ЧАСТ 2 Полизахаридът Cistanche Deserticola индуцира меланогенезата в меланоцитите и намалява оксидативния стрес чрез активиране на пътя на NRF2/HO-1

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЪРНЕТЕ НАЗАД ПЪРВА ЧАСТ

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com

цистанчеизбелващ ефект върху кожата до антиоксидация

4|ДИСКУСИЯ И ИЗВОДИ

В това проучване ние изследвахме ролята на CDP в HEMs и B16F10 клетки. За първи път открихме, че CDP може да насърчи меланогенезата в меланоцитите и да насърчи пигментацията в рибата зебра. Следващ експеримент показа, че MAPK сигналният път е активиран при лечение с CDP. Допълнително проучихме ролята му вокислителенстрес и установи, че CDP може да намали индуцираната от H2O2- цитотоксичност и апоптоза в меланоцитите; междувременно CDP може да активира NRF2/HO-1 антиоксидантния път и да изчисти вътреклетъчните ROS подокислителенстресусловия.

ЦистанчеПолизахаридите могат да бъдат антиоксидант

Митоген-активираната протеин киназа е жизненоважен път, участващ в регулирането на MITF, ключов транскрипционен фактор, който насърчава експресията на свързани с меланогенезата гени и впоследствие засяга синтеза и транспорта на меланин. 26, 27 В нашето проучване, активирането на ERK, JNK , и р38 в меланоцитите се повишава значително след лечение с CDP; междувременно изразите на MITF/p-MITF и MITF-задвижвани TYR, TRP1, TRP2 и RAB27A бяха съответно регулирани нагоре. По този начин предполагаме, че CDP може да насърчи меланогенезата чрез активиране на MAPK пътя, но как CDP активира MAPK остава неизвестно. Според скорошни проучвания, toll-like рецептор 4 (TLR4) е силно експресиран в меланоцитите и участва в меланогенезата. 28, 29 TLR4 е важен трансмембранен протеин, който може специфично да свързва липополизахарид (LPS) 30; проучвания съобщават, че LPS може да индуцира меланогенеза.29 Интересното е, че няколкополизахаридиизвлечени от растения или гъби, за които се съобщава, че са активирали TLRs и сигнални пътища надолу по веригата, като MAPK и ядрен фактор капа бета (NF-κB). лингов път и насърчава меланогенезата. Освен това е известно, че нуклеотид-свързващи олигомеризационни домен-подобни рецептори (NLRs) разпознават вътреклетъчните лиганди и управляват активирането на MAPK и NF-кВ сигналните пътища. и засягат NLR.35,36 По този начин е възможно CDP да навлезе в меланоцитите и да регулира MAPK сигналния път чрез NLR. Необходими са обаче допълнителни проучвания, за да се потвърди тази хипотеза.

Някои изследвания до момента съобщават за прилагането набилковполизахаридив меланогенезата, за да инхибира производството на меланин.37,38 Въпреки това, в това проучване CDP насърчава меланогенезата в

меланоцити и този ефект беше допълнително потвърден след сравнение с -MSH. CDP също е видполизахаридизвлечени от билки, подозираме, че обратният ефект на CDP може да е свързан със структурните разлики между CDP и другиполизахариди. полизахаридисе образуват чрез полимеризация на монозахариди, но са променливи по монозахаридния тип, монозахаридния състав, гликозидна връзка, структура на страничната верига и молекулно тегло39,40; Смята се, че тези фактори определят техните биологични функции.41 Съществуващите проучвания предлагат структурата на CDP и предполагат, че структурата на CDP впоследствие влияе на неговата функция.42 Следователно са необходими повече доказателства, за да разберем напълно CDP и да потвърдим нашата хипотеза.

Меланогенезата е важен защитен механизъм за устойчивост на ултравиолетово увреждане и поддържане на телесната хомеостаза43; в същото време меланоцитите лесно се излагат на неблагоприятни среди като ROS претоварване.11 Известно е, че ROS участват в насърчаването на меланогенезата, един от механизмите е активирането на MAPKs.44 Но проучванията също така разкриха, че този ефект съществува само в рамките на определен ROS ниво, докато претоварването с ROS уврежда значително меланогенезата.45 Връзката между ROS, MAPK и меланогенезата е променлива при различни условия, следователно балансът между про- и антиоксидантните системи е очевидно важен. При заболявания на депигментация като витилиго, дисбалансираната антиоксидантна система и неконтролируемото претоварване с ROS ще увредят меланоцитите и ще намалят жизнеспособността на клетките.11,46 В това проучване използвахме различни концентрации на H2O2, за да симулираме претоварването с ROS в клетките и HEM показаха по-лоша толерантност към H2O2 от B16F10 клетки. Когато меланоцитите бяха подложени на лечение с H2O2, тяхната жизнеспособност и скорост на апоптоза се влошиха, но

актеозид вцистанчеможе против стареене

CDP предварителната обработка може частично да обърне тенденцията. В същото време ROS беше изчистен. Както се съобщава, активирането на NRF2/ARE антиоксидантния път е основен метод за изчистване на ROS в клетките на кожата.14 В нашите експерименти протеиновите нива на NRF2 и HO-1 в меланоцитите бяха регулирани нагоре след третиране с H2O2 без CDP; това означава, че H2O2-индуцираокислителенстресът може да активира пътя NRF2/HO-1, но е недостатъчен за поддържане на редокс баланс и защита на клетката от нараняване. Въпреки това, предварителната обработка с CDP подобри антиоксидантния път на NRF2/HO-1 и възстанови баланса. По този начин предполагаме, че CDP може да защити меланоцитите от увреждане от оксидативен стрес чрез активиране на NRF2/HO-1 антиоксидантния път и изчистване на ROS.

Установихме, че лечението само с CDP няма влияние върху ROS или NRF2/HO-1 в меланоцитите. Този резултат предполага, че CDP може да повлияе на редокс баланса подокислителенстрес, но не и нормални условия. Освен това се съобщава, че антиоксидантният път на NRF2/HO-1 се регулира от сигналните пътища PI3K, NF-κB и MAPK.47,48 В нашето проучване CDP успя да активира сигналния път MAPK. Възможно е CDP да може да активира пътя на NRF2/HO-1 чрез регулиране нагоре MAPK. Както съобщава Сломински, меланоцитите са сензори за стрес, включени в регулаторна мрежа, и техните функции могат да се променят бързо в отговор на околната среда.49 Предполагаме, че ролята на CDP се влияе от статуса на меланоцитите, той може да стимулира меланогенезата, без да засяга антиоксиданта система при нормални условия, но възстановяване на редокс баланса приокислителенстресови състояния. Следователно функцията и оцеляването на меланоцитите могат да се поддържат по два различни начина от CDP. CDP помага на меланоцитите да поддържат хомеостазата, която също е важна функция на меланогенезата.50,51

В заключение, CDP може да стимулира меланогенезата на меланоцитите

чрез активиране на MAPK сигналния път. CDP може да подобри преживяемостта на меланоцитите чрез активиране на NRF2/HO-1 антиоксидантния път и изчистване на вътреклетъчните ROS при условия на оксидативен стрес. Нашите открития са значими, защото показват, че CDP може както да насърчи меланогенезата, така и да защити меланоцитите от увреждане от оксидативен стрес, което вероятно е отговорно за дисфункцията и загубата на меланоцити. Резултатите от това проучване показват, че CDP може да бъде ново лекарство при лечението на депигментационни заболявания.

Цистанчеdeserticola има много ефекти

БЛАГОДАРНОСТИ

Тази работа беше подкрепена от Националната природонаучна фондация на Китай (№ 81703101), Новите проекти за таланти Xiangya на третата болница Xiangya на Централния южен университет (№ JY201623 и № 20170301), Природонаучната фондация на провинция Хунан ( № 2018JJ3788 и № 2018JJ3793) и проекта на здравната комисия на Хунан (№ C2019173). Д-р Ибо Ху извърши основната част от изследването и написа ръкописа; Професор Jing Chen и Qinghai Zeng проектират изследването и ръководят писането на ръкописа; Професор Jinhua Huang, Lihua Huang и Hong Xiang предоставиха техническа поддръжка и анализираха данните; Д-р Yixiao Li, Ling Jiang, Yujie Ouyang, Yumeng Li, Lun Yang и Xiaojiao Zhao допринесоха за част от експериментите.

КОНФЛИКТ НА ИНТЕРЕСИ

Авторите потвърждават, че няма конфликт на интереси.

ДЕКЛАРАЦИЯ ЗА НАЛИЧНОСТ НА ДАННИ

Данните, които подкрепят констатациите от това проучване, са достъпни от съответния автор при разумно искане.

ПРЕПРАТКИ

1. Bleuel R, Eberlein B. Терапевтично лечение на витилиго. J Dtsch Dermatol Ges. 2018;16:1309-1313.

2. Taieb A, Meurant JM. Трябва ли да дадем приоритет на психологическите интервенции при лечението на витилиго? J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32:2053-2054.

3. Picardo M, Dell'Anna ML, Ezzedine K, et al. витилиго. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15011.

4. Slominski A, Tobin DJ, Shibahara S, Wortsman J. Пигментация на меланин в кожата на бозайници и нейната хормонална регулация. Physiol Rev. 2004; 84: 1155-1228.

5. Slominski A, Zmijewski MA, Pawelek J. L-тирозин и L-дихидроксифенилаланин като хормоноподобни регулатори на функциите на меланоцитите. Pigment Cell Melanoma Res. 2012;25:14-27.

6. Spritz RA. Споделени генетични връзки в основата на генерализирано витилиго и автоимунно заболяване на щитовидната жлеза. Щитовидната жлеза. 2010;20:745-754.

7. Lin X, Tang LY, Fu WW, Kang KF. Детско витилиго в Китай: клинични профили и имунологични находки в 620 случая. Am J Clin Dermatol. 2011;12:277-281.

8. Boehncke WH, Brembilla NC. Автореактивни Т-лимфоцити при възпалителни кожни заболявания. Преден имунол. 2019; 10: 1198.

9. Iannella G, Greco A, Didona D, et al. Витилиго: патогенеза, клинични варианти и подходи за лечение. Autoimmun Rev. 2016; 15: 335-343.

10. Forrester SJ, Kikuchi DS, Hernandes MS, et al. Реактивни кислородни видове в метаболитно и възпалително сигнализиране. Circ Res. 2018;122:877-902.

11. Denat L, Kadekaro AL, Marrot L, et al. Меланоцитите като подбудители и жертви на оксидативен стрес. J Invest Dermatol. 2014;134:1512-1518.

12. Qiu L, Song Z, Setaluri V. Оксидативен стрес и витилиго: сигналната връзка Nrf2-ARE. J Invest Dermatol. 2014;134:2074-2076.

13. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT. Регулаторната мрежа Nrf2 осигурява интерфейс между редокс и междинния метаболизъм. Тенденции Biochem Sci. 2014;39:199-218.

14. Marrot L, Jones C, Perez P, Meunier JR. Значението на пътя на Nrf2 в реакцията на (фото)-оксидативен стрес в меланоцитите и кератиноцитите на човешкия епидермис. Pigment Cell Melanoma Res. 2008;21:79-88.

15. van Geel N, Speeckaert R, Mollet I, et al. In vivo модел на индукция и терапия на витилиго: двойно-сляпо, рандомизирано клинично изпитване. Pigment Cell Melanoma Res. 2012;25:57-65.

16. Nicolaidou E, Antoniou C, Stratigos A, Katsambas AD. Теснолентова ултравиолетова B фототерапия и 308-nm ексимерен лазер при лечението на витилиго: преглед. J Am Acad Dermatol. 2009;60:470-477.

17. Novak Z, Bonis B, Baltas E, et al. Ксенонов хлорид ултравиолетов B лазер е по-ефективен при лечение на псориазис и при индуциране на апоптоза на Т клетки от теснолентовия ултравиолетов B. J Photochem Photobiol B Biol. 2002;67:32-38.

18. Xu P, Su S, Tan C и др. Ефекти на водни екстракти от Eclipse herba, Polygoni multiflora radix praeparata и Rehmanniae radix praeparata върху меланогенезата и миграцията на човешки меланоцити. J Ethnopharmacol. 2017; 195: 89-95.

19. Wang T, Zhang X, Xie W. Cistanche deserticola YC Ma, „Пустинен женшен“: преглед. Am J Chin Med. 2012;40:1123-1141.

20. Guo Y, Cao L, Zhao Q, et al. Предварителни характеристики, антиоксидантната и хепатопротективната активност на полизахарида от Cistanche deserticola. Int J Biol Macromol. 2016;93:678-685.

21. Cai RL, Yang MH, Shi Y, et al. Активност против умора на богат на фенилетаноиди екстракт от Cistanche deserticola. Phytother Res. 2010;24:313-315.

22. Zhang H, Xiang Z, Duan X и др. Антитуморни и противовъзпалителни ефекти на олигозахариди от екстракт от Cistanche deserticola върху увреждане на гръбначния мозък. Int J Biol Macromol. 2019;124:360-367.

23. Liu Y, Wang H, Yang M, et al. Полизахаридите на Cistanche deserticola предпазват PC12 клетките от увреждане, предизвикано от OGD/RP. Biomed Pharmacother. 2018;99:671-680.

24. Song D, Cao Z, Liu Z и др. Полизахаридът Cistanche deserticola отслабва остеокластогенезата и костната резорбция чрез инхибиране на RANKL сигнализацията и производството на реактивни кислородни видове. J Cell Physiol. 2018; 233: 9674-9684.

25. Fu C, Chen J, Lu J, et al. Понижаването на TUG1 насърчава меланогенезата и UVB-индуцираната меланогенеза. Exp Dermatol. 2019;28:730-733.

26. Johannessen CM, Johnson LA, Piccioni F, et al. Програма за меланоцитна линия осигурява резистентност към инхибирането на пътя на MAP киназата. Природата. 2013;504:138-142.

27. Vachtenheim J, Borovansky J. "Физиология на транскрипцията" на образуването на пигмент в меланоцитите: централна роля на MITF. Exp Dermatol. 2010;19:617-627.

28. Yu N, Zhang S, Zuo F, et al. Култивираните човешки меланоцити експресират функционални подобни на такса рецептори 2-4, 7 и 9. J Dermatol Sci. 2009; 56: 113-120.

29. Ahn JH, Park TJ, Jin SH, Kang HY. Човешките меланоцити експресират функционален Toll-подобен рецептор 4. Exp Dermatol. 2008;17:412-417.

30. Reed SG, Carter D, Casper C, et al. Корелати на дейностите на адювантите от семейството на GLA. Semin Immunol. 2018;39:22-29.

31. Guo MZ, Meng M, Feng CC и др. Нов полизахарид, получен от Craterellus cornucopioides, повишава имуномодулаторната активност в имуносупресивни модели на мишки чрез регулиране на TLR4-NF-kappaB пътя. Хранителна функция. 2019;10(8):4792-4801.

32. Wei W, Xiao HT, Bao WR и др. TLR-4 може да медиира сигналните пътища на Astragalus полизахарид RAP индуцирана експресия на цитокини на RAW264.7 клетки. J Ethnopharmacol. 2016; 179: 243-252.

33. Chen H, Yang D, Han F, et al. Бактериалният T6SS ефектор EvpP предотвратява активирането на NLRP3 инфламазома чрез инхибиране на Са(2 плюс)-зависимия MAPK-Jnk път. Микроб клетъчен гостоприемник. 2017;21:47-58.

34. Levy M, Shapiro H, Thaiss CA, Elinav E. NLRP6: многостранен вроден имунен сензор. Тенденции Immunol. 2017;38:248-260.

35. Chen YS, Chen QZ, Wang ZJ, Hua C. Противовъзпалителни и хепатопротективни ефекти на полизахаридите на Ganoderma lucidum срещу индуцирано от въглероден тетрахлорид чернодробно увреждане при мишки Kunming. Фармакология. 2019;103:143-150.

36. Tian Z, Liu Y, Yang B, et al. Полизахаридът от астрагал отслабва миши колит чрез инхибиране на инфламазомата NLRP3. Planta Med. 2017;83:70-77.

37. Jiang L, Huang J, Lu J, et al. Полизахаридът Ganoderma lucidum намалява меланогенезата чрез инхибиране на паракринните ефекти на кератиноцитите и фибробластите чрез IL-6/STAT3/FGF2 пътя. J Cell Physiol. 2019; 234: 22799-22808.

38. Cai ZN, Li W, Mehmood S, et al. Ефект на полизахарид FMP-1 от Morchella esculenta върху меланогенезата в B16F10 клетки и риба зебра. Хранителна функция. 2018;9:5007-5015.

39. Zhang C, Li Z, Zhang CY, et al. Молекулни характеристики и биоактивност на полизахаридите от люцерна (Medicago sativa L.). хранителни вещества. 2019; 11: 1181.

40. Coconi Linares N, Di Falco M, Benoit-Gelber I, et al. Наличието на микрокомпоненти значително разширява молекулярния отговор на Aspergillus niger към гума гуар. Нова биотехнология. 2019;51:57-66.

41. Ma H, Zhang K, Jiang Q, et al. Характеризиране на растителни полизахариди от Dendrobium officinale чрез множество хроматографски и масспектрометрични техники. J Chromatogr A. 2018; 1547: 29-36.

42. Dong Q, Yao J, Fang JN, Ding K. Структурна характеристика и имунологична активност на два извличащи се в студена вода полизахариди от Cistanche deserticola YC Ma. Carbohydr Res. 2007;342:1343-1349.

43. Slominski AT, Zmijewski MA, Plonka PM, et al. Как UV светлината докосва мозъка и ендокринната система през кожата и защо. Ендокринология. 2018; 159: 1992-2007.

44. Schalke S. Нови данни за хиперпигментационни нарушения. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017; 31 (Допълнение 5): 18-21.

45. Glassman SJ. Витилиго, реактивни кислородни видове и Т-клетки. Clin Sci. 2011;120:99-120.

46. ​​Ristow M. Разкриване на истината за антиоксидантите: митохормезата обяснява ползите за здравето, предизвикани от ROS. Nat Med. 2014;20:709-711.

47. Balogun E, Hoque M, Gong P, et al. Куркуминът активира гена хемоксигеназа-1 чрез регулиране на Nrf2 и антиоксидантния отговорен елемент. Biochem J. 2003; 371: 887-895.

48. Paine A, Eiz-Vesper B, Blasczyk R, Immenschuh S. Сигнализиране на хемоксигеназа-1 и неговия противовъзпалителен терапевтичен потенциал. Biochem Pharmacol. 2010;80:1895-1903.

49. Slominski A, Paus R, Schadendorf D. Меланоцитите като "сензорни" и регулаторни клетки в епидермиса. J Theor Biol. 1993;164:103-120.

50. Slominski RM, Zmijewski MA, Slominski AT. Ролята на пигмента меланин в меланома. Exp Dermatol. 2015;24:258-259.

51. Slominski A, Kim TK, Brozyna AA, et al. Ролята на меланогенезата в регулирането на поведението на меланома: меланогенезата води до стимулиране на експресията на HIF-1алфа и HIF-зависимите съпътстващи пътища. Arch Biochem Biophys. 2014;563:79-93.