Част Ⅰ Ефикасност и безопасност на диета с ниско съдържание на натрий и спиронолактон при пациенти в стадий на 1-3хронично бъбречно заболяване: пилотно проучване

Резюме

1. Предистория

Прекомерният прием на сол е свързан с влошаване на хроничното бъбречно заболяване (ХБН). Алдостеронът е известен също като независим рисков фактор за увреждане на бъбреците. Приемът на натрий с храната действа като основен стимулатор при алдостерон-медиирано бъбречно увреждане. Следователно, това проучване има за цел да проучи допълнително бъбречните защитни ефекти и безопасността на диета с ниско съдържание на натрий в комбинация със спиронолактон (SPL) в стадий 1-3a ХБН.

2. Методи

Това едноцентрово, SPL-сляпо рандомизирано контролирано проучване набира пациенти с ХБН в стадий 1-3a, рандомизирани в три групи, с ниско съдържание на натрий (3g/ден сол) плюс плацебо, средно съдържание на натрий (5g/ден сол) плюс SPL и ниско съдържание на натрий (3 g/ден сол) плюс SPL. Пациентите получиха 12 седмици интервенция. Първичната и вторичната крайна точка бяха съответно 24-h протеин в урината и изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) в края на интервенцията.

3. Резултати

A total of 74 patients were analyzed eventually. Significantly decreased 24-h urine protein was found in all three groups, from 0.37 to 0.23g/d (P=0.004) in the low-sodium+placebo group, from 0.44 to 0.29g/d (P=0.020) in the medium-sodium+SPL group, and from 0.35 to 0.31g/d (P=0.013) in the low-sodium +SPL group. There were no significant differences among the three groups in 24-h urine protein amount change after intervention from pretreatment values (P=0.760, ITT set). The results of the 24-h urine protein by using PP set analysis were similar to the ITT set. No significant differences in eGFR, nutritional, metabolic, inflammatory, and other biomarkers were observed across all three groups (P>0.05). Не е наблюдаван сигнал за безопасност.

4. Заключение

Не е наблюдавана допълнителна полза, когато SPL е предписан на пациенти, които вече са на диета с ниско съдържание на натрий (3.0g/d). Все пак, малките дози SPL могат да бъдат от полза за пациенти със слабо натриево ограничение. Комбинацията от краткосрочни ниски дози SPL и ARB е безопасна за пациенти в стадий 1-3a ХБН, но калият в кръвта трябва да се проследява редовно.

Ключови думи

Диета с ниско съдържание на натрий, антагонист на минералкортикоидния рецептор, хронично бъбречно заболяване, спиронолактон, безопасност,Cistanche ползи.

Щракнете тук, за да знаетеЕфектите на Cistanche

Заден план

Честотата на хроничното бъбречно заболяване (ХБЗ) нараства в световен мащаб. USRDS през 2018 г. разкри, че разпространението на ХБН при възрастни е достигнало 14,8% през 2013–2016 г. [1]. Епидемиологично проучване в Китай през 2012 г. показва разпространение на ХБН от 10,8 процента при възрастни над 18 години [2]. За пациентите с ХБН ранната интервенция е от голямо значение за контролиране на прогресията на ХБН и намаляване на смъртността.

Високият прием на сол е тясно свързан с прогресирането на ХБН. Когато съотношението натрий към креатинин в урината се увеличи със 100 mmol/L, рискът от развитие на ХБН в краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD) се увеличава с 1,61 пъти [3, 4]. Високият прием на сол води до бъбречно увреждане по различни начини, включително увеличаване на производството на трансформиращ растежен фактор (TGF) - 1 и засилване на оксидативния стрес и възпалителния отговор в бъбреците [5–7]. Ограничаването на солта намалява ефектите на горните неблагоприятни фактори, предпазва бъбреците и засилва антипротеинуричните и антихипертензивните ефекти на антагонистите на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS), като инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI) и ангиотензин II рецепторни блокери (ARBs) ) [8, 9]. Heeg и др. [9] установяват, че ефективността на ACEI лизиноприл за намаляване на албуминурията зависи до голяма степен от хранителния прием на натрий. ACEI не можа да намали албуминурията, когато приемът на натрий от храната се увеличи от 50 на 200 mmol/d, докато намаляващият ефект на ACEI върху албуминурията се възстанови съответно, когато приемът на натрий беше намален обратно до 50 mmol/d. Vogt и др. [10] показват, че протеинурията е намалена с 30 процента само с монотерапия с лосартан. Намалението нараства до 55 процента с добавянето на ограничение на солта и до 56 процента с добавянето на хидрохлоротиазид (HCT). Подобряващите ефекти от ограничаването на солта върху активността на ARB изглеждат подобни на добавянето на диуретици. Слагман и др. [11] съобщават, че умереното диетично ограничение на натрий е по-ефективно от максималната доза ангиотензин рецепторен блокер за контролиране на протеинурията и кръвното налягане при пациенти с бъбречно заболяване на максимална доза ACEI.

Алдостеронът е стероиден хормон с минералкортикоидна активност. Исторически е доказано, че алдостеронът действа главно върху дисталните извити тубули на бъбрека, регулирайки капацитета на извънклетъчната течност и метаболизма на калий. Въпреки това през последните 20 години проучванията разкриха голяма роля на алдостерона [12–16]. Наблюдава се нарастващ брой доказателства, че алдостеронът може да повлияе на сърцето, кръвоносните съдове, централната нервна система и бъбреците, насърчавайки съдовото ремоделиране, образуването на колаген и ендотелната дисфункция [15, 16]. Тези взаимодействия играят важна роля в патофизиологията на прогресивната бъбречна дисфункция. Освен това, алдостеронови/минералокортикоидни рецептори (MR) също могат да увредят подоцитите. Засиленият MR ефект е тясно свързан с изтичането на протеин в бъбреците [17–20], което води до прогресия на ХБН. С тези нови прозрения антагонистите на минералкортикоидните рецептори (MRA) като нова стратегия за лечение са от особен интерес. Откриването на феномена "изпускане на алдостерон" направи MRA още по-привлекателни за лечение на ХБН [21]. Множество проучвания оценяват ефектите на MRA върху контрола на кръвното налягане и намаляването на протеинурията, както и възможната им роля за забавяне на прогресията на ХБН [14, 22, 23].

Алдостеронът е признат за независим рисков фактор, медииращ бъбречното увреждане. Въпреки това, друг важен параметър, приемът на натрий, не може да бъде пренебрегнат. Преди повече от 70 години пионерско проучване на Hans Selye показа, че когато дезоксикортикостерон ацетат (DOCA) се използва в модел на частична нефректомия при гризачи, е необходим неправилен прием на сол (3 процента солена вода), за да се предизвикат значителни васкулитни промени в сърцето и бъбреците [24]. Проучване на плъхове, чувствителни към сол на Dahl, също показа, че високото съдържание на сол може да предизвика оксидативен стрес и да насърчи активирането на MR в бъбреците [20]. Тези проучвания помогнаха да се разбере патогенезата на индуцираното от MR бъбречно увреждане и да се създадат разумни планове за лечение на ХБН. Съответни данни от изследвания също показват, че приемът на сол може да повлияе на баланса на полезните и неблагоприятните ефекти на алдостерона [25]. В случай на неправилен прием на сол, острото приложение на алдостерон намалява нивата на фосфорилираната екстрацелуларна синтаза на азотен оксид (eNOS; съдова защита), повишава количествата на фосфорилираните извънклетъчни сигнал-регулирани кинази 1 и 2 (ERK1/2) и протеин киназа С ( вредно за кръвоносните съдове). Обратно, намаляването на приема на сол повишава нивата на фосфорилиран eNOS, намалява количествата ERK1/2 и протеин киназа С и минимизира или обръща реакцията на остро приложение на алдостерон. Плазмените нива на алдостерон, неподходящи за прием на диетична сол, биха усилили горното явление. Хатори и др. [26] установяват, че при условия с ниско съдържание на сол, MRA може напълно да потисне експресията на RAS-свързани гени в миокарда на плъхове, да облекчи миокардния оксидативен стрес и възпалителния отговор и да забави миокардната хипертрофия и фиброза; междувременно MRA е само частично ефективен при условия с високо съдържание на сол.

Въз основа на горното, ограничаването на солта е не само полезно за бъбречната защита, но също така може да засили ефекта на ACEI/ARB за намаляване на протеинурията, като същевременно облекчава свързаното с алдостерон бъбречно увреждане. Досега основното лечение, което забавя прогресията на ХБН и намалява риска от терминална бъбречна недостатъчност, е антагонистите на RAAS, включително лекарства с ACEI и ARB, както и директни ренинови инхибитори. Тези лекарства са настоящите стандартни възможности за лечение на пациенти с ХБН с протеинурия [27–31]. Въпреки това, тези лекарства намаляват само риска от протеинурия и ESRD с 20-30 процента. Необходими са допълнителни нови терапии предвид огромното бреме на разходите за ХБН, както и свързаните с тях физиологични и психологически увреждания на пациентите [32, 33]. Ето защо, това проучване има за цел да проучи бъбречните защитни ефекти и безопасността на диета с ниско съдържание на натрий, комбинирана с MRA, спиронолактон (SPL), при пациенти със стадий 1-3a ХБН.

Cistanche добавки

Методи

1. Участници

Пациенти със стадий 1-3a ХБН бяха последователно набирани от амбулаторното отделение по нефрология в болницата за традиционна китайска медицина в Хангжу от септември 2014 г. до април 2017 г. Съгласно насоките на K-DOQI [3, 4], диагностичните критерии за ХБН включват: 1) бъбречно увреждане (анормална бъбречна структура или функция) за повече от или равно на 3 месеца, със или без намаляване на скоростта на гломерулна филтрация (GFR); 2) GFR<60ml/(min·1.73 m2 ) for ≥3months, with or without evidence of renal injury. Inclusion criteria were 1) primary chronic glomerular disease with positive urinary protein or albumin, 2) estimated GFR (eGFR)≥45ml/min/1.73 m2, 3) aged 18–70years, 4) no clinical evidence of acute injury, and 5) no mental disorder and ability to cooperate

Критериите за изключване бяха 1) лечение с глюкокортикоиди, имуносупресори или нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС) за повече от една седмица през последните три месеца, 2) сериозни първични заболявания, засягащи органи като сърцето, мозъка, белите дробове, черния дроб или хематопоетична система, 3) злокачествени тумори, туберкулоза и/или други остри инфекциозни заболявания, 4) бременност, кърмене или скорошно планиране на бременност при жени, 5) свръхчувствителност към MRAs като SPL и 6) участие в други клинични изпитвания, базирани на лекарства .

2. Дизайн на проучването

Това беше едноцентрово, двойно-сляпо (SPL-сляпо), рандомизирано контролирано проучване. Пациентите бяха рандомизирани в три групи и получиха назначената интервенция в продължение на 12 седмици. Случайните числа бяха произведени с помощта на таблица със случайни числа предварително и бяха съхранявани в непрозрачен плик. След интервенцията е разкрито ослепяване. Настоящото проучване е одобрено от комисията по етика на болницата за традиционна китайска медицина в Хангжу (2013LL065) и е получено писмено информирано съгласие от пациентите.

3. Групиране и лечение

Допустимите пациенти бяха разпределени на случаен принцип в три групи преди началото на въвеждащия период. (1) Група с ниско съдържание на натрий плюс плацебо. Пациентите са подложени на строг контрол на дневния прием на сол. Бяха осигурени торбичката със сол (3g/торбичка) и лъжицата за контрол на солта, а торбичката със сол беше заменена при повторното посещение. Външният вид, размерът, теглото, миризмата и цветът на плацебото (Zhejiang Conba Pharmaceutical Co., Ltd) бяха същите като тези на SPL и се прилагаше перорално при 40 mg през първата седмица и 20 mg след това, веднъж дневно, 30 минути след закуска. (2) Среден натрий плюс SPL група. Бяха осигурени торбичка със сол (5 g/торба) и лъжица за контрол на солта и беше взет SPL (20 mg таблетки; Hangzhou Minsheng Pharmaceutical Co., Ltd). SPL се прилага перорално при 40 mg през първата седмица и 20 mg след това, веднъж на ден, 30 минути след закуска. (3) Група с ниско съдържание на натрий плюс SPL. Пациентите са подложени на строг контрол на дневния прием на сол. Бяха осигурени консумативи и лекарства като SPL, а торбичката със сол се сменяше при всяко посещение. Интервенцията е продължила 12 седмици.

В началния период (0–4 седмици) пациентите преминаха обучение за оптимално кръвно налягане и контрол на липидите в кръвта, оценка на приема на сол и избор на висококачествен хранителен режим с подходящ прием на протеини. Основното лечение през този период включваше следното: 1) Диетични насоки според консенсуса на китайските експерти относно протеиновата хранителна терапия за хронично бъбречно заболяване: диетичният прием на протеини е 0.8g/kg/d-1.{{ 8}} g/kg/ден с 50 процента протеин с висока биологична стойност, а диетичният енергиен прием е 30–35 kcal/kg/ден и обучение на възрастни пациенти за диета с ниско съдържание на мазнини по време на лечението. 2) Контрол на кръвното налягане: дозата на ARB е стабилна за повече от 3 месеца към момента на включване и се поддържа по време на проучването. Сред пациентите 79,7 процента са използвали АРБ (Irbesartan при 75-150 mg или Cozaar при 50-100 mg), 10,8 процента са използвали блокер на калциевите канали (CCB) и 1 пациент е използвал блокер. CCB и други антихипертензивни лекарства са добавени към пациенти, показващи повишено кръвно налягане по време на проучването. Въпреки това, дозировката на ARB остава непроменена. В проучването не са използвани диуретици. Целевото кръвно налягане е под 130/80 mmHg.

Всички пациенти получиха рутинна диета и насоки за хранене за правилно записване на диетични дневници (включително видове и количества храни) и беше извършено редовно амбулаторно проследяване. По време на периода на проучването пациентите бяха посещавани от назначени изследователи, които разпределяха лекарства, възстановяваха лекарства и разменяха торбички със сол, за да осигурят съответствие и безопасност на пациента.

Herba Cistanche

4. Оценка на биомаркери

Последващите посещения са извършени на 0, 4, 8 и 12 седмици след започване на лечението. При всяко контролно посещение се извършваха измервания на кръвното налягане и лабораторни изследвания (кръв и урина). Самоотчетеният хранителен прием и нежеланите реакции са документирани. По време на посещенията на 0 и 12 седмици, електрокардиограма (ЕКГ) и бъбречен ултразвук също са извършени като оценка на безопасността.

Първичната крайна точка беше {{0}}h протеин в урината в края на интервенцията в набора с намерение за лечение (ITT) и набора по протокол (PP). Вторичната крайна точка беше eGFR в края на интервенцията и беше анализирана в набора PP. Хранителни, метаболитни и възпалителни биомаркери, включително серумен албумин (ALB), серумен пре-албумин (PA), пикочна киселина в кръвта (UA), общ холестерол (TC), триглицериди (TG), липопротеинов холестерол с ниска плътност (LDL-C) , и С-реактивен протеин (CRP) се проверяват редовно. Освен ЕКГ и бъбречен ултразвук, показателите за безопасност, включително рутинна кръв, чернодробна функция, серумен креатинин (Scr), уреен азот в кръвта (BUN) и калий в кръвта, се наблюдават редовно. Нежелани събития като гинекомастия и сексуална дисфункция също са наблюдавани. Други показатели включват 24-h натрий в урината (24h-UNa), калий в урината (UK), кръвно налягане и приблизителен хранителен прием на протеини (eDPI) [34]. 24h-UNa бяха наблюдавани на 0, 4, 8 и 12 седмици.

5. Статистически анализ

За управление на липсващите данни бяха използвани последното пренесено наблюдение (LOCF) и базирана на регресия процедура за множествено импутиране. Данните бяха анализирани със SPSS 19.0 (IBM Corp, Армонк, Ню Йорк, САЩ). Непрекъснатите променливи с нормално разпределение бяха представени като средно ± стандартно отклонение (SD) и сравнени чрез еднопосочен дисперсионен анализ (ANOVA) между три групи. Сдвоен t-тест беше използван за сравняване на резултатите между две времеви точки във всяка група. Непрекъснатите променливи с изкривено разпределение бяха представени като медиана и интерквартилен диапазон и бяха сравнени чрез теста на Kruskal-Wallis между три групи. Тестът за ранг-сума на Wilcoxon беше използван за сравняване на резултатите между две времеви точки във всяка група. Категоричните променливи бяха представени като честота и процент и бяха сравнени с теста на Хи-квадрат на Pearson. П<0.05 was considered statistically significant.

Cistanche хапчета

Препратки

1 Saran R, Robinson B, Abbott KC, Agodoa LYC, Bragg-Gresham J, Balkrishnan R, et al. Система за бъбречни данни на САЩ Годишен доклад с данни за 2018 г.: Епидемиология на бъбречните заболявания в Съединените щати. Am J Kidney Dis. 2019; 73: A7–8.

2. Zhang L, Wang F, Wang L, Wang W, Liu B, Liu J и др. Разпространение на хронично бъбречно заболяване в Китай: напречно проучване. Ланцет. 2012; 379: 815-22.

3. Vegter S, Perna A, Postma MJ, Navis G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Прием на натрий, инхибиране на ACE и прогресия до ESRD. J Am Soc Nephrol. 2012; 23: 165-73.

4. McQuarrie EP, Traynor JP, Taylor AH, Freel EM, Fox JG, Jardine AG и др. Връзка между натрий в урината, креатинин, албумин и дългосрочна преживяемост при хронично бъбречно заболяване. Хипертония. 2014; 64: 111-7.

5. Habibi J, Hayden MR, Ferrario CM, Sowers JR, Whaley-Connell AT. Зареждането със сол насърчава увреждане на бъбреците чрез фиброза при млади женски Ren2 плъхове. Cardiorenal Med. 2014; 4: 43–52.

6. Varagic J, Ahmad S, Brosnihan KB, Habibi J, Tilmon RD, Sowers JR, et al. Индуцирано от сол бъбречно увреждане при спонтанно хипертензивни плъхове: ефекти на небиволол. Am J Nephrol. 2010; 32: 557-66.

7. Bernardi S, Tofoli B, Zennaro C, Tikellis C, Monticone S, Losurdo P, et al. Диетата с високо съдържание на сол повишава гломерулното съотношение ACE/ACE2, което води до оксидативен стрес и увреждане на бъбреците. Трансплантация на Nephrol Dial. 2012; 27: 1793-800.

8. Park JS, Kim S, Jo CH, Oh IH, Kim GH. Ефекти от диетичното ограничение на солта върху бъбречната прогресия и интерстициалната фиброза при нефроза на адриамицин. Бъбречна кръвна преса Res. 2014;39:86–96.

9. Heeg JE, de Jong PE, van der Hem GK, de Zeeuw D. Ефикасност и вариабилност на антипротеинуричния ефект на инхибирането на АСЕ от лизиноприл. Kidney Int. 1989; 36: 272-9.

10. Vogt L, Waanders F, Boomsma F, de Zeeuw D, Navis G. Ефекти на диетичния натрий и хидрохлоротиазид върху антипротеинуричната ефикасност на лосартан. J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 999-1007.

11. Slagman MC, Waanders F, Hemmelder MH, Woittiez AJ, Janssen WM, Lambers Heerspink HJ и др. Умерено диетично ограничение на натрий, добавено към инхибирането на ангиотензин конвертиращия ензим в сравнение с двойна блокада при понижаване на протеинурия и кръвно налягане: рандомизирано контролирано проучване. BMJ. 2011;343:d4366.

12. Финансиращ JW. Мини преглед: Алдостеронови и минералкортикоидни рецептори: минало, настояще и бъдеще. Ендокринология. 2010; 151: 5098-102.

13. Финансиращ JW. Алдостеронови и минералкортикоидни рецептори в сърдечно-съдовата система. Prog Cardiovasc Dis. 2010; 52: 393-400.

14. Epstein M. Алдостеронова блокада: нововъзникваща стратегия за премахване на прогресивно бъбречно заболяване. Am J Med. 2006; 119: 912-9.

15. Дюпре Д.А. Роля на ренин-ангиотензин-алдостероновата система при съдово ремоделиране и възпаление: клиничен преглед. J Хипертония. 2006; 24: 983–91.

16. Дюпре Д.А. Алдостерон и васкулатура: механизми, медииращи резистентна хипертония. J Clin Hypertens (Гринуич). 2007; 9: 13-8.

17. Shibata S, Nagase M, Yoshida S, Kawachi H, Fujita T. Podocyte като цел за алдостерон: ролите на оксидативния стрес и Sgk1. Хипертония. 2007; 49: 355-64.

18. Shibata S, Nagase M, Yoshida S, Kawarazaki W, Kurihara H, Tanaka H, ​​et al. Модификация на функцията на минералкортикоидния рецептор чрез Rac1 GTPase: значение при протеинурично бъбречно заболяване. Nat Med. 2008; 14: 1370–6.

19. Mundel P, Reiser J. Протеинурия: ензимно заболяване на подоцита? Kidney Int. 2010; 77: 571-80.

20. Nagase M, Shibata S, Yoshida S, Nagase T, Gotoda T, Fujita T. Увреждането на подоцитите е в основата на гломерулопатията на Dahl солеви хипертензивни плъхове и се обръща от блокер на алдостерон. Хипертония. 2006; 47: 1084–93.

21. Bomback AS, Klemmer PJ. Честотата и последиците от пробив на алдостерон. Nat Clin Pract Nephrol. 2007; 3: 486–92.

22. Bianchi S, Bigazzi R, Campese VM. Дългосрочни ефекти на спиронолактон върху протеинурията и бъбречната функция при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Kidney Int. 2006; 70: 2116-23.

23. Furumatsu Y, Nagasawa Y, Tomida K, Mikami S, Kaneko T, Okada N, et al. Ефект на тройната блокада на системата ренин-ангиотензин-алдостерон върху недиабетно бъбречно заболяване: добавяне на алдостеронов блокер, спиронолактон, към комбинирано лечение с инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим и ангиотензин II рецепторен блокер. Hypertens Res. 2008; 31: 59-67.

24. Selye H, Hall CE, Rowley EM. Злокачествена хипертония, предизвикана от лечение с дезоксикортикостерон ацетат и натриев хлорид. Can Med Assoc J. 1943; 49: 88–92.

25. Martinez DV, Rocha R, Matsumura M, Oestreicher E, Ochoa-Maya M, Roubsanthisuk W, et al. Предотвратяване на сърдечно увреждане чрез еплеренон: сравнение с диета с ниско съдържание на натрий или натоварване с калий. Хипертония. 2002; 39: 614-8.

26. Hattori T, Murase T, Sugiura Y, Nagasawa K, Takahashi K, Ohtake M, et al. Ефекти от статуса на солта и блокадата на минералкортикоидните рецептори върху индуцирано от алдостерон сърдечно увреждане. Hypertens Res. 2014; 37: 125-33.

27. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusek JW, Eggers P, et al. Разпространение на хронично бъбречно заболяване в Съединените щати. ДЖАМА. 2007; 298: 2038-47.

28. O'Hare AM, Kaufman JS, Covinsky KE, Landefeld CS, McFarland LV, Larson EB. Текущи насоки за използване на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим и антагонисти на ангиотензин II-рецептор при хронично бъбречно заболяване: базата от доказателства приложима ли е за по-възрастните хора? Ann Intern Med. 2009; 150: 717-24.

29. Abboud H, Henrich WL. Клинична практика. Етап IV хронично бъбречно заболяване. N Engl J Med. 2010; 362: 56-65.

30. Fisher ND, Hollenberg NK. Инхибиране на ренин: какви са терапевтичните възможности? J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 592-9.

31. Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK, Investigators AS. Алискирен в комбинация с лосартан при диабет тип 2 и нефропатия. N Engl J Med. 2008; 358: 2433-46.

32. Rettig RA, Norris K, Nissenson AR. Хронично бъбречно заболяване в Съединените щати: императив на обществената политика. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 1902–10.

33. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU, et al. Хроничното бъбречно заболяване като глобален проблем на общественото здраве: подходи и инициативи - изявление на позицията на бъбречните заболявания, подобряващи глобалните резултати. Kidney Int. 2007; 72: 247–59.

34. Марони BJ, Steinman TI, Mitch WE. Метод за оценка на приема на азот при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. Kidney Int. 1985; 27: 58-65.

Hongmei Zhang, Bin Zhu, Liyang Chang, Xingxing Ye, Rongrong Tian, ​​Luchen He, Dongrong Yu, Hongyu Chen и Yongjun Wang.