol="" as="" well="">

2.3. BDNF нива в CSF и плазма след TBI

Могат да бъдат идентифицирани три проучвания, при които нивата на BDNF са измерени в плазма и/или CSF. Саймън и др. анализира нивата на BDNF в плазмата при приемане в интензивното отделение, средно 6,4 часа след пристигането в болницата след тежка ЧМТ при 120 мъже (скала за кома на Глазгоу (GCS) 3-8). Няма корелация между плазмените нива на BDNF и краткосрочните фатални резултати (смъртност в интензивно отделение спрямо изписване от интензивно отделение) или между изолиранимозъкнараняване срещу мултитравма [41]. При 12 деца с тежка TBI нива на BDNF в CSF и плазма на 2 и 24 часа след травмата не е имало корелация със скалата за резултат на Глазгоу (GOS) при изписване [42], въпреки че е имало рязък пик на BDNF след главата нараняване по всички предмети. Друго проучване, включващо 315 пациенти с тежка ЧМТ, показва връзка между нивата на BDNF в CSF по отношение на нивата на кортизол в CSF през първата седмица след нараняването и 6-месечната смъртност [19]. По подобен начин високите нива на CSF на BDNF, взети ежедневно в проба през първата седмица след нараняване, са свързани с повишена смъртност (8–365 дни след нараняване), докато острата смъртност (0–7 дни) е свързана с нисък серум нива на BDNF [33].

Проучванията на ефекта на полиморфизма на BDNF val66met варират по отношение на измерването на резултата, времето и вида намозъкнараняване. Като цяло проучванията са малки и повечето изследвани популации са по-малки от 200 индивида. В резултат на това проспективните проучвания са оскъдни и резултатите са разнородни. Разпространението на met/met в кавказката популация е ниско и затова повечето проучвания групират met-хетерозигота и met-хомозигота заедно за анализ.

пустиня cistanche ползи: предотвратяванемозъкнараняване

3. Експериментална ЧМТ

В този раздел ние обобщаваме текущите познания за експресията на BDNF след травмамозъкнараняване (TBI) при различни животински модели, както и връзката между новите възможности за лечение на TBI и експресията на BDNF и техните ефекти върху поведенческите резултати. В раздела, оценяващ експресията на BDNF след TBI в сравнение с фалшиви, ние избрахме да изключим проучвания, които не посочват ясно местоположението или времето на BDNF анализа, както и тези, които не съобщават данните от фалшиви животни.

3.1. Експериментални животински модели

Повече от десет различни модела на травма са използвани за изследване на експресията на BDNF след TBI (Фигура 1) и най-избраният метод е контролирано кортикално въздействие (CCI), последвано от перкусионно нараняване с течност (FPI) и модели на загуба на тегло. Нито едно проучване не анализира конкретно дали различните модели на травма влияят по различен начин върху експресията на BDNF. Избраният модел се определя от това кой тип травма се иска да бъде емулиран, напр. тъпа сила или проникващо нараняване. Опитахме се да направим заключения относно въздействието на различните видове травми върху експресията на BDNF, но имаше противоречиви резултати в прегледания материал. Като пример Colak et al. използва модел на контролирано кортикално въздействие, докато Wang et al. използваха флуиден перкусионен модел и двамата установиха, че травмата повишава експресията на BDNF mRNA през първия ден след нараняване (DPI) в кортикална тъкан ипсилатерално спрямо нараняването [43,44]. От друга страна, Boone et al. също използва модел на флуидна перкусия и открива намалена експресия на BDNF иРНК в ипсилатералния хипокампус след 20 часа, но не е засегнала значително експресията на 4, 8, 16 и 24 часа след нараняване [45]. В обобщение, за да се направят окончателни заключения, има нужда от проучване, което конкретно да анализира влиянието на различните модели върху експресията на BDNF.

Фигура 1. Модели на травма в прегледаните проучвания.

3.2. Анатомични региони на BDNF анализ

В прегледания материал анализираните анатомични области варират значително. За да се сравнят и проучат тенденциите в публикуваните данни, анатомичните региони бяха групирани заедно (Фигура 2). Проучвания, анализиращи различни региони, например както ипсилатералния, така и контралатералния хипокампус (HC), се отчитат отделно за всеки анализиран регион. Експресията на BDNF е анализирана най-много в ипсилатералния хипокампус и ипсилатералния кортекс, в 36

и съответно 31 проучвания. В 7 проучвания ипсилатералните и контралатералните хипокампи бяха комбинирани за биохимично изследване и бяха обозначени като "двустранен HC".

Фигура 2. Анатомичните региони са анализирани в прегледания материал.

3.3. Оценка на експресията на BDNF

Беше оценена както иРНК, така и протеиновата експресия на BDNF. Най-често срещаният метод за анализ на иРНК е in situ хибридизация и количествена полимеразна верижна реакция в реално време (qPCR). За количествено определяне на BDNF протеин обикновено се използват Western blot и ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA) (Таблица A2). В повечето от прегледаните материали, експресията на BDNF протеин не е изрично специфицирана като зряла, про- или preBDNF. Когато не е посочено друго, ние приехме, че изследването се отнася до общата експресия на BDNF протеин. Също така, освен ако не е посочено друго, проучванията изследват тъкани на плъх или мишка.

3.3.1. Хипокампус

Експресията на BDNF иРНК в ипсилатералния хипокампус беше изследвана в 16 различни времеви точки и експресията на BDNF протеин в ипсилатералния хипокампус беше изследвана в 23-времеви точки (2 h- 56 d) (Фигура 3а). Три от проучванията съобщават за повишена експресия на иРНК на BNDF през първите 1 до 6 часа след нараняване [44,46,47], докато едно съобщава за намалена експресия на иРНК на 20 часа след травма както в TBI, така и в фалшиви групи [45]. Във всички други последващи времеви точки се съобщава, че експресията на BDNF mRNA в ипсилатералния хипокампус е намалена или не е засегната в сравнение с фалшивата (Фигура 3a) [9,47–52]. Интересно е, че експресията на BDNF протеин не показва значително повишена експресия през първия ден след травмата и показва намалена или непроменена експресия през следващите седмици (Фигура 3b). Едно проучване съобщава за незначително засегната експресия в часовете след травмата, но открива повишена експресия на протеин 26 часа след нараняването [46]. Експресията на BDNF протеин в ипсилатералния хипокампус многократно се съобщава като незначително засегната от травма на 5 часа след нараняването, както и 1, 7, 11, 15, 21, 26 и 37 DPI. Въпреки това, няколко проучвания съобщават за намалена експресия на протеин при 4, 7, 8, 10, 13, 14 и 28 DPI [53–69]. Данните за експресията от всяка дата обикновено са от едно изследване на дата, както и почти изключително от CCI или FPI травма. Няма ясна разлика между групите с травми от наличните данни.

Фигура 3. Преглед на броя времеви точки, в коитополучени от мозъка невротрофиченЕкспресията на фактор (BDNF) беше изследвана в прегледания материал и дали TBI значително увеличава, намалява или не променя значително експресията на BDNF в сравнение с фалшиво наранени животни. ( а ) Експресия на BDNF mRNA в ипсилатералния хипокампус. ( b ) Експресия на BDNF протеин в ипсилатералния хипокампус. ( c ) Експресия на BDNF mRNA в контралатералния хипокампус. ( d ) Експресия на BDNF протеин в контралатералния хипокампус. ( д ) Експресия на BDNF mRNA в ипсилатералния кортекс ( f ) Експресия на BDNF протеин в ипсилатералния кортекс.

Хипокампусът, контралатерален на нараняването, беше анализиран в шест времеви точки за експресия на BDNF иРНК и три за експресия на BDNF протеин, вариращи от 1 час до 56 дни. Rostami и др. съобщават, че експресията на BDNF mRNA е повишена на 1, 3 и 14 дни след травма в контралатералния хипокампус, но не и в хроничната фаза, измерена на 56 дни след нараняване [9]. На първия ден след травмата, Yang et al. съобщават за повишена експресия на BDNF mRNA на 1, 3 и 5 h след нараняване. Две проучвания установиха, че експресията на BDNF протеин не се повлиява значително от травма в моменти 7, 21 [58] и 26 DPI [68].

3.3.2. Cortex

Ипсилатералният кортекс показва подобен модел на изразяване като ипсилатералния хипокампус. По време на първия ден след нараняване, експресията на BDNF иРНК се съобщава изключително като повишена [47,70]. Кобори и др. съобщават за повишена експресия на BDNF иРНК при използване на rt-PCR на 2, 6 и 24 часа след нараняване, но без значителна промяна на дни 3 и 14 [71]. Както се вижда на фигура 3e-f, първоначалното увеличение на ипсилатералната BDNF иРНК не беше придружено от решително увеличение на експресията на BDNF протеин. Обратно, четири проучвания съобщават, че експресията на BDNF протеин е намалена през първия ден и по друг начин намалена или непроменена значително от травма във времеви точки 4, 7, 8, 25, 28, 30 и 35 DPI [57,69,72– 87]. Изключенията са Cekic et al. които установиха, че CCI индуцира увеличение на зрелия BDNF протеин след 24 часа и 7 дни [88], както и Nagatomo-Combs et al. които анализираха броя на клетките, експресиращи BDNF-протеин, в маймуни резус в по-дълги времеви точки след травма и откриха увеличен брой клетки, експресиращи BDNF, на 1, 6 и 12 месеца след нараняване [89].

Още веднъж, контралатералната страна не е толкова добре изследвана. Corne et al. изследва кортикалната mRNA-експресия в контралатералния париетален лоб на 21-ия ден след нараняване и съобщава за намаляване на всички BDNF екзони в TBI групата в сравнение с фалшивата [90], докато Yang et al. не откриха значителна промяна в BDNF иРНК, по-специално в контралатералния неокортекс на 1, 3 и 5 h след нараняване от страничен кортикален удар в сравнение с животни с фалшиво нараняване [47].

За да обобщим, няколко проучвания установяват, че експресията на BDNF mRNA се увеличава в ипсилатералния хипокампус и кортекса през първите 1-2 дни след нараняване и че BDNF mRNA се увеличава в контралатералния хипокампус в дни 1-14 след нараняване. Това увеличение на BDNF иРНК не е придружено от ясно увеличение на BDNF протеин нито в кората, нито в хипокампа, но данните остават недостатъчни, за да се направят окончателни заключения.

стъбла на цистанче

3.4. Поведенчески тестове

Няколко проучвания, изследващи корелацията между BDNF-експресията и TBI, извършиха поведенчески тестове за оценка на функционалните резултати, както се вижда на Фигура 4. В прегледания материал най-често срещаните методи за функционална оценка бяхаНеврологичниОценка на тежестта (NSS), която включва комбинация от двигателни, сензорни, рефлексни и балансови тестове, както и Morris Water Maze (MWM), оценяващи пространствената памет. Разпознаване на нови обекти, изследване на разпознаването на непространствени обекти, ротарод, оценка на баланса и координацията, тест в открито поле, оценка на локомоторното поведение и тревожност, Elevated Plus Maze, оценка на нивата на тревожност и накрая, тестът за ходене с лъч, който изследва баланса, бяха използвани в повече от 5 от прегледаните проучвания. Групата, наречена „Други“, включва тестове, които са използвани само в едно проучване, като тест за потребление на захароза, тест за люлеене и резултат от тонично-клонични пристъпи. По-подробно описание относно поведенческите тестове ще последва в следващия раздел, както и в таблица A1.

Фигура 4. В прегледания материал са анализирани поведенчески тестове.

3.5. Лечение на ЧМТ

Общо 73 проучвания са използвали различни интервенции, за да изследват ефекта им върху BDNF-

експресия и функционален резултат след TBI, както се вижда на Фигура 5. Най-често изследваният е ефектът от упражненията и диетата, последван от лечението със стволови клетки и гонадокортикоиди. За да прегледате всички налични лечения в травматичнимозъкнараняването е извън обхвата на този преглед и ние се съсредоточихме върху прегледа на упражненията, диетата и лечението със стволови клетки, както и интервенции, засягащи вътреклетъчните пътища след активиране на BDNF-рецептор.

3.5.1. Упражнение

Физическите упражнения като терапевтичен метод при травматичнимозъкнараняване е изследвано в 14 проучвания. Какво точно представлява упражнението се различава между проучванията, но най-често използваният метод е колелото за бягане. Някои от проучванията се различават между доброволните и неволните упражнения, а някои статии не дефинират точно какъв тип упражнения се изпълняват. От тези 14, 11 проучвания установяват, че преди или след травматичното упражнение повишава експресията на церебрален BDNF протеин в ипсилатералния и контралатералния хипокампус, както и в ипсилатералния кортекс, в сравнение с неупражнените животни [58,59,62– 64,66–69,71,78,91–93]. Две проучвания установяват, че експресията на BDNF не се променя значително при плъхове, изложени на упражнения след нараняване с перкусия с течност съответно на 7 или 11 дни след нараняването [63,78]. И накрая, Wu et al. установиха, че упражненията, комбинирани с диета, обогатена с докозахексаенова киселина, фосфолипид на плазмената мембрана, повишават експресията на BDNF протеин в сравнение с животни без обогатена диета и неактивни животни. Повечето от проучванията установяват, че упражненията подобряват и функционалните резултати след нараняване. Едно проучване използва инфрачервена сензорна система за бягащо колело и обучава мишките три дни преди операцията и три седмици след това. Те установиха, че упражнението подобрява краткосрочната памет, влошена от страх, и пространствената памет, тествани чрез тест за пасивно избягване и тест Y-Maze [69]. Същото проучване също изследва гена HSP20, ген, експресиращ протеина на топлинния шок 20, който е шаперон, за който преди е било известно, че се експресира след тъканен стрес и е защитен при например болестта на Алцхаймер. Те откриха, че заглушаването на гена HSP20 отменя индуцираното от упражнения подобрение. Три проучвания, които изследват упражненията, откриха връзка между подобрената експресия на BDNF протеин (и едно проучване установи, че упражненията повишават експресията на BDNF mRNA) и подобрената когнитивна функция в теста Morris Water Maze [64,67,68,71]. Griesbach и др. показаха, че упражняваните плъхове се представят по-добре в теста за воден лабиринт на Морис след нараняване в сравнение с неупражняваните плъхове и че наранените плъхове, които са получили инактивиращо TrkB-IgG антитяло, не са се възползвали от упражненията, което допълнително предполага, че упражненията упражняват своя подобряващ ефект чрез пътя на BDNF [67].

Да Силва Фиорин и др. и Zhao et al. бяха единствените, които изследваха ефектите от предтравматичните упражнения. да Силва Фиорин и др. установиха, че докато FPI сам по себе си няма значителен ефект върху експресията на BDNF протеин, предишни физически упражнения предизвикват повишаване на експресията на BDNF протеин в хипокампуса при 1 и 14 DPI. Джао и др. установиха, че упражненията с бягащо колело в продължение на 4 седмици преди травмата повишават експресията на BDNF mRNA в ипсилатералния кортекс както на фалшиви, така и на наранени животни в сравнение с не-упражнявани животни. Те също така установиха, че предтравматичното упражнение подобрява двигателната функция в теста за ходене по лъч и когнитивната функция във водния лабиринт на Морис и тестовете за разпознаване на нови обекти.

Griesbach et al, използваха доброволно упражнение с колело и изследваха функционалния резултат след перкусия с латерална течност и не откриха значим ефект върху грубото двигателно увреждане. Шен и др. изследва различни интензивни тренировъчни модели и изследва функционалния резултат след тежко контролирано кортикално въздействие и установи, че макар да няма значителна разлика между групите с травма вНеврологичниДефицитни резултати, животните, упражнявани с нисък интензитет, се представят по-добре в MWM в сравнение с контролните животни и животните, упражнявани с висок интензитет. Griesbach и др. използва модел на латерална флуидна перкусионна травма с доброволно упражнение с колело и не открива значителен ефект от упражнението върху експресията на BDNF, нито резултата от теста за ходене с лъч [59,68,78]. Хикс и др. установяват, че перкусионното нараняване с течност значително намалява функцията на NSS и MWM и че посттравматичните упражнения повишават експресията на BDNF протеин, но нямат значителен ефект върху NSS или MWM [92].

Моля, щракнете тук за част 2