Част 3: Идентифициране на допаминергични неврони, които могат както да установят асоциативна памет, така и внезапно да прекратят нейното поведенческо изразяване

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

тест, въведохме период на изчакване. През този период ларвите или се държат на тъмно, или се излагат на синя светлина в продължение на 3 минути за 864-DAN активиране (фиг. 7А). Когато тестът за припомняне беше проведен на тъмно, значителенпамет-базирано търсене се наблюдава независимо от активирането на 864-DAN по време на фазата на изчакване (Фиг. 7A, ляво и средно поле). Това предполага, че активирането на 864- DAN по време на периода на изчакване не насърчава забравянето.

Непрякото активиране на DAN, чрез двуетапна обратна връзка от MBONs, наскоро беше открито, че насърчава изчезването при възрастни мухи (Felsenberg et al., 2018). Изчезването се отнася до научаването, което се случва, когато се появи миризмата, но не и външно подсилване. За да видим дали активирането на 864-DAN ще насърчи този процес, ние повторихме експеримента, но този път представихме предварително обучената миризма по време на периода на изчакване (без външно подсилване), без или включително активиране на 864-DAN. Отново наблюдавахме стабилнопамет-базирано търсене в теста за припомняне и в двата случая (фиг. 7B, графика вляво и средна кутия). 864-Активирането на DAN напълно прекрати наученото търсене и в двата експеримента (фиг. 7A, B).

Cistanche може да подобри паметта

Заедно тези резултати предполагат, че активирането на 864-DAN, надеждно покриващо само неврона DAN-i1, не насърчава забравянето или изчезването. По-скоро 864-активирането на DAN може да даде както сигнал за награда запаметформиране по време на обучение и остър сигнал за прекратяване на търсенето по време на теста за припомняне.

Като се има предвид, че 58E02- и 864-DAN невроните, също като естествените награди, могат да посредничат както при наградите, така и при сигналите за прекратяване на търсенето, решихме да проучим допълнително поведенческата връзка между сигналите, пренасяни от тези неврони, и естествената награда .

Връзката на активирането на 58E02- и 864-DAN с наградата за захар За да тестваме връзката между сигналите, пренасяни от 58E02- и 864-DANs и наградата за естествена захар, взехме предимство на природата напамет-базирано поведение като търсене. По отношение на естествените награди, преди това показахме, че aпаметБазираното търсене на награда се прекратява с награда само ако търсената награда съвпада с наградата, която е налице (Schleyer et al., 2011, 2013, 2015a). По този начин, ако активирането на тези неврони и възнаграждението със захар очевидно трябваше да „означават едно и също нещо“ за ларвите, тогава търсенето на едното трябва да бъде напълно и взаимно прекратено от присъствието на другото. Въпреки това, в случая на 58E02-DAN, този ефект е частичен и не е взаимен; и в случая на 864-DAN, той е пълен, но не е взаимен (фиг. 8):

• памет-базирано търсене, предизвикано от 58E02-DAN активиране по време на тренировка, беше настроено на около половината в присъствието на захар по време на теста (фиг. 8A). Използвайки парадигма за диференциално кондициониране с две миризми, се наблюдава същият резултат (фиг. 8E). За разлика от това, захарта напълно се прекратипамет-базирано търсене, когато по-специфичното 864-DAN активиране е използвано за обучение (Фиг. 8B; за две повторения на този експеримент вижте Фиг. 8F, G). Тези резултати могат да се обяснят с представяне на захарна награда, която частично покрива 58E02-DANs и покрива изцяло 864-дни. Не е известно дали тези DAN са необходими за наблюдаваните ефекти на захарта върху поведението при търсене.

• Второ, попитахме далипамет-базирано търсене на захар може на свой ред да бъде прекратено чрез активиране на 58E02- DAN или 864-DAN, т.е. дали активирането на тези DAN би било достатъчно, за да прекрати търсенето на захар. Това не беше случаят в настоящия тип анализ (фиг. 8C, D). По този начин, по отношение на поведенческото му значение, има основни аспекти на представянето на наградата за захар, които не са обхванати нито от 58E02-DAN, нито от 864-DAN, в резултат на което търсенето на захар продължава въпреки сигналът за прекратяване на търсенето, предаван от тези неврони.

По отношение на поведенческата значимост в настоящия тип анализ, следователно е правдоподобна работна хипотеза, че представянето на наградата за захар частично се припокрива с 58E02-DAN и напълно обхваща 864-DAN (фиг. 8H). ). За да придадем допълнителна правдоподобност на този сценарий, проучихме дали активирането на 864-DAN би споделило допълнителни основни поведенчески характеристики със захарна награда. Първо, попитахме дали 864-DAN активирането, подобно на захарта, може да предизвика спомени с противоположна валентност по начин, зависим от непредвидени обстоятелства.

864-Активирането на DAN предизвиква спомени с противоположна валентност по начин, зависим от непредвидени обстоятелства

След сдвоено обучение с миризма и захар, предпочитанията за миризма по време на теста се увеличават спрямо изходното ниво, докато след представяне на миризма и захар по несдвоен начин (т.е. по време на отделни опити), предпочитанията за миризма намаляват (фиг. 9A) (Saumweber et al., 2011; Schleyer et al., 2011, 2015b; Paisios et al., 2017; за преглед вижте Schleyer et al., 2018). Това е в съответствие с широко прилаганата теория на обучението (Rescorla and Wagner, 1972; Sutton and Barto, 1981; Malaka, 1999) и също има интуитивен смисъл: след обучение по двойка миризма-захар, миризмата предсказва къде може да се намери захар; докато след представяне на миризма отделно от захарта, миризмата предсказва точно къде не може да бъде намерена захар. И в двата случая поведението на животните отразява aпаметбазирано търсене на захар, но технитепаметги насочва в противоположни посоки спрямо миризмата. Оптогенетичното активиране на 864- DAN установява и двата типапамет(Фиг. 9B),

Фигура 8. Връзка на 58E02- и 864-DAN активиране към захарна награда. Ларвите бяха обучени с 58E02-DAN активиране, както е показано на фигура 6.памет-базирано търсене се изразява, когато тестът за припомняне се провежда в отсъствието на захар, но се намалява при нейното присъствие. Размери на извадката: 31, 21. B, Същото като в A, но с 864-DAN активиране. Търсене, базирано на паметта, се наблюдава, когато тестът за припомняне се провежда в отсъствие на захар, но се прекратява в нейно присъствие. Размери на извадката: 24 всяка. C, Ларвите са обучени така, че миризмата е представена или в комбинация, или в комбинация със захар. Апамет-базирано търсене на захар се наблюдава независимо от това дали 58E02-DAN е активиран или не от синя светлина по време на теста за припомняне. Примерни размери: 19, 17. D, Същото като в C, но с 864-DAN активиране. Беше наблюдавано търсене на захар, базирано на паметта, независимо дали 864-DAN е активиран от синя светлина по време на теста за припомняне. Размери на пробите: 18, 18. E, Експериментът, показан в A, с използване на 58E02-DAN, беше репликиран с помощта на диференциална версия с две миризми на експеримента с n-амилацетат, разреден 1:50 и неразреден {{ 16}}октанол. Всеки тренировъчен опит продължи 5 минути, а обучението и тестът бяха извършени върху петриево блюдо с 9 cm вътрешен диаметър. Ларвите показаха търсене, базирано на паметта, при липса на захарна награда. Когато захарта беше представена по време на теста за припомняне обаче, търсенето на базата на памет беше настроено. Размери на извадката: 14, 13. F, В репликация на експеримента, показан в B, използвайки 864-DAN, както обучението, така и тестът бяха извършени върху петриево блюдо с 9 cm вътрешен диаметър. Ларвите се показахапамет-базирано търсене в отсъствието, но не и в присъствието на захарната награда. Размери на извадката: 10, 11. G, При по-нататъшно повторение на експеримента, показан в B, се наблюдава същият резултат. Размери на извадката: 19, 18. H, Резултатите от A–G предполагат, като работна хипотеза, че представянето на захарната награда частично се припокрива с 58E02-DAN и напълно обхваща 864-DAN. Различните надписи над диаграмите с кутии показват значимост по двойки (U тест на Mann–Whitney, p , 0.05, коригиран според Bonferroni-Holm). *Значимост от нула (тест за признак на една проба, p , 0,05, коригирано според Bonferroni-Holm). Всички статистически тестове и резултатите от тях се докладват заедно с изходните данни на фигура с разширени данни 1-1.

което предполага, че както при захарта, сигналът за възнаграждение, носен от 864- DAN, може да предизвика спомени с противоположна валентност в зависимост от случайността на появата му с представянето на миризмата. Поразително, получените поведенчески тенденции,паметоснован на миризма подход и отвращение, и двете се прекратяват от 864-DAN активиране по време на теста (фиг. 9C). По този начин, подобно на захарта, активирането на 864-DAN осигурява сигнал за награда, който може да предизвика спомени с противоположна валентност по време на тренировка и сигнал за прекратяване на поведението на търсене въз основа на двата видапаметпо време на теста. След това попитахме дали по-конкретно 864-активирането на DAN води до същите „микроповеденчески“ модулации на поведението при търсене като захарта.

Фигура 9. 864-Активирането на DAN индуцира спомени с противоположна валентност по начин, зависим от непредвидени обстоятелства. A, След обучение по двойка миризма-захар, ларвите се доближиха до миризмата, когато се тестваха върху обикновена агароза; след обучение без чифтове те избягваха миризмата. Тази разлика беше премахната в присъствието на захар, което означава, че ларвите се държат независимо от тяхната асоциация миризма-захарпамет. Следователно данните от това състояние могат да се комбинират като базова линия, спрямо която асоциативните ефектипаметможе да се оцени (пунктирана линия). Това показва, че обучението по двойка и без двойка с естествено възнаграждение създава спомени с противоположна валентност, което води съответно до увеличено или намалено предпочитание в сравнение с изходното ниво по време на теста за припомняне (за преглед вижте Schleyer et al., 2018). Размери на извадката: 29, 29, 28, 28. Тези данни са в основата на PI резултатите, представени на Фигура 1A. B, След тренировка по двойка с активиране на 864-DAN, предпочитанието за миризма се увеличава, докато след обучение без двойка 864-DAN то се намалява в сравнение с предпочитанието на базовата линия, когато тестът за припомняне се извършва в наличието на захар. Това демонстрира, че сигналът за награда, носен от 864-DAN, може да създаде спомени с противоположна валентност, в зависимост от случайността с миризмата. Размери на извадката: 43, 42, 42, 43. Тези данни са събрани от експериментите, представени на фигура 8B, G. C, Точно като захарта, активирането на 864-DAN по време на теста за извикване прекратява както базираната на паметта миризма подход след обучение по двойки и напамет-базирано избягване на миризми след обучение без чифт. Размери на извадката: 47 всяка. Тези данни са обединени от данните, представени на Фигура 6B, D. Различните букви над диаграмите в кутията показват значимост по двойки (U тест на Mann–Whitney, p, 0.05, коригиран според Bonferroni-Holm). Всички статистически тестове и резултатите от тях се докладват заедно с изходните данни на Фигура с разширени данни 1-1.

cistanche pharma special

864-Активирането на DAN засяга същите аспекти на поведението при търсене като захарта. Поведението на ларвите в градиент на миризма може да се характеризира с относително прави движения, прекъсвани от странични HCs, които са последвани от промени в посоката (фиг. 10A, B). Намираме това търсене въз основа на 864-DANпамет, точно като спомените за захарта (Schleyer et al., 2015b; Paisios et al., 2017; Thane et al., 2019), може да се характеризира с модулации както на тези два аспекта на поведение, а именно скоростта на HCs, така и тяхната посока (фиг. 10C, D) (Saumweber et al., 2018):

• След сдвоено обучение с миризма и активиране на {{0}}DAN, ларвите произвеждат повече HCs, докато се отдалечават от миризмата, отколкото докато се насочват към нея (Фиг. 10C, най-лявата графика в кутия, показваща HC скоростна модулация .0). Такава модулация на тяхната скорост на HC доближава животните до източника на миризма. След несдвоено обучение с миризма и активиране на 864-DAN, беше наблюдавано обратното (фиг. 10C, втора диаграма отляво, показваща модулация на скоростта на HC, 0).

• В допълнение, след обучение по двойки, животните насочиха своите HCs повече към източника на миризма, отколкото след обучение без двойка (фиг. 10D, диаграми с черни кутии).

След това се чудехме дали активирането на 864-DAN по време на теста може също да прекрати и двата поведенчески ефекта, както се съобщава за захарта (Schleyer et al., 2015b; Paisios et al., 2017), и наистина открихме, че това е случаят (Фиг. 10C, D, диаграми със сини кутии). По този начин сигналът за награда, носен от 864-DAN, причинява същите модулации напамет-базирано търсене като захар и сигналът за прекратяване на търсенето, носен от 864-DAN, точно като захарта, прекратява и двете тези поведенчески модулации.

cistanche pharma special

Дискусия

Настоящото проучване показва, че оптогенетичното активиране на DAN може да има два ефекта: може да даде сигнал за награда по време на обучение, така че свързаните миризми да бъдат научени и по-късно да бъдат

използвани от животното за насочване на търсенето на наградата. И по време на теста за припомняне, активирането на същите DAN може да даде сигнал за внезапно прекратяване на това търсене. Преди да обсъдим кой от синаптичните партньори на DAN може да получава тези сигнали, сравняваме ефектите от активирането на DAN с тези на захарта като естествена награда.

Връзката между естествените награди и оптогенетичното активиране на DAN

Оптогенетично 864-DAN активиране, точно като захарта като естествена награда (фиг. 9A) (Saumweber et al., 2011; Schleyer et al., 2011, 2015b; Paisios et al., 2017; за преглед вижте Schleyer et al., 2018), могат да установят спомени за противоположна поведенческа валентност в ларвите, в зависимост от случайността с миризмата (фиг. 9B). Следователно 864-DAN активирането като такова не сигнализира за валентност. По-скоро, както при естествените награди, валентността на 864-DAN активирането възниква само при конвергенция с обонятелната обработка. Екстраполирайки от това, което е установено при възрастни D. melanogaster, това може да съответства на физиологично ниво на депресията на KC!MBON синапса, наблюдавана след обучение по двойка миризма-DAN, и неговото потенциране след несдвоеното им представяне (Cohn et al., 2015; вижте също Yarali et al., 2012; Handler et al., 2019). Важно е, че спомените както от сдвоено, така и от несдвоено 864-DAN обучение могат да бъдат предотвратени от поведенческо изразяване чрез оптогенетично активиране на 864-DAN по време на теста за припомняне (фиг. 9C), какъвто е случаят със захарта (фиг. 9A). ) (Schleyer et al., 2018). Това показва, че сигналът за прекратяване на търсенето също се отнася до спомени, създадени от864-DAN, независимо от лавинообразното им поведение.

Обонятелните спомени от 864-DAN активиране на всяка валентност допълнително наподобяват захарните спомени в специфичните модулации напамет-базирано поведение при търсене (фиг. 10) (Paisios et al., 2017; Saumweber et al., 2018). Нещо повече, както активирането на 864-DAN, така и захарта могат също да прекратят противоположните модулации на поведение, лежащи в основата на наученото поведение при търсене след сдвоено и несдвоено обучение (фиг. 10).

Фигура 10. 864-Активирането на DAN засяга същите аспекти на поведението при търсене като захарта. A, Примерна следа от видеозапис на ларва с писти и HCs. HC се открива, когато ъгловата скорост на главата надвиши 635 градуса /s (за подробности вижте Paisios et al., 2017). B, Когато тестът за припомняне се извършва на тъмно, ларвите обикновено се доближават до миризмата след сдвоено обучение с миризма и 864-DAN активиране и избягват миризмата след несдвоено обучение (запълнени с черно кръгове). Когато се тества на светлина (т.е. докато 864-DAN е активиран), предпочитанията на животните след обучение по двойки и без двойки са неразличими (запълнени със синьо кръгове). Показани са четири примерни песни за всяко условие. Стрелките показват началото и края на пистите. C, След сдвоено обучение с активиране на миризма и 864-DAN, ларвите модулираха скоростта си на HC, така че да произвеждат относително повече HC, докато се отдалечаваха от източника на миризма, отколкото докато се насочваха към него. След несдвоено обучение се наблюдава обратната модулация. Когато 864-DAN беше активиран по време на теста за припомняне, ларвите се държаха независимо от предишното им обучение. D, След сдвоено обучение с миризма и 864-DAN активиране, ларвите насочват своите HCs повече към източника на миризма, отколкото след несдвоено обучение. Когато 864-DAN беше активиран по време на теста за припомняне, ларвите се държаха независимо от тяхното обучение. За този анализ бяха използвани данни от експериментите, показани на фигури 6B, D. Размери на извадката от ляво на дясно: 46, 48, 48, 45. Различните надписи над диаграмите на кутията показват значимост по двойки (U тест на Mann–Whitney, p, 0,05, коригиран според Bonferroni-Holm). Всички статистически тестове и резултатите от тях се докладват заедно с изходните данни на Фигура с разширени данни 1-1.

Освен това сигналът за прекратяване на търсенето от активирането на 864-DAN, като този, предоставен от захарта (фиг. 1) (Schleyer et al., 2011, 2015a,b), засяга самопамет-базирано обонятелно търсене, но не и вродено предпочитание за миризма (фиг. 6). Този специфичен ефект на 864- активирането на DAN само върху наученото поведение контрастира с наскоро докладваното DAN-медиирано подобрение на вроденото поведение при експлоатация на храни в C. elegans (Oranth et al., 2018).

Накрая, наличието на захар се прекратявапамет-базирано търсене след 864-DAN обучение, което предполага, че след такова обучение ларвите може да търсят награда, подобна на захар (фиг. 8B).

Въпреки това, сигналът за прекратяване на търсенето, предаден от 864- активиране на DAN, е достатъчен за прекратяване на търсенето след 864-DAN обучение (фиг. 6, 7), но не и след захарно обучение (фиг. 8D), в съответствие с {{ 5}}DAN са само подмножество от невроните, представляващи захарна награда (фиг. 8H). Освен това не е известно дали в експеримент активирането на 864-DAN е необходимо, за да може захарта да прекрати търсенето. По този начин нашите резултати предполагат, че по своята поведенческа релевантност 864-DAN активирането има някаква прилика със захарна награда, но със сигурност не е равна на нея.

Кой получава DAN сигналите?

Като се имат предвид двата ефекта от активирането на DAN (т.е. да се даде награда и сигнал за прекратяване на търсене) и като се има предвид, че DANs има две основни цели (т.е. KC и MBON), възниква въпросът какви са ефектите от получаването на DAN сигнал в KC и MBON, съответно.

По отношение на KCs е установено, че по време на тренировка съвпадението на активиране на миризма и допаминергичен вход се открива от тип I аденилат циклаза и се превръща в пресинаптична депресия на KC!MBON синапса (за ларви: за преглед вижте Widmann et al., 2018; Thum и Gerber, 2019; възрастни: Cognigni et al., 2018; Tumkaya et al., 2018). За DAN, носещи сигнал за възнаграждение, това би довело до по-малко стремеж към насърчаващи избягването MBONs и следователно до привличане на миризми въз основа на остатъчното, непокътнато движение от KCs към MBONs, насърчаващи подхода в други отделения (възрастни: Aso et al., 2014b; Hige et al., 2015; Oswald et al., 2015; Felsenberg et al., 2018). Представянето на миризмата без двойка от активирането на DAN може да доведе до потенциране на KC!MBON синапса (Cohn et al., 2015), е процес, който все още не е разбран на молекулярно ниво. По този начин, по време на обучението, сигнализирането от DAN може да има противоположни ефекти върху KC в зависимост от състоянието на активност на KC (вижте също Aso et al., 2019; Handler et al., 2019). В настоящия случай такова потискане/потенциране на KC!MBON синапса може да подкрепи подхода/избягването на миризмата, което наблюдаваме след представяне на миризма, сдвоено/несдвоено от 864-DAN активиране, съответно (фиг. 9B). В обобщение, сигналът за възнаграждение, генериран от оптогенетично 864-DAN активиране, много вероятно се доставя чрез DAN!KC синапсите.

Много по-малко се знае за MBON, почти изключително от възрастни мухи. Въпреки това, фактът, че те са необходими за изразяване на научено поведение (ларви: Saumweber et al., 2018; възрастни: Sejourne et al., 2011; Places et al., 2013; Bouzaiane et al., 2015; Oswald et al. ., 2015; Shyu et al., 2017; Wu et al., 2017) ги прави правдоподобни кандидати за получаване на сигнал за прекратяване на търсенето от DAN по време на теста за извикване. Задвижването на DAN при възрастни има моносинаптичен, възбуждащ ефект върху MBON, който се медиира от допамин (Takemura et al., 2017), а MBON при възрастни експресират и четирите типа допаминови рецептори на D. melanogaster (Perisse et al., 2016; Crocker et al. , 2016; Takemura и др., 2017; Aso и др., 2019). Дали някой от тези рецептори медиира сигнал за прекратяване на търсенето обаче остава неизвестен. В действителност пресинапсите на DAN могат да съдържат както плътни, така и прозрачни везикули, което предполага, че могат да използват допълнителен невротрансмитер (възрастни: Takemura et al., 2017; ларви: Eichler et al., 2017), а някои DAN при възрастни могат да сигнализират чрез азотен оксид (Aso et al., 2019). Във всеки случай правдоподобна работна хипотеза е, че след сдвоено обучение активирането на 864-DAN по време на теста би увеличило намалената MBON активност обратно до изходните нива (Takemura et al., 2017), така че балансът между избягването - и MBONs, насърчаващи подхода, бяха възстановени и наученото поведение беше прекратено. След обучение без двойка, според такъв сценарий, подобрената активност на MBON ще бъде намалена чрез активиране на DAN. С други думи, много подобно на това, което беше обсъдено по-горе за ефекта от активирането на DAN върху KC, активирането на DAN може също да има противоположни ефекти върху MBON, в този случай в зависимост от състоянието на активност на MBON. Бихме искали да добавим, че алтернатива би била използването на DAN сигнала за избягване на късо съединение и насърчаване на приближаването на MBON, така че нетният изход на MBON мрежата да бъде неутрален. Наистина, възрастните MBON експресират инексинови гени (Aso et al., 2019) и има прецедент за допамин-зависимо електрическо свързване в сърдечните моторни неврони в раци, клетки на Mauthner в риби и ретината на бозайници (Cachope and Pereda, 2012; Лейн и др., 2018; Рой и Фийлд, 2019). В обобщение, въпреки че е правдоподобна работна хипотеза, че сигналът за прекратяване на търсенето от DAN работи през MBON, все още липсват преки доказателства.

Общ принцип?

В терминологията на Павлов миризмата в нашата парадигма съответства на условен стимул, захарта на безусловен стимул (US), а оптогенетичното DAN активиране на усилващия капацитет на US. Освен това, наученото поведение към миризмата в нашата парадигма съответства на условния отговор, докато поведението към захарта би съответствало на безусловния отговор. Прекратяването на наученото търсене в присъствието на САЩ в термините на Павлов би съответствало на „доминиране“ на безусловния отговор над условния отговор.

Въпреки че това изглежда като цяло адаптивно, тъй като US са с присъща стойност, докато условните стимули не са, не е известно как обикновено се прилага такова правило. Наистина, тестването за приложимостта на това правило изисква тестване за условния отговор в присъствието на САЩ, като по този начин се противопоставя на това, което може да се нарече клауза едно от практиката на Павлов. В настоящия случай това ни позволи да разкрием, че в мозъка на ларвата D. melanogaster същите DAN могат да медитират, от една страна, сигнал за награда по време на обучение, за да установят асоциативнипамети, от друга страна, сигнал, който може да прекрати неговото поведенческо изразяване. Като се има предвид ролята на DAN в посредничеството на сигнали за подсилване при животни и хора, ние се чудим дали това отразява принцип на функцията на DAN.

cistanche pharma special

Препратки

Apostolopoulou AA, Hersperger F, Mazija L, Widmann A, Wust A, Thum AS (2014) Съставът на агарозния субстрат влияе върху поведенческата продукция на ларвите на Drosophila. Front Behav Neurosci 8:11.

Aso Y, Rubin GM (2016) Допаминергичните неврони записват и актуализират спомени със специфични за клетъчния тип правила. Elife 5:e16135.

Aso Y, Rubin GM (2020) Към наномащабна локализация на паметови енграми в Drosophila. J Neurogenet 34:151-155.

Aso Y, Hattori D, Yu Y, Johnston RM, Iyer NA, Ngo TT, Dionne H, Abbott LF, Axel R, Tanimoto H, Rubin GM (2014a) Невронната архитектура на тялото на гъбите осигурява логика за асоциативно обучение. Elife 3: e04577.

Aso Y, Sitaraman D, Ichinose T, Kaun KR, Vogt K, Belliard-Guérin G, Plaçais PY, Robie AA, Yamagata N, Schnaitmann C, Rowell WJ, Johnston RM, Ngo TT, Chen N, Korff W, Nitabach MN, Heberlein U, Preat T, Branson KM, Tanimoto H, et al. (2014b) Изходните неврони на тялото на гъбите кодират валентност и направляватпаметбазирана на действие селекция при Drosophila. Елайф 3: e04580.

Aso Y, Ray RP, Long X, Bushey D, Cichewicz K, Ngo TT, Sharp B, Christoforou C, Hu A, Lemire AL, Tillberg P, Hirsh J, Litwin-Kumar A, Rubin GM (2019) Азотният оксид действа като предавател в подгрупа от допаминергични неврони за разнообразяване на динамиката на паметта. Elife 8:e49257.

Berck ME, Khandelwal A, Claus L, Hernandez-Nunez L, Si G, Tabone CJ, Li F, Truman JW, Fetter RD, Louis M, Samuel AD, Cardona A (2016) Схемата на свързване на гломерулна обонятелна система. Elife 5:e14859.

Berry JA, Cervantes-Sandoval I, Nicholas EP, Davis RL (2012) Допаминът е необходим за учене и забравяне при Drosophila. Неврон 74: 530-542.

Berry JA, Cervantes-Sandoval I, Chakraborty M, Davis RL (2015) Сънят улеснява паметта, като блокира забравянето, медиирано от допаминовите неврони. Клетка 161:1656–1667.

Bilz F, Geurten BR, Hancock CE, Widmann A, Fiala A (2020) Визуализация на разпределен синаптиченпаметкод в мозъка на дрозофила. Neuron 106: 963–976.e4.

Bouzaiane E, Trannoy S, Scheunemann L, Placais PY, Preat T (2015) Две независими изходни вериги на тялото на гъби извличат шестте отделни компонента на Drosophila aversiveпамет. Cell Rep 11: 1280– 1292.

Cachope R, Pereda AE (2012) Две независими форми на зависимо от активността потенциране регулират електрическото предаване при смесени синапси на клетката Mauthner. Brain Res 1487: 173– 182.

Claridge-Chang A, Roorda RD, Vrontou E, Sjulson L, Li H, Hirsh J, Miesenböck G (2009) Писане на спомени със светлинно адресируема подсилваща схема. Клетка 139: 405–415.

Cognigni P, Felsenberg J, Waddell S (2018) Направете правилното нещо: невронни мрежови механизми напаметформиране, изразяване и актуализация в Drosophila. Curr Opin Neurobiol 49: 51–58.

Cohn R, Morantte I, Ruta V (2015) Координираната и отделена невромодулация оформя сензорната обработка в Drosophila. Клетка 163:1742–1755.

Crocker A, Guan XJ, Murphy CT, Murthy M (2016) Анализ на транскриптоми, специфични за клетъчния тип в тялото на гъбата Drosophila, разкрива свързани с паметта промени в генната експресия. Cell Rep 15:1580– 1596.

Dawydow A, Gueta R, Ljaschenko D, Ullrich S, Hermann M, Ehmann N, Gao S, Fiala A, Langenhan T, Nagel G, Kittel RJ (2014) Channelrhodopsin-2-XXL, мощен оптогенетичен инструмент за ниско- леки приложения. Proc Natl Acad Sci USA 111:13972– 13977.

Eichler K, Li F, Litwin-Kumar A, Park Y, Andrade I, Schneider-Mizell CM, Saumweber T, Huser A, Eschbach C, Gerber B, Fetter RD, Truman JW, Priebe CE, Abbott LF, Thum AS, Zlatic M, Cardona A (2017) Пълната връзка на обучение ипаметцентър в мозъка на насекомо. Природа 548: 175- 182.

Eschbach C, Fushiki A, Winding M, Schneider-Mizell CM, Shao M, Arruda R, Eichler K, Valdes-Aleman J, Ohyama T, Thum AS, Gerber B, Fetter RD, Truman JW, Litwin-Kumar A, Cardona A , Zlatic M (2020) Повтаряща се архитектура за адаптивно регулиране на обучението в мозъка на насекомите. Nat Neurosci 23: 544–555.

Felsenberg J, Jacob PF, Walker T, Barnstedt O, Edmondson-Stait AJ, Pleijzier MW, Otto N, Schlegel P, Sharifi N, Perisse E, Smith CS, Lauritzen JS, Costa M, Jefferis G, Bock DD, Waddell S ( 2018) Интегрирането на паралелни противоположни спомени лежи в основатапаметизчезване. Клетка 175: 709–722. e715.

Gerber B, Hendel T (2006) Очакванията за резултат водят до научено поведение в ларвите на Drosophila. Proc Biol Sci 273: 2965–2968.

Groessl F, Munsch T, Meis S, Griessner J, Kaczanowska J, Pliota P, Kargl D, Badurek S, Kraitsy K, Rassoulpour A, Zuber J, Lessmann V, Haubensak W (2018) Дорзалните тегментални допаминови неврони портират асоциативното обучение на страха . Nat Neurosci 21: 952–962.

Handler A, Graham TG, Cohn R, Morantte I, Siliciano AF, Zeng J, Li Y, Ruta V (2019) Различни пътища на допаминови рецептори са в основата на времевата чувствителност на асоциативното обучение. Клетка 178:60–75.e19.

Hige T, Aso Y, Modi MN, Rubin GM, Turner GC (2015) Хетеросинаптичната пластичност е в основата на отвратителното обонятелно обучение при Drosophila. Neuron 88: 985-998.

Holm S (1979) Проста последователно отхвърляща многократна тестова процедура. Сканирайте JStat6:65–70.

Kaufman RP (2005) Намиране на групи в данни: въведение в клъстерния анализ. Ню Йорк: Wiley.

Kaun KR, Rothenfluh A (2017) Допаминергични правила за ангажиране на паметта при Drosophila. Curr Opin Neurobiol 43: 56–62.

Kudow N, Miura D, Schleyer M, Toshima N, Gerber B, Tanimura T (2017) Предпочитание и изучаване на аминокиселини в ларви Drosophila. Biol Open 6: 365–369.

Kudow N, Kamikouchi A, Tanimura T (2019) Усещане за мекота и обучение в ларвите на Drosophila. J Exp Biol 222: jeb196329.

Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM, Deisseroth K, Malenka RC (2012) Специфичен за въвеждане контрол на награда и отвращение във вентралната тегментална област. Природа 491: 212-217.

Lane BJ, Kick DR, Wilson DK, Nair SS, Schulz DJ (2018) Допаминът поддържа мрежов синхрон чрез директна модулация на празнини в сърдечния ганглий на ракообразни. Elife 7:e39368.

Li HH, Kroll JR, Lennox SM, Ogundeyi O, Jeter J, Depasquale G, Truman JW (2014) GAL4 драйверен ресурс за изследвания на развитието и поведението на ларвната ЦНС на дрозофила. Cell Rep 8: 897–908.

Liu C, Placais PY, Yamagata N, Pfeiffer BD, Aso Y, Friedrich AB, Siwanowicz I, Rubin GM, Preat T, Tanimoto H (2012) Подгрупа от допаминови неврони сигнализира за награда за миризмапаметв дрозофила. Природа 488: 512-516.

Malaka R (1999) Модели на класическо кондициониране. Bull Math Biol 61:33–83. Менегас W, Akiti K, Amo R, Uchida N, Watabe-Uchida M (2018)

Допаминовите неврони, изпъкнали към задния стриатум, засилват избягването на заплашителни стимули. Nat Neurosci 21:1421–1430.

Michels B, Saumweber T, Biernacki R, Thum J, Glasgow RD, Schleyer M, Chen YC, Eschbach C, Stocker RF, Toshima N, Tanimura T, Louis M, Arias-Gil G, Marescotti M, Benfenati F, Gerber B ( 2017) Pavlovian кондициониране на ларвите Drosophila: илюстрирано, многоезично, практическо ръководство за асоциативно обучение на мирис-вкус при личинки. Front Behav Neurosci 11:45.

Oranth A, Schultheis C, Tolstenkov O, Erbguth K, Nagpal J, Hain D, Brauner M, Wabnig S, Steuer Costa W, McWhirter RD, Zels S, Palumbos S, Miller DM III, Beets I, Gottschalk A (2018) Храна усещането модулира движението чрез допамин и невропептидно сигнализиране в разпределена невронна мрежа. Neuron 100:1414– 1428.e1410.

Owald D, Waddell S (2015) Обонятелното обучение изкривява изходните пътища на тялото на гъбите, за да насочва поведенческия избор при Drosophila. Curr Opin Neurobiol 35: 178– 184.

Owald D, Felsenberg J, Talbot CB, Das G, Perisse E, Huetteroth W, Waddell S (2015) Активността на дефинирани изходни неврони на тялото на гъби е в основата на наученото обонятелно поведение при Drosophila. Неврон 86:417–427.

Paisios E, Rjosk A, Pamir E, Schleyer M (2017) Общ микро поведенчески „отпечатък“ на два различни класа условно отвращение. Научете Mem 24:191–198.

Pauls D, Selcho M, Gendre N, Stocker RF, Thum AS (2010) Ларвите на Drosophila създават апетитни обонятелни спомени чрез неврони на тялото на гъби от ембрионален произход. J Neurosci 30:10655– 10666.

Perisse E, Owald D, Barnstedt O, Talbot CB, Huetteroth W, Waddell S (2016) Отвратителното учене и апетитната мотивация превключват инхибирането на подаване напред в тялото на гъбата Drosophila. Neuron 90:1086-1099.

Pfeiffer BD, Jentt A, Hammonds AS, Ngo TT, Misra S, Murphy C, Scully A, Carlson JW, Wan KH, Laverty TR, Mungall C, Svirskas S, Kadonaga JT, Doe CQ, Eisen MB, Celniker SE, Rubin GM (2008) Инструменти за невроанатомия и неврогенетика в Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA 105:9715–9720.

Pfeiffer BD, Ngo TT, Hibbard KL, Murphy C, Jenett A, Truman JW, Rubin GM (2010) Усъвършенстване на инструменти за целенасочена генна експресия в Drosophila. Генетика 186: 735-755.

Placais PY, Trannoy S, Friedrich AB, Tanimoto H, Preat T (2013) Две двойки еферентни неврони на тялото на гъби са необходими за апетитно извличане на дългосрочна памет в Drosophila. Cell Rep 5: 769–780.

Rescorla RA, Wagner AR (1972) Теория на кондиционирането на Павлов: Вариации в ефективността на подсилване и неукрепване. В: Класическо кондициониране: II. Текущи изследвания и теория (Black AH, Prokasy WF, eds), стр. 64–99. Ню Йорк: Appleton-Century-Crofts.

Rohwedder A, Pfitzenmaier JE, Ramsperger N, Apostolopoulou AA, Widmann A, Thum AS (2012) Зависещи от хранителната стойност и независими от хранителната стойност ефекти върху поведението на ларвите на Drosophila melanogaster. Chem Senses 37: 711–721.

Rohwedder A, Wenz NL, Stehle B, Huser A, Yamagata N, Zlatic M, Truman JW, Tanimoto H, Saumweber T, Gerber B, Thum AS (2016) Четири индивидуално идентифицирани сдвоени допаминови неврони сигнализират за награда в ларви Drosophila.Curr Biol 26 :661–669.

Roy S, Field GD (2019) Допаминергична модулация на обработката на ретината от звездна към слънчева светлина. J Pharmacol Sci 140:86–93.

Saumweber T, Husse J, Gerber B (2011) Вродената привлекателност и асоциативната научаемост на миризмите могат да бъдат дисоциирани в ларвите на Drosophila. Chem Senses 36: 223–235.

Saumweber T, Rohwedder A, Schleyer M, Eichler K, Chen YC, Aso Y, Cardona A, Eschbach C, Kobler O, Voigt A, Durairaja A, Mancini N, Zlatic M, Truman JW, Thum AS, Gerber B (2018) Функционална архитектура на обучението за възнаграждение във външните неврони на тялото на гъбите на ларвата Drosophila. Nat Commun 9:1104.

Scherer S, Stocker RF, Gerber B (2003) Обонятелно обучение в индивидуално анализирани ларви на Drosophila. Научете Mem 10:217–225.

Schipanski A, Yarali A, Niewalda T, Gerber B (2008) Поведенчески анализи на преработката на захар при избор, хранене и обучение в ларви Drosophila. Chem Senses 33: 563–573.

Schleyer M, Saumweber T, Nahrendorf W, Fischer B, von Alpen D, Pauls D, Thum A, Gerber B (2011) Базиран на поведението верижен модел за това как очакванията за резултат организират наученото поведение в ларвите на Drosophila. Научете Mem 18:639–653.

Schleyer M, Diegelmann S, Michels B, Saumweber T, Gerber B (2013) „Вземане на решения“ в ларви Drosophila. В: Обучение и памет на безгръбначните (Menzel R, Benjamin P, eds), стр. 41–55. Амстердам: Elsevier.

Schleyer M, Miura D, Tanimura T, Gerber B (2015a) Изучаване на специфичното качество на подсилване на вкуса в ларвите на Drosophila. Elife 4:e04711.

Schleyer M, Reid SF, Pamir E, Saumweber T, Paisios E, Davies A, Gerber B, Louis M (2015b) Въздействието на паметта за възнаграждение за миризма върху хемотаксиса в ларвите на Drosophila. Научете Mem 22:267–277.

Schleyer M, Fendt M, Schuller S, Gerber B (2018) Асоциативно обучение на стимули, сдвоени и несдвоени с подсилване: оценка на доказателства от червеи, мухи, пчели и плъхове. Front Psychol 9:1494.

Schroll C, Riemensperger T, Bucher D, Ehmer J, Voller T, Erbguth K, Gerber B, Hendel T, Nagel G, Buchner E, Fiala A (2006) Светлинно индуцираното активиране на отделни модулаторни неврони задейства апетитно или отблъскващо обучение при Drosophila ларви. Curr Biol 16:1741– 1747.

Schultz W (2015) Невронни сигнали за награда и решение: от теории до данни. Physiol Rev 95:853–951.

Schwaerzel M, Monastirioti M, Scholz H, Friggi-Grelin F, Birman S, Heisenberg M (2003) Допаминът и октопаминът правят разлика между отблъскващи и апетитни обонятелни спомени при Drosophila. J Neurosci 23:10495– 10502.

Sejourne J, Placais PY, Aso Y, Siwanowicz I, Trannoy S, Thoma V, Tedjakumala SR, Rubin GM, Tchenio P, Ito K, Isabel G, Tanimoto H, Preat T (2011) Еферентни неврони на тялото на гъби, отговорни за неприятната обонятелна памет извличане в Drosophila. Nat Neurosci 14:903–910.

Selcho M, Pauls D, Han KA, Stocker RF, Thum AS (2009) Ролята на допамина в класическото обонятелно кондициониране на ларвите на Drosophila. PLoS One 4: e5897.

Shuai Y, Hirokawa A, Ai Y, Zhang M, Li W, Zhong Y (2015) Дисекция на невронни пътища за забравяне в обонятелната отвратителна памет на Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA 112:E6663–E6672.

Shyu WH, Chiu TH, Chiang MH, Cheng YC, Tsai YL, Fu TF, Wu T, Wu CL (2017) Невронни вериги за дългосрочно възнаграждение за водапаметобработка в жадна дрозофила. Nat Commun 8:15230.

Strauch M, Hartenstein V, Andrade IV, Cardona A, Merhof D (2018) Анотирани дендрограми за неврони от мозъка на ларвите на плодовата муха. В: Семинар на Eurographics за визуални компютри за биология и медицина (Puig Puig A, Schultz T, Vilanova A, eds). Гослар: Асоциация Eurographics

Sutton RS, Barto AG (1981) Към съвременна теория на адаптивните мрежи: очакване и прогнозиране. Psychol Rev 88:135–170.

Takemura SY, Aso Y, Hige T, Wong A, Lu Z, Xu CS, Rivlin PK, Hess H, Zhao T, Parag T, Berg S, Huang G, Katz W, Olbris DJ, Plaza S, Umayam L, Aniceto R , Chang LA, Lauchie S, Ogundeyi O, et al. (2017) А

конектом на център за обучение и памет в мозъка на възрастна дрозофила. Elife 6:e26975.

Thane M, Viswanathan V, Meyer TC, Paisios E, Schleyer M (2019) Модулации на микро поведение чрез асоциативна сила на паметта в ларвите на Drosophila. PLoS One 4:e0224154.

Thum AS, Gerber B (2019) Свързване и функция на aпаметмрежа: тялото на гъбата на ларвата Drosophila. Curr Opin Neurobiol 54:146– 154. Tumkaya T, Ott S, Claridge-Chang A (2018) Систематичен преглед на генетиката на краткосрочната памет на Drosophila: мета-анализът разкрива стабилна

възпроизводимост. Neurosci Biobehav Rev 95:361–382.

Waddell S (2013) Сигнализиране на подсилване в Drosophila: допаминът прави всичко в крайна сметка. Curr Opin Neurobiol 23: 324–329.

Widmann A, Artinger M, Biesinger L, Boepple K, Peters C, Schlechter J, Selcho M, Thum AS (2016) Генетична дисекция на отблъскващо асоциативно обонятелно обучение и памет в ларвите на Drosophila. PLoS Genet 12:e1006378.

Widmann A, Eichler K, Selcho M, Thum AS, Pauls D (2018) Обучение на мирис и вкус в ларвите на Drosophila. J Insect Physiol 106:47–54.

Wu JK, Tai CY, Feng KL, Chen SL, Chen CC, Chiang AS (2017) Дългосрочната памет изисква последователен протеинов синтез в три подгрупи изходни неврони на тялото на гъби в Drosophila.Sci Rep 7:7112.

Yarali A, Nehrkorn J, Tanimoto H, Herz AV (2012) Време на събитието в асоциативното обучение: от динамиката на биохимичните реакции до поведенческите наблюдения. PLoS One 7:e32885.