Част 2: Проучването starmen показва, че редуването на лечение с кортикостероиди и циклофосфамид превъзхожда последователното лечение с такролимус и ритуксимаб при първична мембранозна нефропатия

КликнетеТУКза част 1

ДИСКУСИЯ

Проучването не успя да подкрепи хипотезата, че последователната терапия стакролимусиритуксимабпревъзхождаше циклично редуващото се лечение скортикостероидиициклофосфамидза предизвикване на персистираща ремисия при пациенти с PMN. Всъщност открихме, че лечението скортикостероидициклофосфамидбеше по-ефективен от последователното лечение стакролимусиритуксимабпри предизвикване на ремисия. Настъпването на ремисии също е по-бързо при кортикостероид-циклофосфамидгрупа, със значителна разлика в броя на ремисиите вече на 3 месеца. Освен това повечето ремисии са пълни в групата на кортикостероид-циклофосфамид, докато повечето ремисии са частични в групата на такролимус-ритуксимаб.

Предишни проучвания с инхибитори на калциневрин иритуксимабса показали, че тези лекарства са ефективни при предизвикване на ремисия при PMN. Постулира се, че благоприятният ефект на инхибиторите на калциневрин при PMN може да се дължи до голяма степен на техните ефекти върху подоцитния цитоскелет, което води до неспецифично намаляване на протеинурията.²³ Ние обаче установихме, четакролимусиндуцира бързо намаляване на нивата на анти-PLA2R, в съгласие с предишни проучвания.²⁴

Основното ограничение на инхибиторите на калциневрин е високата честота на рецидиви след преустановяване, възникваща при 40% -60% от пациентите. В проучването на МЕНТОР,²⁰ ритуксимаб(1 g на ден 1 и 15 след рандомизация и 2 други инфузии на месец 6, ако пациентът не е достигнал пълна ремисия) се сравнява с циклоспорин, прилаган в продължение на 12 месеца. Няма значителни разлики в броя на ремисиите на 12-ия месец. Въпреки това, по-голям дял от пациентите в групата на циклоспорин са имали рецидив след спиране на лечението и броят на пациентите в ремисия на 24-ия месец е бил значително по-висок вритуксимабгрупа (60 процента срещу 20 процента).

В нашето проучване броят на ремисиите на 6 месеца е по-нисък втакролимус-ритуксимабгрупа, отколкото вкортикостероид-циклофосфамидгрупа.Ритуксимабинфузия на месец 6 не намали разликата в нивата на ремисия, въпреки че броят на пълните ремисии се увеличи следритуксимабинфузия. Важна констатация беше ниският брой рецидиви след товатакролимуспрекъсване. Тази констатация е в съответствие с предишно обсервационно проучване, което съобщава за благоприятен ефект наритуксимаб, вливан в началото на намаляването на калциневриновия инхибитор, за предотвратяване на рецидиви при пациенти с ПМН, които са се повлияли от циклоспорин илитакролимус.¹⁵

цистанчемогалекуват бъбречно заболяванеподобрявамбъбречна функция

Патогенезата на рецидивите следтакролимуспрекъсване при PMN и механизмите, чрез коиторитуксимабможе да предотврати това усложнение са неясни. По-специално,ритуксимабсъщо така е ефективен при намаляване на броя на рецидивите на нефротичния синдром при други бъбречни заболявания, като болест на минималните промени и фокална и сегментна гломерулосклероза.^25,26 В настоящото проучване ниският брой рецидиви компенсира по-ниския от очаквания брой ремисии на 24-ия месец. Следователно, крайният процент на отговор на ремисиите втакролимус-ритуксимабгрупата е 58 процента, подобно на това, получено сритуксимаб-само в последните изпитания^19,20и по-добро от наблюдаваното след циклоспорин илитакролимуспрекратяване без покритие наритуксимабинфузия.^13,14,24От друга страна, трябва да се има предвид, четакролимус-ритуксимабгрупата имаше 72 процента мъже (срещу 55 процента вкортикостероид-циклофосфамидгрупа) и имаше тенденции към по-високи нива на анти-PLA2R, по-висок интерквартилен диапазон на протеинурия и по-нисък интерквартилен диапазон на серумен албумин в тази група. Въпреки че не са значими, тези разлики на изходно ниво може да са променили резултата към по-нисък резултат втакролимус-ритуксимабгрупа.

След откриването на анти-PLA2R автоантитела като патогенен двигател на заболяването при 70 процента –80 процента от пациентите с PMN, кумулативен брой проучвания потвърждават решаващата роля на серийното измерване на нивата на анти-PLA2R за прогнозиране на клинични резултати, за да оцени терапевтичния отговор и да помогне за насочване на продължителността на имуносупресивната терапия.^2,27–31Открихме, че и двата кортикостероидациклофосфамидитакролимус-ритуксимабрежимите предизвикват значително намаляване на нивата на анти-PLA2R, въпреки че имунологичният отговор настъпва по-бързо вкортикостероид-циклофосфамидгрупа.Циклофосфамидиндуцира генерализирана аблация на левкоцити и зрели плазмени клетки, което води до по-драстично намаляване на производството на антитела в сравнение с по-специфично насочените лекарства като напр.ритуксимабили инхибитори на калциневрин, а предишни проучвания са показали ефективността на алкилиращите агенти в най-агресивните случаи на PMN.^32–34 Ранният имунологичен отговор е последван от клинична ремисия при по-голямата част от пациентите, което потвърждава полезността на анти-PLA2R мониторинга за персонализирано лечение на заболяването.

Процентът на нежеланите реакции е значително по-висок сред пациентите, лекувани скортикостероид-циклофосфамид, въпреки че няма разлики в броя на сериозните нежелани събития. Някои проучвания показват, чециклофосфамид-базираните терапии при PMN са придружени от сериозни нежелани усложнения.^35,36Въпреки това кумулативните дози отциклофосфамидбяха по-високи от използваните в нашето проучване. Наблюдателните проучвания предполагат, че нецикличните схеми нациклофосфамид-базирани лечения, използващи по-ниски дози от лекарството, могат да постигнат задоволителни резултати при PMN.³⁷ Анти-PLA2R мониторирането може да помогне за намаляване на продължителността на лечението при пациенти, при които се наблюдава бърз имунологичен отговор. Други ретроспективни проучвания съобщават за окуражаващи резултати с използването на интравенозни импулси нациклофосфамидкато заместител на оралнотоциклофосфамидпри пациенти, лекувани с редуващ се цикличен режим накортикостероидиициклофосфамид.^38,39 От друга страна, би било важно да се проучи дали употребата на по-ниски дози откортикостероидиможе да намали страничните ефекти, без да намалява ефективността на лечението. Тези нови схеми на лечение съскортикостероидиициклофосфамидв идеалния случай трябва да се сравнява с лечения, базирани на инхибитори на калциневрин иритуксимаб. Дали лечението състакролимусслед 6 месеца или повече и по-ранни дози отритуксимабможе да увеличи степента на ремисия при пациенти, лекувани стакролимус-ритуксимабтрябва да бъдат проучени в бъдещи проучвания.

Настоящото изследване има важни ограничения. Липсваше заслепяване по отношение на интервенциите и оценката на резултатите. Ограниченият размер на извадката възпрепятства анализ по предварително определени подгрупи или подробен анализ на анти-PLA2R кинетиката и анти-PLA2R антителата не са измерени при редица пациенти. Защото CD¹⁹þ В клетките не са измерени, няма информация за адекватността наритуксимабдозата беше налична. Въпреки това, това проучване е пряко проспективно контролирано изпитване, което сравнява класическото циклично редуващо се лечение скортикостероидиициклофосфамидспрямо по-новите терапевтични алтернативи (последователно лечение стакролимусиритуксимаб), с размер на извадката и период на проследяване, които ни позволиха да направим важни заключения относно лечението на PMN в клиничната практика на нефротичен синдром при значително по-голям брой пациенти, отколкото лечението стакролимус-ритуксимаб, въпреки че страничните ефекти са по-чести в първата група.

МЕТОДИ

Уча дизайн

Това многоцентрово, проспективно, отворено, рандомизирано, контролирано изпитване с 2-групов паралелен дизайн (Фигура 4) е проектирано от главните изследователи и е проведено на 20 места (19 в Испания, 1 в Холандия). Пълен списък на местата за изследване и изследователите е предоставен в допълнителния материал. Членовете на управителния комитет и другите проучвателни комисии за изпитването са изброени в Допълнителния материал. Протоколът от изследването беше публикуван преди това.40 Борд за наблюдение на данните и безопасността гарантира безопасността на участниците и целостта на изпитването. Надлежно упълномощени комисии по етика одобриха изпитването във всички участващи обекти. Изпитването е регистрирано на ClinicalTrials.gov: NCT01955187

пациенти

Възрастни пациенти (на възраст над или равна на 18 години) с доказана чрез биопсия PMN отговарят на условията. Всички отговарящи на условията пациенти са проследени за период на наблюдение от поне 6 месеца. Критериите за включване бяха eGFR по-голям или равен на 45 ml/min на 1,73 m², nephrotic-range proteinuria (>4 g/24 h, without a decrease of >50 процента по време на периода на наблюдение) и хипоалбуминемия (По-малко или равно на 3,5 g/dl по време на периода на наблюдение). Всички пациенти са получили стандартни грижи (терапия с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим/блокери на ангиотензин рецепторите за най-малко 2 месеца и контролирано кръвно налягане (По-малко или равно на 150/90 mm Hg) за най-малко 3 месеца, с изключения в случай непоносимост, противопоказания или ниско кръвно налягане преди периода на скрининг.В случай на фертилни жени отрицателният тест за бременност е задължителен.Критериите за изключване са вторични причини замембранозна нефропатия(автоимунни или инфекциозни заболявания, неоплазми и др.), HIV инфекция, чернодробно заболяване, лечение с друго изследвано лекарство, подозирана или известна свръхчувствителност или алергична реакция към лекарства от изследването, предишно лечение скортикостероиди(3 месеца преди скрининга), други имуносупресивни средства (6 месеца преди скрининга),ритуксимаб, или друг биологичен агент (2 години преди скрининга), липса на отговор към предишни имуносупресори, друго тежко състояние или необичаен лабораторен тест с потенциален риск за изхода на пациента и настояща зависимост от наркотици или алкохол. Пълните критерии за допустимост, както и критериите за включване и изключване, са предоставени в Допълнителните методи.

Интервенции и проследяване

Използвахме алгоритъм за генериране на произволни числа в централни компютърни системи за проста рандомизация, с равно съотношение на разпределение (1:1) за намеса скортикостероид-циклофосфамидилитакролимус-ритуксимаб. Номерата на субектите бяха присвоени последователно, когато всеки субект влезе в проучването.

Вкортикостероид-циклофосфамидВ групата пациентите са получавали метилпреднизолон на месеци 1, 3 и 5 (1 g интравенозно на дни 1, 2 и 3, след това 0.5 mg/kg/ден перорално от ден 4 до ден 30). На месец 2, 4 и 6 пациентите са получавали пероралноциклофосфамидсъобразени с възрастта ибъбречна функция(1.0–2.0 mg/kg/ден за 30 дни) (допълнителни методи).

Цистанчесе използва и за защита на бъбреците и подобряванепървична мембранозна нефропатия.

Втакролимус-ритуксимабгрупа, пациентите са получавали пероралнотакролимус(0.05 mg/kg/ден), за достигане на целеви кръвни нива от 5–7 ng/ml за 6 месеца. На 180-ия ден пациентите са получили интравенозноритуксимаб(1 g) итакролимусдозата беше намалена с 25 процента на месец, с пълно оттегляне в края на месец 9 (допълнителни методи).

Такролимусдозата е намалена в случай на увреждане на бъбречната функция (допълнителни методи). За минимизиране на инфузионните реакции сритуксимаб, пациентите са получили 100 mg метилпреднизолон, 1 g ацетаминофен и 50 mg дифенхидрамин. И двете групи са получавали профилактика със 160/800 mg перорален триметоприм/сулфаметоксазол 3 пъти седмично по време на периода на лечение. Пациентите са преминали към интервенции извън проучването в случай на липса на отговор, а пациентите с рецидив на нефротичния синдром са класифицирани като „без отговор“.

Резултати и дефиниции

Първичният резултат е пълна или частична ремисия (съставна крайна точка) на 24-ия месец. Вторичните крайни точки включват степен на пълна и частична ремисия на 3, 6, 12, 18 и 24 месеца; рецидив на нефротичен синдром на 6, 12, 18 и 24 месеца; имунологичен отговор на 3 до 24 месеца; и процентът на пациентите без По-голямо или равно на 50 процента увеличение на серумния креатинин и със запазена бъбречна функция (eGFR По-голямо или равно на 45 ml/min на 1,73 m2) на 24 месеца; и нежелани събития. Крайните точки за безопасност са делът на пациентите със свързани с лекарството нежелани реакции по време на проучването и общата кумулативна доза, получена от всяко проучвано лечение.

Complete remission was defined as a reduction of proteinuria from baseline to a value ≤0.3 g/24 h plus stable kidney function (eGFR ≥45 ml/min per 1.73 m2); partial remission as a reduction of proteinuria >50 процента от изходното ниво; и стойност<3.5 g/24="" h="" plus="">бъбречна функция(eGFR По-голяма или равна на 45 ml/min на 1,73 m2). Не е определен отговор като намаляване на протеинурията<50% from="" baseline="">

Relapses were defined as a reappearance of proteinuria >3.5 g/24 h and at least ≥50% increase from the lowest value in 3 or more consecutive visits in patients with previous partial or complete remission. Patients were considered to be positive for anti-PLA2R when baseline serum levels were >14 RU/ml, измерено със стандартизиран търговски ензимно-свързан имуносорбентен анализ41 (Euroimmune, Любек, Германия). Имунологичният отговор се определя от ниво на анти-PLA2R по-малко или равно на 14 RU/ml. eGFR се изчислява сХронично бъбречно заболяванеУравнение за епидемиологично сътрудничество.

Цистанчесе използва за поддържане на стабилностбъбречна функцияи помощ сХронично бъбречно заболяване и първична мембранозна нефропатия

Статистически анализ

Въз основа на резултатите от предишни проучвания ние предположихме степен на ремисия от 60 процента на 2 години закортикостероид-циклофосфамидгрупа и 85 процента затакролимус-ритуксимабгрупа. Планирахме да включим 94 пациенти, приемайки статистическа мощност от 80 процента.

Първичният резултат (пълна/частична ремисия на 24-ия месец) беше анализиран чрез анализи за намерение за лечение и за всеки протокол, оценяващи RR с 95 процента CI и сравнени с Pearson c2 или точния тест на Fisher. Рисковете за пълна или частична ремисия на 3, 6, 12 и 18 месеца също бяха оценени за оценка на вторичните цели. Бяха предприети анализи на подгрупите на първичния резултат, за да се определи дали разликата между леченията варира според подгрупите на изходните характеристики: пол, възраст, албумин, протеинурия, креатинин, eGFR и анти-PLA2R. Съотношенията на риска и 2-страничните P стойности на взаимодействие бяха изчислени с помощта на многовариантни модифицирани регресионни модели на Поасон (регресия на Поасон със стабилна вариация на грешката)

За вторични резултати, разликите между 2-те групи в непрекъснатите променливи бяха анализирани с несдвоен t тест на Student или категоричните променливи бяха анализирани с вероятност c2 или точен тест на Fisher, според случая.

Надлъжни данни, като серумен албумин, серумен креатинин, eGFR и други повтарящи се измервания, от рандомизирането до месеци 3, 6, 9, 12, 18 и 24 бяха анализирани с използването на мултивариантни линейни смесени модели. Моделите включват време,

лечение и тяхното взаимодействие като фиксиран ефект и субект като случаен ефект, с неструктурирана ковариационна матрица. Нивата на протеинурия и анти PLA2R бяха анализирани като медианен и интерквартилен диапазон.

Анализите от време до събитие (време до ремисия, време до рецидив на нефротичен синдром) бяха извършени с помощта на криви на Kaplan-Meier, log-rank тест и регресионни модели на пропорционалните рискове на Cox. Тези пациенти, които са отпаднали от проучването, без да достигнат първичния резултат, са били цензурирани.

За да се тества предположението за пропорционални опасности, ковариата, зависима от времето, беше дефинирана като взаимодействие на времевата променлива и въпросната ковариата. Предположението за пропорционални опасности беше прието като разумно, когато значимостта на коефициента на ковариата, зависима от времето, беше статистически значима. Базовите фактори, свързани с основните резултати, бяха определени с помощта на регресионен модел на пропорционалните опасности на Кокс. Големината на асоциацията се докладва като съотношението на риска с 95 процента CI.

Подробно описание на статистическите методи е предоставено в Допълнителни методи. Всички статистически анализи бяха извършени от статистици, заслепени за групите на лечение и използвайки Stata 15 и SPSS 25.

Цистанчеможе да избегнепървична мембранозна нефропатия.

ПРИЛОЖЕНИЕ

ЩЪРМЕН Следователи

Испания. Hospital Universitario 12 Octubre, Мадрид: Мануел Прага, Анхел Севиляно, Фернандо Каравака-Фонтан, Ернандо Трухильо, Едуардо Гутиерес; Hospital Universitario Fundación Alcorcón, Мадрид: Гема Фернандес Хуарес, Амир Шабака; Hospital Universitario Fundacion Jiménez Díaz, Мадрид: Хорхе Рохас-Ривера, Хесус Егидо, Алберто Ортис; Болница General Universitario Gregorio Marañón, Мадрид: Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles; Hospital Universitari Vall d 'Hebron, Барселона: Алфонс Сегара, Ирене Аграц; Hospital Regional Universitario de Málaga: Guillermo Martín-Reyes, Lara Perea; Болница Virgen de la Victoria de Málaga: Ildefonso Valera, Mónica Martín; Болница Virgen del Rocío, Севиля: Вирджиния Кабело, Мигел Анхел Перес Валдивия; Болнична клиника, Барселона: Луис Ф. Кинтана, Микел Бласко; Hospital Universitario de A Coruña, A Coruña: Mercedes Cao, Andrés López Muñiz; Болница д-р Песет, Валенсия: Ана Авила, Тамара Малек; Болница Рейна София, Кордоба: Марио Еспиноса, Кристина Рабаско; Fundación Puigvert, Барселона: Монсерат Диас, Яра ДаСилва; Болничните германци Trias i Pujol, Барселона: Jordi Bonet, Maruja Navarro; Болница Сан Педро де Алкантара, Касерес: Хуан Рамон Гомес-Мартино; Болница Universitario La Paz, Мадрид: Begoña Rivas; Болница Клинико Сан Карлос, Мадрид: Антолина Родригес Морено; Болница Universitario Ramón y Cajal, Мадрид: Кристина Галеано; Hospital de Ciudad Real, Сиудад Реал: Ana Romera; Hospital Universitario Puerta deHierro, Мадрид: Ana Huerta; Hospital Universitario de Getafe: Ezequiel Rodrí-guez-Paternina; Hospital Universitario Severo Ochoa, Леганес: Ana Vigil; Болница Universitario Infanta Leonor, Мадрид: Роберто Алкасар; Hospital del Henares: Vicente Paraíso; Болница Universitario Infanta Sofía, Мадрид: Vicente Barrio.

Холандия. Медицински център на университета Radboud, Неймеген: Джак Вецелс, Ан-Елс ван де Логт, Джулия Хофстра.

РАЗКРИВАНЕ

GL е получил хонорари от Euroimmune. MP е получавал хонорари за консултации и лектори от Otsuka, Alexion, Fresenius и Retrophin и субсидии за изследвания от Alexion. Всички останали автори декларираха липса на конкурентни интереси.

СПОДЕЛЯНЕ НА ДАННИ

Данни от изпитването STARMEN, включително данни на ниво пациент, могат да бъдат включени в споразумението за споделяне на данни. Моля, свържете се със съответния автор за споделяне на данни.

БЛАГОДАРНОСТИ

Работата в това проучване беше подкрепена от грантовете на Instituto de Salud Carlos III/Fondo Europeo de Desarrollo Regional (ISCIII/FEDER) PI13/02495 и ICI14/00350, Red de Investigación Renal (RedInRen) (RD12/0021/0029), European Renal Асоциация – Европейска асоциация по диализа и трансплантация (ERA-EDTA), Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (FRIAT) и Fundación para la Investigación Biomédica Hospital 12 de Octubre (iþ12). Финансиращите агенции не участваха в нито една от фазите на проучването. GL получи грантове от Centre National de la Recherche Scientifique, Fondation Maladies Rares (LAMRD_20170304), Национална агенция за научни изследвания (ANR, грантове MNaims ANR-17-CE17-0012-01), „Инвестиции за бъдещето " Лаборатория за високи постижения SIGNALIFE, мрежа за иновации в пътищата на сигнална трансдукция в науките за живота (ANR-11-LABX-0028-01) с разпределена докторска степен. стипендии за JJ, Initiative of Excellence (IDEX; UCAJedi ANR-15-IDEX-01) и Fondation pour la Recherche Médicale (FRM, ING20140129210, DEQ20180339193 и FDT201805005509 [до GL и JJ]).

Благодарим на персонала на изпитването във всички участващи обекти и на пациентите, които участваха в изпитването.

АВТОРСКИ ПРИНОС

GF-J, JR-R, GL, PR, JW и MP изготвиха ръкописа. GF-J, JR-R, Sevillano, FC-F, AA, CR, VC, AV, MD, GM-R, MGD, LFQ, IA, JRG-M, MC, AR-M, BR, CG, JB, AR, AShabaka, EP, ME, JE, Segarra, PR, JW и MP участваха в събирането на данни.

FC-F извърши статистическия анализ и допринесе за написването на ръкописа. Всички автори се споразумяха за съдържанието на ръкописа, прегледаха черновите и одобриха окончателната версия.

ДОПЪЛНИТЕЛЕН МАТЕРИАЛ

Допълнителен файл (PDF)

Следователи и членове на комисията. Допълнителни методи.

Таблица S1. Анализи на чувствителността според анти-PLA2R позитивността.

Таблица S2. Анализи на чувствителността при пациенти със или без определяне на анти-PLA2R в началото.

Таблица S3. Средни дози и средни кръвни нива натакролимусвтакролимус-ритуксимабгрупа.

Таблица S4. Основните характеристики на пациентите, които са постигнали пълна или частична ремисия по всяко време на проучването, и пациентите, които не отговарят.

Таблица S5. Протеинурия и серумен албумин по група и време от рандомизацията.

Таблица S6. Серумен креатинин и eGFR по група и време от рандомизацията.

Таблица S7. Еволюция на анти-PLA2R и развитие на имунологичен отговор при неотговорили пациенти.

Таблица S8. Развитие на протеинурията и анти-PLA2R при пациенти с рецидив.

Фигура S1. Подгрупови анализи на първичния съставен резултат (пълна/частична ремисия) на 24-ия месец по неуточнени характеристики на пациентите на изходно ниво.

CONSORT Контролен списък.

ПРЕПРАТКИ

1. Каузер У.Първична мембранозна нефропатия. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12: 983-997.

2. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, et al. М-тип фосфолипаза А2 рецептор като таргетен антиген при идиопатичнимембранозна нефропатия. N Engl J Med. 2009; 361: 11–21.

3. Ronco P, Debiec H. Молекулярна патогенеза намембранозна нефропатия. Annu Rev Pathol. 2020; 15: 287-313.

4. Tomas NM, Beck LH Jr, Meyer-Schwesinger C, et al. Тромбоспондин тип-1 домейн, съдържащ 7А при идиопатиченмембранозна нефропатия. N Engl J Med. 2014; 371: 2277-2287.

5. Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A, et al. Спонтанна ремисия на нефротичен синдром при идиопатична мембрананефропатия. J Am Soc Nephrol. 2010; 21: 697-704.

6. Waldman M, Austin HA. Лечение на идиопатичен мембранозеннефропатия. J Am Soc Nephrol. 2012; 23: 1617-1630.

7. Hofstra JM, Fervenza FC, Wetzels JFM. Лечение на идиопатичен мембранозеннефропатия. Nat Rev Nephrol. 2013; 9: 443-458.

8. Бъбречно заболяване: Подобряване на глобалните резултати (KDIGO) Работна група за гломерулонефрит. Насоки за клинична практика на KDIGO за гломерулонефрит. Kidney Int Suppl. 2012; 2, 139–27.

9. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. Рандомизирано проучване на метилпреднизолон и хлорамбуцил при идиопатичнимембраненнефропатия. N Engl J Med. 1989; 320: 8–13.

10. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. 10-годишно проследяване на рандомизирано проучване с метилпреднизолон и хлорамбуцил вмембраненнефропатия. Kidney Int. 1995; 48: 1600-1604.

и т.н.