Част 2: Емоционална модулация на ученето и паметта, фармакологични последици

Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

Моля, щракнете тук за част 1

Емоционалната модулация на консолидацията включва други невротрансмитерни системи по норадренергичен рецептор-зависим начин. Подобно на норепинефрин, нивата на допамин в амигдалата се повишават след стресори като удар на краката и принудително плуване (Coco et al., 1992; Bouchez et al., 2012). Микроинжекциите на допамин в рамките на BLA след тренировка засилват задържането, докато микроинжекциите на D1 или D2 рецепторен антагонист влошават задържането (Lalumiere et al., 2004). Едновременното интра-BLA приложение на b-адренергични антагонисти предотвратявапаметусилване, предизвикано от инфузии на допамин, в съответствие с критичната роля на b-адренергичните рецептори в BLA модулацията напаметконсолидация. Доказателствата също така показват, че холинергичната система влияепаметконсолидация. Оптичната стимулация и инхибирането на холинергичните терминали в BLA, произхождащи от nucleus basalis magnocellular, засилват и увреждат, съответно, задържането на кондициониране на страх (Jiang et al., 2016). Блокирането на мускариновите m1 и m2 холинергични рецептори уврежда консолидирането на обучението за избягване на инхибиторите (Power et al., 2003). Освен това способността на системното приложение на дексаметазон да се подобрипаметконсолидацията зависи от едновременното активиране на мускаринови рецептори в BLA (Power et al., 2000). Други проучвания показват, че опиоид-пептидът, GABAergic и мускариновите холинергични ефекти върхупаметзависят от норадренергичното активиране на амигдалата (McGaugh et al., 1988).

CISTANCHE МОЖЕ ДА ПОДОБРИ ПАМЕТТА

Тези открития предоставят убедителни доказателства, че норепинефринът в BLA има централна роля в модулиранетопаметконсолидация (McIntyre et al., 2003). Тъй като стресорите могат да предизвикат удължено освобождаване на норепинефрин и допамин в BLA с продължителност над 2 часа (McIntyre et al., 2002; Bouchez et al., 2012), тези катехоламинови невротрансмитери най-вероятно играят критична роля в поддържането на повишена активност на BLA и, особено повишена активност в проекционните неврони на BLA (Zhang et al., 2013) след емоционално възбуждащо събитие, което позволява модулирането на консолидацията на паметта. В подкрепа на това заключение, изследванията на микродиализа in vivo показват, че количеството норепинефрин, освободено след обучение за избягване на инхибиторите, корелира силно със степента на задържане на паметта на плъхове 2 дни по-късно (McIntyre et al., 2002).

Скорошна работа изследва как влияят моделите на активността на BLAпаметконсолидация. Резултатите от електрофизиологичните изследвания показват, че съгласуваността на активността на BLA с другипамет-свързаните структури в g честотния диапазон (35–45 Hz) се увеличават в опитите за обучение (Bauer et al., 2007; Popescu et al., 2009), въпреки че такива проучвания не са определили дали дейността е причинно свързана с процесите на паметта. Последните резултати предполагат, че оптогенетичната стимулация на BLA проекционни неврони, използвайки изблици от 40 Hz светлинни импулси, дадени веднага след тренировка, подобрява задържането за учене за избягване на инхибиторите (Huff et al., 2013). Подобна стимулация, използваща изблици от 20 Hz светлинни импулси, обаче, не променя задържането, което предполага възможното значение на BLA активността в честотния диапазон при приблизително 40 Hz след събитие за обучение.

По-нататъшна работа относно това дали стимулирането на BLA с изблици на активност в този честотен диапазон задвижва или повишава кохерентността на g осцилаторната активност между амигдалата и други структури ще бъде необходима, за да се демонстрира функцията на такава активност в способността на BLA да модулира консолидацията чрез въздействието му върху други региони. Въпреки това, оптогенетичните подходи несъмнено ще подобрят разбирането ни за модулацията на амигдалата напаметпроцес, тъй като такива подходи могат да осигурят времево прецизен контрол на активността, пространствено прецизен контрол на определени пътища и генетично прецизен контрол на специфични невронални субпопулации в рамките на хетерогенна структура. Например, скорошни оптогенетични и електрофизиологични изследвания на запис показват, че сигналите за предсказване на възнаграждение спрямо предсказване на отвращение увеличават активността в BLA невроните, които се проектират към nucleus accumbens спрямо централната амигдала, съответно (Beyeler et al., 2016). По този начин хетерогенността в BLA, дори просто диференцирана от проекционните мишени на невроните, най-вероятно играе критична роля в това как BLA модулирапаметконсолидация.

От особен интерес за разбирането как модулира BLAпаметконсолидацията е въпросът колко общи са ефектите от такава модулация по отношение на видовете памет. Въпреки че голяма част от изследванията върху модулацията на паметта на BLA са използвали инхибиторно избягване, контекстуална задача за учене, базирана на крак, доказателствата сочат, че BLA влияе върху консолидирането на дългосрочните спомени за много различни видове учене. Това включва следното: тясно свързани видове като контекстуално обуславяне на страх (LaLumiere et al., 2003); други форми на памет, които най-вероятно включват значителна емоционална възбуда, включително пространствено и водно лабиринтно обучение (Packard et al., 1994); учене, базирано на емоционално възбуждащи интероцептивни събития като условно отвращение към вкуса (Miranda et al., 2003; Guzman-Ramos и Bermudez-Rattoni, 2012); обучение, основано на възнаграждение, като асоциации между стимули и кокаин (Fuchs et al., 2006); и памет за разпознаване на нов обект и контекст (Malin and McGaugh, 2006; Barsegyan et al., 2014; Beldjoud et al., 2015). Наистина, въпреки че голяма част от доказателствата за амигдалата в предишни изследвания произхождат от проучвания, използващи отрицателно валентни учебни задачи, скорошни констатации показват ясно, че амигдалата влияе върху процесите, базирани на възнаграждение/апетита, най-вероятно чрез различни проекции. Например, оптичната стимулация на входовете на BLA към nucleus accumbens засилва инструменталното поведение (Stuber et al., 2011). По същия начин, скорошна работа по записване предполага различни невронни популации в BLA кода за стимули, свързани с възнаграждение спрямо свързани с отвращение (Beyeler et al., 2016). По този начин се очаква манипулации, като вливане на лекарства в BLA, да променят невронната обработка както за отблъскващи, така и за апетитни стимули.

Последните примери в списъка по-горе (т.е. разпознаване на нов обект/контекст) повдигат важен въпрос дали е необходима емоционална възбуда, за да може BLA да модулирапаметконсолидация, тъй като при разпознаването на нов обект и контекст изглежда липсва очевидна емоционална възбуда. Въпреки това, системното приложение на кортикостерон след тренировка подобрява консолидацията само при плъхове, които преди това не са били привикнали към околната среда (Roozendaal et al., 2006), което предполага, че самата новост може да осигури достатъчно активиране на системите за емоционална възбуда, за да настъпи модулация на паметта. Системното приложение на йохимбин, което стимулира освобождаването на норепинефрин, възстановява способността на кортикостерона да подобрява консолидацията при плъхове, които преди това са били привикнали към околната среда. Заедно тези резултати предполагат, че имитирането на ефектите на емоционалната възбуда чрез норадренергично и глюкокортикоидно активиране може да модулирапаметконсолидация дори за онези видове обучение, при които емоционалната възбуда е сведена до минимум. Независимо от това, трудността при определяне дали дадена учебна задача не включва емоционална възбуда прави практически невъзможно да се каже окончателно дали BLA влияе върху консолидирането на паметта за неемоционално възбуждащо учене.

ЕФЕКТИ НА CISTANCHE: ПОДОБРЯВА ПАМЕТТА

V. Взаимодействия на амигдалата с други области на мозъка

BLA поддържа основни връзки с широк набор от структури на предния мозък, включително проекции къмпамет-обработващи области като образуването на хипокампа, стриатум и префронтален кортекс. Значителни доказателства сочат, че BLA модулира консолидацията на паметта чрез взаимодействия с тези други области на мозъка (McGaugh et al., 2002), въпреки че трябва да се отбележи, че с няколко изключения повечето от тези проучвания са разчитали на задачи с ясни емоционални компоненти. В едно ранно проучване, изследващо паметта за разпознаване при маймуни, комбинираните лезии на хипокампуса и амигдалата, но не и лезиите на двете поотделно, предизвикват дълбоки дефицити, което предполага, че двете области си взаимодействат по време на обработката на паметта (Mishkin, 1978). BLA получава входни данни от енториналния кортекс и вентралния хипокампус и по подобен начин се проектира към тези подрегиони на хипокампалната формация (Pitkanen et al., 2000; Petrovich et al., 2001; Witter and Amaral, 2004). Тъй като енториналният кортекс е основен център за обработка на информация, отиваща и идваща от дорзалния хипокампус (Hargreaves et al., 2005; Knierim et al., 2006), BLA е в състояние да взаимодейства с всички региони на хипокампалната формация, или пряко или косвено.

BLA лезиите и блокадата на b-адренергичните рецептори в BLA предотвратяват подобряващите паметта ефекти на микроинжекциите на GC рецепторни агонисти в дорзалния хипокампус (Roozendaal и McGaugh, 1997a; Roozendaal et al., 1999). По същия начин, инактивирането на BLA предотвратява усилването на консолидацията на паметта, произведено от инхибирането на хистон деацетилаза в дорзалния хипокампус (Blank et al., 2014). Както беше отбелязано по-рано, записващите проучвания предполагат, че активността на BLA става все по-свързана с активността в мозъчните региони надолу по веригата, включително енториналния кортекс, по време на тренировка и, освен това, че увеличеното свързване е свързано със степента на обучение (Bauer et al., 2007 ; Popescu et al., 2009). Тъй като констатациите показват, че инактивирането на BLA предотвратява предизвикани от обучението промени във вентралната хипокампална пластичност (Farmer and Thompson, 2012), взаимодействията между BLA и хипокампуса, които влияят върху консолидацията на паметта, най-вероятно включват BLA влияния върху пластичността в хипокампуса. Този въпрос се обсъжда допълнително по-долу.

Други проучвания са изследвали взаимодействията между BLA и различни региони на стриатума по време напаметконсолидация. Контралатералните едностранни лезии на BLA и nucleus accumbens блокират подобряването на паметта, произведено от системно приложение на GC (Setlow et al., 2000). По подобен начин лезиите на accumbens предотвратяват подобряването на паметта, произведено от интра-BLA или интрахипокампални инфузии на GC рецепторен агонист (Roozendaal et al., 2001). Друга работа предполага, че модулирането на консолидирането на паметта от BLA зависи конкретно от активирането на допаминови рецептори в черупката на акумбенса, тъй като блокадата на такива рецептори в черупката, но не и в ядрото, предотвратява подобряването на паметта, предизвикано от интра-BLA микроинжекции на допамин (LaLumiere et al., 2005).

Резултатите от няколко проучвания показват, че амигдалата взаимодейства с дорзалните области на стриатума, по-специално с опашното ядро, по време на консолидацията на паметта. Прилагането на амфетамин в амигдалата или опашната кост подобрява консолидирането на обучението по воден лабиринт, докато подобно приложение в хипокампуса няма ефект върху такова обучение, което показва важна верига, включваща амигдалата и опашката по време на консолидирането на този тип обучение (Packard et al., 1994). Важно е, че за задачата с воден лабиринт с указание, инактивирането на амигдалата преди теста за задържане не предотвратява подобрението, произведено от приложението на амфетамин след тренировка в амигдалата (Packard et al., 1994). Това откритие показва, че амигдалата не е място за съхранение на паметта, а по-скоро, че амигдалата избирателно участва в модулиранетопаметконсолидация. Други констатации показват, че инактивирането на каудата предотвратява подобряващите паметта ефекти на интра-амигдалните микроинжекции на амфетамин след тренировка за учене в зададената, но не и пространствената версия на задачата с воден лабиринт (Packard and Teather, 1998), осигуряваща ключ доказателство, че амигдалата модулирапаметобработка в множество системи с памет.

Както се подчертава в резултатите от проучванията на опашната амигдала, значителни доказателства сочат, че взаимодействията на амигдалата с други области на мозъка най-вероятно зависят от вида на обучението/информацията, която се обработва. Наистина, резултатите от опашката, обсъдени по-горе, се основават на по-голям набор от проучвания, показващи, че амигдалата модулира консолидацията както за зависимо от хипокампуса пространствено обучение, така и за зависимо от опашката реплика или обучение за отговор. Способността на амигдалата да модулира консолидацията на паметта изглежда е силно разнородна, тъй като проучванията показват нейната роля в това при голямо разнообразие от учебни задачи (Packard et al., 1994; Hatfield and McGaugh, 1999; LaLumiere et al., 2003; McGaugh, 2004; Barsegyan et al., 2014). Тази модулация обаче най-вероятно включва регулирането на активността и пластичността в много различни мозъчни области надолу по веригата, играещи по-селективни роли по време напаметконсолидация (McGaugh, 2002).

Няколко проучвания са изследвали този въпрос, като са използвали модифицирана форма на инхибиращо избягване или контекстуално обуславяне на страха, при което ученето по отношение на контекста е отделено от ученето, включващо удара на краката (Liang, 1999). Интра-BLA администриране на мускариновия холинергичен агонист оксотреморин подобрява задържането, когато се дава или след контекстно обучение, или след учене на крака (Malin and McGaugh, 2006), което предполага, че BLA модулира консолидацията за всеки компонент на обучението. Освен това, за разлика от много от задачите, описани по-горе, компонентът за контекстно обучение не включва очевиден емоционален компонент, въпреки че самата новост може да бъде емоционално възбуждаща (Roozendaal et al., 2006). За разлика от това, прилагането на оксотреморин в дорзалния хипокампус след контекстна тренировка, но не и шокова тренировка, подобрява задържането, докато подобно приложение в предния цингуларен кортекс подобрява задържането, когато се прилага след шокова, но не контекстна тренировка (Malin and McGaugh, 2006). Тези констатации предоставят доказателства за промискуитета на BLA в модулацията на паметта и по-селективните роли на други структури. Последните открития, използващи оптогенетични подходи, предполагат, че това вероятно се дължи на специфични популации от BLA неврони, които се проектират към различни структури. Използвайки същата модифицирана контекстуална задача за обуславяне на страха, отбелязана по-горе, Huff et al. (2016) установяват, че след шока, но не и след съдържанието, стимулацията на входовете на BLA към вентралния хипокампус подобрява задържането, отново най-ефективно с изблици на 40 Hz стимулация. По този начин, докато BLA като цяло модулира много различни видове спомени, отделни субпопулации, разграничени от техните проекционни цели, най-вероятно влияят върху консолидирането на паметта по по-селективни начини.

ПОДОБРЯВАНЕ НА ПАМЕТТА

VI. Синаптична пластичност

Фармакологични и системни невронаучни изследвания, включително тези, описани по-горе, информираха нашето разбиране за мозъчните области, хормоните и невротрансмитерите, които участват в консолидирането на дългосрочните спомени. Въпреки това, субстратът на паметта, тоест физическата следа, която продължава толкова дълго, колкотопаметсама по себе си, продължава да се изплъзва от полето. От 1950 г., когато Lashley (1950) докладва за десетилетията си работа, която не успява да наруши специфични спомени чрез нанасяне на лезии в кората на плъхове, поколения изследователи на паметта продължават търсенето на Lashley за енграмата. Някои търсения са били ръководени от специфични молекули (Sacktor et al., 1993; Josselyn, 2010), докато други са се фокусирали върху процеси (Song et al., 2000; Routtenberg, 2008). Повечето обаче са съгласни, че промените в синаптичната сила играят роля при превръщането на възприятията в спомени.

Блис и Ломо (1973) откриват трайни промени в постсинаптичната реакция в хипокампуса след високочестотна стимулация на перфорантния път. Това дългосрочно потенциране (LTP) на синаптичната сила споделя много характеристики спаметконсолидация. Например, индукцията на LTP не изисква синтез на нов протеин, но поддържането на промененото синаптично състояние изисква (Krug et al., 1984; Frey et al., 1988). Въпреки че LTP ипаметсподелят тези и други качества, окончателно доказателство, че ученето предизвиква LTP или че LTP е основа на ученето и паметта е трудна за придобиване.

Whitlock et al. (2006) докладват резултати от поредица от експерименти, предназначени да тестват хипотезата, чепаметконсолидацията включва LTP-подобни механизми в хипокампуса. Те обучават плъхове на еднократна задача за избягване на инхибиране, за да ограничат времевата рамка на синаптичната консолидация, и се насочват към дорзалния хипокампус поради установената му роля в консолидирането напаметучастващи в тази задача. Използвайки записващ масив с много електроди, авторите откриха малки промени в потенциалите на полето след обучение. Освен това, те идентифицират повишена експресия на рецептор на а-амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионова киселина (АМРА) в синаптичните фракции от дорзалния хипокампус при плъхове, обучени на задачата за избягване на инхибиторите . Тъй като индукцията на LTP променя броя на АМРА рецепторите и състоянието на фосфорилиране, увеличаването на хипокампалните АМРА рецептори след обучение за избягване на инхибиторите предоставя косвено доказателство, че индуцираното от ученето LTP. Те също така съобщават за повишено фосфорилиране на ser831 мястото на AMPA рецепторите след обучение, индикатор за LTP в тези синапси. Освен това, те не са в състояние да индуцират LTP в синапсите, които са били потенцирани след обучение за избягване на инхибиторите. Оклузията на по-нататъшен LTP в тези синапси предполага, че индуцираното от обучението потенциране е наситило механизмите, включени в електрически индуцирания LTP.

Тези констатации предполагат, че синаптичната сила се променя след опит и че тази промяна във функцията на синапса е свързана с товапаметсъхранение, но пластичността обикновено се наблюдава само в избрани синапси. По този начин значителни изследвания са фокусирани върху идентифицирането на механизми, лежащи в основата на специфични за синапсите промени. Steward и Levy (1982) откриват полирибозоми в дендритни бодли в зъбчатия гирус, което предполага възможността за локална транслация в дендритите, а Steward et al. (1998) по-късно идентифицира иРНК за непосредствения ранен ген Arc близо до постсинаптичните плътности. Тези открития предполагат, че свързаните с пластичност протеини могат да бъдат преведени близо до синапса. Контролът на локалния превод би осигурил елегантен механизъм за справяне с това как синаптичните промени могат да бъдат направени своевременно, защото може да бъде по-бърз и ефективен от соматичния протеинов синтез, който изисква транспорт на сигнал от синапса до ядрото и след това транспорт на протеини от сомата обратно към синапса. Освен това локалният протеинов превод осигурява директен механизъм за осигуряване на специфични за синапса модификации. В потвърждение на тази хипотеза, Tang et al. (2002) установиха, че механистичната цел на рапамицин (mTOR) киназата, която играе критична роля в късната фаза на хипокампалния LTP, регулира локалния транслация на протеини, свързани с пластичността.

Алтернативно, специфични за синапса промени могат да възникнат чрез процес на синаптично маркиране. В механизма за синаптичен маркер и улавяне на специфична за синапса пластичност, предложен за първи път от Frey и Morris (1997), синаптичен маркер, временно присъстващ в слабо стимулирано постсинаптично място, свързва този синапс с протеините, предизвикващи пластичност, които се превеждат при силно стимулиран синапс. Тази хипотеза дава обяснение защо слабото стимулиране на синапса не предизвиква протеинов синтез, докато силното стимулиране на съседен синапс е достатъчно, за да произведе нови протеини, които се появяват селективно в двата стимулирани синапса, но не и в близките синапси, които не са получили стимулация при всичко. Доказателство за този механизъм идва от констатацията, че индуцирането на краткотраен LTP в един път със слаб стимул води до дълготраен LTP, когато е съчетан със силна стимулация на различен синапс на същия неврон (Frey and Morris, 1997, 1998).

VII. Амигдала модулация на клетъчната консолидация

Тези открития, направени в проучвания на синаптичната пластичност, са информирали хипотези за това как амигдалата модулирапаметсъхранение чрез взаимодействия с мозъчни региони надолу по веригата. Както беше отбелязано по-рано, значителни изследвания са фокусирани върху хипокампуса за неговите взаимодействия с амигдалата по време на обработката на паметта. Ранните изследвания на влиянието на амигдалата върху клетъчната обработка в хипокампуса разкриват

че BLA стимулацията и лезиите усилват и увреждат, съответно, LTP, индуциран от стимулация на перфорантния път в зъбчатия гирус (Ikegaya et al., 1994; 1995). Стимулирането на латералния перфорантен път заедно с медиалния перфорантен път води до подобно подобрение, което предполага, че влиянието на BLA върху пластичността на зъбния гирус включва пътя на BLA-енториналния кортекс (Nakao et al., 2004). Скоро след откритието, че BLA модулира силата на синапсите на перфорантния път-зъбчат гирус, Frey и колеги (2001) съобщават, че BLA стимулацията превръща ранната фаза на LTP в късна фаза LTP и че късната фаза на LTP зависи от протеин киназа A активиране (Huang et al., 1995; Abel et al., 1997), което показва ролята на катехоламините на мястото на клетъчна консолидация.

CISTANCHE ЕФЕКТИ: ПОДОБРЯВА ПАМЕТТА

A. Влияние на базолатералната амигдала върху експресията на свързани с пластичността протеини в хипокампуса

Доказателствата, че BLA модулира синаптичната пластичност на хипокампа, както и спомени от различни видове, предполагат, че сензорният вход определя специфичните синапси, насочени към пластичност, и че действията на BLA влияят върху консолидирането на функционалните промени в тези синапси (McIntyre et al., 2005; McReynolds и Макинтайър, 2012). Тази хипотеза споделя някои характеристики с хипотезата за емоционално маркиране, описана от Richter-Levin и Akirav (2003). И двете се опитват да обяснят защо повечето спомени се губят почти моментално, докато емоционално възбуждащите спомени често продължават. Според хипотезата за емоционално маркиране, активирането на хипокампуса чрез преживяване задава локален синаптичен маркер, който емоционалната възбуда засилва, като по този начин насърчава клетъчната консолидация, която поддържа зависимата от хипокампуса дългосрочна памет. Изследванията през последните 18 години предоставят доказателства, че BLA влияе върху експресията на протеини, свързани с пластичността, които насърчават синаптичната консолидация в хипокампуса и в други области на мозъка, свързани с обработката в паметта.

ИРНК за непосредствено-ранния ген Arc се намира специфично в дендритни области, които са близо до стимулирани синапси (Steward et al., 1998; Dynes and Steward, 2012) и може да се преведе в протеин в синапси, които са изолирани от сомата (Yin et al., 2002; Waungetal., 2008). Прилагането на Arc антисенс олигодезоксинуклеотиди (ODNs) в дорзалния хипокампус пречи на транслацията на Arc mRNA към протеин и увреждапамети пластичност. Гузовски и др. (2000) установяват, че интрадорзалните хипокампусни инфузии на Arc антисенс ODNs увреждат поддържането на LTP, без да засягат индукцията, и увреждат дългосрочнопаметза задача за пространствен воден лабиринт. Такива инфузии не повлияха на първоначалното обучение. Тези открития предполагат, че ARC протеинът е необходим за хипокампалната синаптична пластичност, която допринася за консолидирането на паметта.

Въз основа на тези доказателства, няколко проучвания са изследвали влиянието на BLA върху хипокампалната експресия на ARC. Подобряващите паметта инфузии на b-адренергичния рецепторен агонист кленбутерол в BLA веднага след тренировка за избягване на инхибиторите повишават експресията на ARC протеин в дорзалния хипокампус, докато посттренировъчните инфузии на блокера на натриевия канал лидокаин увреждат дългосрочната памет и намаляват ARC протеина нива в дорзалния хипокампус (McIntyre et al., 2005). Инфузиите на ARC антисенс ODN в дорзалния хипокампус увреждат дългосрочнопамет(McIntyre et al., 2005), което показва критична роля за хипокампалния ARC протеин. Проучването установи, че промените в протеина не корелират с промените в нивата на иРНК. Взети заедно, тези резултати предполагат, че BLA модулира консолидацията на паметта чрез действия върху свързания със синаптичната пластичност протеин ARC в хипокампуса. Нещо повече, резултатите показват, че обучението за избягване на инхибиторите увеличава хипокампалната Arc иРНК, но че интра-BLA инфузия на кленбутерол не увеличава допълнително Arc иРНК (McIntyre et al., 2005). По подобен начин, Ren et al. (2008) установиха, че пропофолът за анестезия намалява ARC експресията в хипокампуса и че intra-BLA мусцимолът обръща ефекта на пропофол върху хипокампалния ARC протеин, но не и mRNA, което предполага, че BLA упражнява посттранскрипционно влияние върху хипокампалната ARC експресия. Въпреки това, Huff et al. (2006) съобщават доказателства, показващи, че BLA също модулира Arc иРНК в хипокампуса. Независимо от това, методите за откриване на иРНК като цяло са по-чувствителни от тези за протеини, което предполага, че докладите за протеинови разлики без съпътстващи иРНК разлики показват, че влиянието на BLA върху експресията на хипокампалния ARC възниква, поне понякога, чрез пост-транскрипционен механизъм.

С оглед на доказателствата, че Arc mRNA се транспортира до стимулирани региони на дендрита, където може да бъде локално преведена и че BLA може да модулира ARC протеиновата експресия, без да засяга Arc mRNA, е вероятно Arc mRNA да се транскрибира след нови сензорни, свързани с контекста вход и се насочва специално към постсинаптичните области на синапсите, които са активни в отговор на сензорния вход. Преводът на дъга е необходим за консолидирането на спомени, зависими от хипокампуса, но не всички нови контексти стават дълготрайни спомени. Според този модел, Arc mRNA се транслира в протеин, когато действията на BLA подсилват синапса. Като разширение, новите преживявания подготвят хипокампалните синапси за консолидация, но тези преживявания (и свързаните с тях синапси) се консолидират бързо само ако са емоционално възбуждащи. В подкрепа на този модел, прилагането след тренировка на хормона на стреса кортикостерон подобрява консолидацията на избягването на инхибиторите и увеличава експресията на ARC протеин в синаптоневрозоми (проби, обогатени със синапс), взети от дорзалния хипокампус. Блокирането на BLA b-адренергичните рецептори отслабва ефектите на кортикостерона върхупамети хипокампална ARC експресия (McReynolds et al., 2010). Тези констатации предполагат, че дендритно локализирани иРНК, свързани със синаптичната пластичност, като Arc, са маркери за това къде се появява синаптичната пластичност и че BLA активирането е регулатор на това кога се случва. Na et al. (2016) наскоро откриха, че индуцирана от глутамат бърза транслация на ARC в хипокампалните дендрити и че повторното активиране на блокираните полирибозоми медиира този ефект. Фигура 3 предоставя схематична диаграма за това как BLA влияе върху експресията на ARC в региони, като хипокампуса, важни за обработката на декларативнипаметинформация.

ПОДОБРЕТЕ ПАМЕТТА CISATNCHE EXTRACT

B. Влияние на базолатералната амигдала върху експресията на протеини, свързани с пластичността, в други области на мозъка

След тези резултати други проучвания изследват дали BLA упражнява подобно влияние върху ARC

експресия в други региони, участващи в консолидирането на паметта, включително прелимбичната област на медиалния префронтален кортекс (Roozendaal et al., 2009) и ростралния преден цингулат (Malin et al., 2007). Активирането на b-адренергичния рецептор след тренировка в BLA повишава синаптичната експресия на ARC протеин в медиалния префронтален кортекс (McReynolds et al., 2014) и ростралния преден цингулат (Holloway-Erickson et al., 2012) и блокадата на ARC протеиновата експресия в двете области уврежда консолидацията на паметта (Holloway и McIntyre, 2011; McReynolds et al., 2014). Блокадата на b-адренергичните рецептори в BLA отслабва подобрението на паметта, произведено от приложението на кортикостерон след тренировка, но, за разлика от BLA-медиираното намаляване на експресията на хипокампалния ARC, такава блокада в BLA увеличава експресията на ARC в прелимбичната област на медиалния префронтален кортекс (McReynolds et al., 2014). Тези открития предполагат, че BLA е регулатор на експресията на ARC другаде в мозъка. Въпреки че експресията на ARC в медиалния префронтален кортекс е необходима за нормална консолидация на паметта за избягване на инхибиторите, допълнителната експресия не е от полза за консолидацията на паметта.

В. Механизми на действие на ARC

Въпреки че много доклади установяват критична роля на ARC в паметта и синаптичната пластичност (Guzowski et al., 2000; Plath et al., 2006; Shepherd et al., 2006; Bramham et al., 2008; Ploski et al., 2008 ; Корб и Финкбайнер, 2011; Овчар и мечка, 2011),

Фиг. 3. Схематична диаграма, илюстрираща теоретичен модел на амигдала модулация на паметта и синаптичната пластичност в хипокампуса. Сензорните и контекстуалните стимули активират специфични синапси на хипокампуса (оранжева стрелка), което води до кодиране на декларативни или подобни на декларативни спомени. Зависещият от активността непосредствен ранен ген Arc се транскрибира и доставя до активирани синапси, където се разгражда. В събитие, което е достатъчно емоционално възбуждащо, за да бъде бързо съхранено като дълготрайна памет, съвпадащият отговор на амигдалата към хормоните на стреса директно или косвено (зелена стрелка) влияе върху транслацията на Arc иРНК към протеин в наскоро активирания синапс. Флуоресцентно имунохистохимично изображение показва ядра, оцветени с 49,69-диамидино-2-фенилиндол (синьо) и ARC протеин в телата на невронни клетки и дендрити (червено) в тъканта на хипокампа.

точната функция на ARC в синапса, която допринася за консолидирането на паметта, остава неизвестна (Steward et al., 2015). ARC допринася за полимеризацията на актин (Messaoudi et al., 2007), което предполага роля в укрепването на синапсите чрез влияние върху цитоархитектурата. ARC е необходим за поддържането на LTP (Guzowski et al., 2000), но ARC също насърчава дългосрочна депресия чрез стимулиране на ендоцитозата на AMPA рецепторите (Waung et al., 2008; Jakkamsetti et al., 2013). По този начин, вместо да играе пряка роля в укрепването на стимулираните синапси, възможно е ARC да участва в повишаване на съотношението сигнал/шум в синапса (Okuno et al., 2012) или да допринася за синаптичната хомеостаза (Turrigiano, 2007). ), позволявайки на синапсите да компенсират промените в невронната възбудимост (Beique et al., 2011).

D. Излизане отвъд ARC

Малко вероятно е ARC да е единственият протеин, свързан със синаптична пластичност, върху който влияе емоционалната възбуда или активността на амигдалата. Например, подобряващи паметта интра-BLA инфузии на кленбутерол след тренировка повишават експресията на CaMKIIa в предния цингулат (Holloway-Erickson et al., 2012). Както при ARC, CaMKIIa иРНК се транспортира до дендритите, където може да се преведе в протеин (Mori et al., 2000; Lee et al., 2009), а дендритното насочване на CaMKIIa е необходимо за нормалната пластичност на хипокампа, както и за пространствената памет , обуславяне на страх и памет за разпознаване на обекти (Miller et al., 2002). За разлика от ARC и CaMKIIa, подобряващите паметта intra-BLA инфузии на кленбутерол не влияят на експресията на протеиновия продукт на незабавно-ранните гени-Fos в предния цингулатен или дорзалния хипокампус (McIntyre et al., 2005; Holloway- Erickson et al., 2012). Тези констатации показват, че двата непосредствени ранни гена (Arc и-Fos) не реагират по същия начин на подобряващи паметта BLA манипулации, но две иРНК, които са локално транслирани (Arc и CaMKIIa), реагират, предоставяйки допълнителни доказателства, че BLA влияе местния превод

на протеини, свързани със синаптичната пластичност. Въпреки това е важно да се обмисли възможността тези протеини да бъдат регулирани на ниво транспорт до синапсите, транслация или разграждане (вижте McReynolds и McIntyre, 2012 за преглед).

И накрая, въпреки че е извън обхвата на настоящия преглед, важно е да се отбележи, че стриктно невронните отчети за консолидацията на паметта са непълни, тъй като значителни доказателства през последните години сочат влиянието на не-невронни клетки, особено базирани на глия системи, в медииране на ефектите на невротрансмитери и други химикали върху пластичността (Pearson-Leary et al., 2016). Например, глюкозата, която модулира консолидацията на паметта, най-вероятно прави това поне отчасти чрез ефекти върху астроцитното освобождаване на лактат, което след това влияе върху функционирането на невроните (Gold, 2014). Скорошна работа също установи, че астроцитните b2-адренергични рецептори в хипокампуса участват в консолидирането на контекстуалното обучение в задача за обуславяне на страх (Gao et al., 2016), което предполага възможността глията да медиира някои норадренергични влияния върху консолидацията на паметта.

CISATNCHE ДОБАВКА

VIII. Модулация на паметта - Доказателства от изследвания върху хора

Обсъдените по-горе доказателства относно ролята на амигдалата и хормоналните системи за влияниепаметконсолидацията до голяма степен се основава на изследвания върху нечовешки животни. Въпреки това, потенциалът за транслационни последици от тези открития зависи от това дали тези системи работят по подобен начин при хората. Стимулирането на блуждаещия нерв подобрява паметта при хората (Clark et al., 1999), предоставяйки клинично потвърждение на този важен компонент на системата за модулиране на паметта. Други проучвания, използващи позитронно-емисионна томография (PET) и функционален магнитен резонанс (fMRI), предоставиха значителни доказателства, показващи, че активирането на амигдалата влияе върху силата на спомените на човешки субекти по начин, подобен на този, наблюдаван при нечовешки животни. В едно ранно проучване субектите гледат два различни видеоклипа, състоящи се съответно от емоционално възбуждащи филмови клипове или емоционално неутрални клипове, докато се подлагат на PET изображения за глюкозен метаболизъм (Cahill et al., 1996) и след това са тествани запаметта нафилми 3 седмици по-късно. Констатациите показват, че активността на амигдалата по време на кодиране значително корелира с паметта на емоционално възбуждащите клипове. Допълнителни доказателства за връзка между активирането на амигдалата, предизвикано от излагане на визуални стимули и последваща памет, бяха получени в проучвания, използващи fMRI (Hamann et al., 1999; Canli et al., 2000).

Освен това, работата, използваща PET и fMRI подходи, съобщава, че по време на емоционално повлияно учене активността на амигдалата не само корелира с подобренотопаметно също и с активност в областите на хипокампа (Kilpatrick and Cahill, 2003; Dolcos et al., 2004, 2005). Анализите на fMRI изследвания разкриха съществуването на широкомащабни мрежи, в които различни мозъчни региони изглежда показват корелационни промени в активността, които могат да разкрият такива взаимодействия на амигдалата с други региони по отношение на мнемоничните процеси. От особен интерес, мрежа, идентифицирана като мрежа на режима по подразбиране, включва различни префронтални региони, които демонстрират функционална свързаност с медиалните структури на темпоралния лоб, включително както хипокампуса, така и амигдалата (Raichle et al., 2001). Координираната активност между тези структури по време на почивка може да бъде важен механизъм, чрез който амигдалата влияе върху активността и пластичността в тези други области на мозъка, като по този начин модулира силата на спомените (Hermans et al., 2014).

Имайки предвид широко разпространените доклади, които предполагат половите различия при различни разстройства, които включват функционирането на амигдалата (Kessler et al., 2003; Bangasser and Valentino, 2014; Hyde, 2014), струва си да се разгледат доказателствата за половите различия във функционирането на амигдалата впаметпроцеси. Наистина, докато изглежда, че активността на амигдалата играе една и съща роля както при мъжете, така и при жените по отношение на влиянието върху консолидацията на паметта, образните изследвания предполагат взаимодействие между пола и латерализацията, като жените имат по-силно активиране на лявата амигдала, а мъжете имат по-силно активиране на дясна амигдала (Canli et al., 2002; Cahill et al., 2004; Mackiewicz et al., 2006). В опит да разберат някои от половите разлики по отношение на амигдалата, ранните изследвания предполагат, че мъжете имат по-големи обеми на амигдалата от жените, дори коригирани за общия размер на мозъка (Giedd et al., 1996; Brierley et al., 2002). Въпреки това, скорошен мета-анализ предполага, че коригираните обеми на амигдалата са еднакви и за двата пола (Marwha et al., 2017). Независимо от това, дори ако няма основни анатомични разлики в амигдалата между мъжете и жените, половите разлики в амигдалата се основаватпаметзадачи могат да възникнат от разликите в свързаността между амигдалата и други области на мозъка или, алтернативно, от взаимодействията между полови стероиди и хормони.

IX. Фармакологични последици за мозъчни нарушения

За повечето от нас е трудно да си спомнят информация като столиците на щатите, без да отделят много време и внимание на практиката, докато спомените за лични трагедии изглежда остават с нас за неопределено време, парадокс, обясняван от откритията и заключенията, описани в предишните раздели. Нещастният резултат от това обаче е, че често изисква усилие да запазим спомените, които искаме да запазим, но не можем да забравим спомените за най-тревожните моменти в живота, дори когато такива спомени създават значителна дисфункция в живота ни. Следователно усилията са се опитали да се включат в процесите и механизмите, лежащи в основата на консолидацията на паметта, за изкуствено задвижване и инхибиране на паметта и синаптичната пластичност. Тази работа доведе до потенциални фармакотерапии за лечение на тревожни разстройства и посттравматично стресово разстройство (ПТСР), както и до нови подходи за подобряване напамети улесняване на рехабилитацията от инсулт и травматично мозъчно увреждане.

A. Терапия на екстинкция и експозиция

Въпреки че антидепресантите и анксиолитичните лекарства показват някои благоприятни резултати за лечение на тревожност и посттравматично стресово разстройство, те лекуват симптомите, а не причината(ите) за тези проблеми (Lee et al., 2016). Дали основната характеристика на разстройството е обезпокоителнапаметили ирационално вярване, терапиите могат да използват ново обучение за преодоляване на неадаптивни мисли и поведение. Терапиите, базирани на експозиция, при които пациентите са изложени на стимули, предизвикващи страх или безпокойство, се считат за златен стандарт за лечение на посттравматично стресово разстройство и тревожни разстройства, тъй като отговорите на пациентите на стимулите изчезват и/или пациентите научават нови, по-адаптивни асоциации или отговори на тригери (Rauch et al., 2012). За съжаление, и особено при най-клинично значимите прояви на тези разстройства, такива лечения не винаги осигуряват дълготрайни ползи, тъй като силните травматични спомени често преодоляват новото учене с течение на времето или възникват напомняния (Boschen et al., 2009; Vervliet et др., 2013).

Б. Реконсолидация

В идеалния случай терапиите биха били насочени към проблемни спомени за постоянно изтриване или промяна и всъщност някои изследвания се опитват да използват механизми за консолидиране на паметта, за да се намесят в специфични травматични спомени. Тези опити до голяма степен произтичат от открития при гризачи, които показват, че интра-BLA инфузии след тренировка на инхибитора на протеиновия синтез анизомицин нарушават консолидацията на условния страхпамет(Schafe and LeDoux, 2000) и че подобни инфузии, дадени след сесия за възстановяване на обуславяне на страха (т.е. след кратко излагане на условния стимул) в отсъствието на подсилване също изглежда увреждат първоначалната памет за обуславяне на страха, дори когато са тествани 1 или 14 дни по-късно (Nader et al., 2000). Авторите предполагат, че извличането прави спомените (и техните невронни субстрати) лабилни и податливи на смущения. Точно като първоначалната консолидация в дългосрочен планпаметизисква протеинов синтез, повторното консолидиране на спомените изисква протеинов синтез, когато спомените се извличат (Nader et al., 2000).

Това откритие доведе до голям ентусиазъм, защото предполагаше, че инвалидизиранетопаметмогат да бъдат отслабени или дори напълно елиминирани с просто извличане, последвано от влошаващо паметта лечение. Тъй като хората биха имали физически трудности при понасянето на системно прилагане на доза анизомицин, достатъчна да блокира протеиновия синтез в амигдалата, изследванията са фокусирани върху разработването на други подходи. Една процедура включва комбинация от сесия за повторно активиране с обучение за изчезване. По-конкретно, лицето преминава кратък опит за извличане, последван от обучение за изчезване. Използвайки тази процедура с кондициониране на страха, предишна работа е открила отслабена реакция на страх при плъхове (Monfils et al., 2009) и хора (Schiller et al., 2010), а реакцията на страх не се е върнала при хората 1 година по-късно. Макар и потенциално обещаващи, тези констатации идват от здрави хора, които не са податливи на рецидив на страха, който се наблюдава при патологични състояния като посттравматично стресово разстройство, и може да има други потенциални ограничения за прилагането на констатациите за повторна консолидация, отбелязани по-долу. Нещо повече, от механично ниво е любопитно, че комбинация от процедури за изчезване и повторно консолидиране, които обикновено се очаква да предизвикат противоположни ефекти върхупамет, биха могли да работят добре заедно, за да произведат благоприятен ефект