Част първа Многостранната роля на митохондриалната дисфункция на бъбречните тубули в развитието на бъбречно заболяване

Резюме

Повече от 800 милиона души страдат от бъбречно заболяване. Генетични изследвания, последващи животински модели и клетъчни биологични експерименти показват ключовата роля на метаболизма на проксималните тубули. Бъбрекът има една от най-високите митохондриални плътности. Митохондриалната биогенеза, митохондриалното сливане, делене и митохондриално рециклиране, като митофагия, са критични за правилната митохондриална функция. Митохондриалната дисфункция може да доведе до енергийна криза, да организира различни видове клетъчна смърт (апоптоза, некроптоза, пироптоза, фероптоза) и да повлияе на нивата на клетъчния калций и редокс статуса. Взети заедно, митохондриалният дефект в бъбречните тубули допринася за епителна атрофия, възпаление или клетъчна смърт, организирайки развитието на бъбречно заболяване.

Ключови думи

Клетка на бъбречните тубули; заболяване на бъбреците; митохондриите; възпаление; клетъчна смърт; митофагия.

Щракнете тук, за да закупите капсули с екстракт от Cistanche

Ключовият принос на метаболизма на проксималните тубули за развитието на бъбречно заболяване

Бъбреците поддържат електролитите и баланса на течностите и отделят хормони. Повече от 800 милиона души страдат от бъбречно заболяване. Бъбречната дисфункция ще причини натрупване на токсини, течности и електролити. Без лечение, бъбречното заболяване може да прогресира до краен стадий на бъбречна недостатъчност, изискваща животоподдържаща бъбречна заместителна терапия. Разработването на нови лекарства за бъбречно заболяване е ограничено от лошото ни механично разбиране на патогенезата на заболяването. Генетичните изследвания на бъбречната функция подчертаха важното обогатяване на гени, причиняващи заболяване, в проксималните тубули на бъбреците. Последващи животински модели и клетъчни биологични експерименти подчертаха специфични гени и пътища, подкрепящи ключовата роля на метаболизма и митохондриалната дисфункция в развитието на бъбречно заболяване. Моногенни генни мутации на митохондриални гени като MELAS (митохондриална енцефаломиопатия, лактатна ацидоза и симптоми, подобни на инсулт), MERRF (миоклонус, епилепсия с накъсани червени влакна) и синдром на Leigh също присъстват с бъбречни фенотипове, допълнително подкрепящи ролята на митохондриите и метаболизма при бъбречно заболяване [2].

Бъбречният гломерул има селективност по размер и заряд, така че всички метаболити, електролити и протеини под 60kD се филтрират в тубулите. Бъбречните проксимални тубули са отговорни за реабсорбцията на всички филтрирани хранителни вещества, повечето електролити и секрецията на някои токсини. Реабсорбцията на електролити и хранителни вещества изисква висока енергия; следователно бъбречните тубули имат едно от най-високите митохондриални съдържания в тялото [1].

Мастните киселини са предпочитаният източник на енергия за бъбречните тубули, които след това се метаболизират чрез окисляване на мастни киселини (FAO) и окислително фосфорилиране (OX-PHOS). Промените в метаболизма и потенциалното натрупване на междинни продукти могат да повлияят на клетъчните функции [3]. Повредените митохондрии не успяват да доставят достатъчно АТФ, причинявайки енергиен дефицит, водещ до атрофия или дедиференциация на клетките на бъбречните тубули. Атрофията или дедиференциацията на бъбречните тубулни клетки се определя от загубата на експресия на маркери на терминално диференцирани тубулни клетки и понякога загубата на апикална и базална полярност. По-тежко хипоксично или токсично увреждане на клетките на бъбречните тубули ще причини не само дедиференциация, но и смърт на епителните клетки. В този преглед се обсъждат ключови молекули и взаимодействия между клетъчната дисфункция и пътищата на смъртта, които играят роля при бъбречно заболяване.

Възпалението е ключова характеристика на острото и хроничното бъбречно заболяване. Митохондриалните промени в тубулните клетки са достатъчни, за да предизвикат стерилно възпаление, наблюдавано при остро и хронично бъбречно заболяване. Генерирането на митохондриални реактивни кислородни видове играе роля в активирането на инфламазома [4]. Митохондриални дефекти или неправилно изчистване на увредени митохондрии могат да доведат до цитозолно освобождаване на митохондриална ДНК и активиране на цитозолните нуклеотидни сензори [5]. Механизмите на възпалителната клетъчна смърт, като пироптоза и фероптоза, привличат имунните клетки поради освобождаването на цитокини[6]. Тук ще разгледаме многостранната роля на митохондриите и метаболизма на проксималните тубули при бъбречно заболяване и дисфункция, включително приноса на енергиен дефицит, дисфункционален метаболизъм, клетъчна смърт и стерилно възпаление. Определянето на молекулярния механизъм на бъбречната дисфункция би позволило така необходимото разработване на лекарства и прилагането на инструменти за прецизна медицина за бъбречно заболяване.

Cistanche tubulosa

Енергиен баланс

Основната функция на митохондриите е да генерират АТФ чрез верига от биохимични реакции, наречени цикъл на Кребс [7]. Бъбречните тубули, особено проксималните тубули, транспортират килограми натриев хлорид, други електролити и хранителни вещества дневно. Клетките на бъбречните тубули преференциално оксидират мастни киселини, за да генерират енергия (фиг.1). Известно е, че бъбречните тубули също могат да изгарят кетони и лактат. Докато използването на глюкоза е почти неоткриваемо в проксималните бъбречни тубули, то може да се използва в дисталните сегменти на тубулите [3]. Клетките на проксималните бъбречни тубули също могат да генерират глюкоза чрез процес, наречен глюконеогенеза [8]. Анализът на генната експресия на болни бъбреци разкри по-ниска експресия на гени, свързани с окисление на мастни киселини и окислително фосфорилиране [9].

Ограничаващият скоростта ензим в митохондриалното окислително фосфорилиране е карнитин палмитоилтрансфераза -1 (CPT1). Експресията на CPT1A е по-ниска при пациенти и животински модели на бъбречна фиброза [10]. Натрупване на ацилкарнитин с къса и средна верига се наблюдава в болни човешки бъбреци, което вероятно отразява нарушена FAO [11]. Инхибиране на CPT1 с икономично причинено вътреклетъчно липидно отлагане, изчерпване на АТФ и епителна дедиференциация при мишки и клетъчни промени се наблюдава при AKI и CKD [10]. Обратно, специфични за тубулите CPT1A трансгенни мишки са подобрили FAO и са били защитени от фиброза и са показали по-добра бъбречна функция след нараняване [11]. Индуцираното от дисфункционалните митохондрии епително увреждане до голяма степен се дължи на енергийния дефицит, но ролята на метаболитното междинно натрупване не може да бъде изключена.

Активираният от пероксизомен пролифератор рецептор (PPARA) е един от ключовите транскрипционни регулатори на липидния метаболизъм. PPARA се експресира силно от клетките на проксималните тубули на бъбреците. Генетичната делеция на PPARA при мишки причинява повишено натрупване на липиди поради намален FAO и изострена фиброза при стареещи и диабетни бъбреци [12]. Агонистът на PPARA, фенофибрат, намалява гломерулното увреждане при затлъстели животни. Фенофибрат също понижава тубулоинтерстициалното увреждане при миши модел на претоварване с мастни киселини, нефропатия, причинена от увреждане на фолиевата киселина (FAN), увреждане на едностранна уретерална обструкция (UUO) и поликистозна бъбречна болест [13, 14]. При пациентите употребата на фенофибрат се свързва с намалена албуминурия и по-бавно понижаване на eGFR, независимо от нивата на серумните липиди. За съжаление, фенофибратът води до рязко покачване на серумния креатинин, вероятно поради пряка намеса в тубулната креатининова секреция [15].

Никотинамид аденин динуклеотид (NAD) е от съществено значение за митохондриалното дишане, тъй като е един от ключовите окислители в клетките. Той действа като коензим в редокс реакции, като донор в реакции на ADP-рибозилиране, като прекурсор на втория посредник за цикличната ADP-рибоза, както и като субстрат за сиртуини, които премахват ацетиловите групи от протеините. Сред 7-те сиртуини на бозайници, SIRT3, SIRT4 и SIRT5 се намират в митохондриите [16]. SIRT3 взаимодейства с ензими, отговорни за генерирането на енергия и оксидативния стрес, включително дълговерижната ацил-коензим А дехидрогеназа [17], пируват дехидрогеназа [18] и MnSOD [19]. Мишките Sirt3 KO показват повишен оксидативен стрес и апоптоза, което води до повишаване на чувствителността към исхемично, токсично [20] или обструктивно (UUO) увреждане на бъбреците [18]. Ролята на SIRT4 и 5 остава спорна. Едно проучване съобщава за нарушен енергиен метаболизъм и повишена митохондриална фрагментация в SIRT5-дефицитни човешки проксимални тубулни епителни клетки [21]. Друго проучване показа подобрена бъбречна функция и по-малко увреждане на тъканите след предизвикано от исхемия или цисплатин AKI при SIRT5 KO мишки [22]. В допълнение, докато SIRT1 е локализиран в ядрото, е показано, че регулира митохондриалната биогенеза и окислението на мастни киселини чрез деацетилиране на метаболитния транскрипционен фактор PGC1a [23].

Биосинтезата de novo е ключов регулатор на нивата на NAD. Съобщава се за нарушен de novo NAD плюс биосинтеза при остро бъбречно увреждане (AKI). Мишки с хетерозиготна загуба на хинолинат фосфорибозилтрансфераза (QPRT) имат по-ниски нива на NAD плюс и повишена чувствителност към AKI [24]. Доказано е, че добавянето на NAD предпазва от увреждане на бъбреците. Прекурсорът на NAD никотинамид (NAM) възстановява усвояването на разтвореното вещество, скоростта на консумация на кислород (OCR) и липидния метаболизъм при модели на остро бъбречно увреждане [25]. Лечението с NAM също намалява тубулната атрофия, апоптозата и възпалението при бъбречна фиброза, индуцирана от UUO [26]. Добавянето с никотинамид мононуклеотид (NMN), прекурсор на NAD плюс, възстановява митохондриалната плътност и бъбречната SIRT1 активност при стареещи мишки и защитава мишките от индуцирана от цисплатин AKI [27]. Тези резултати показват, че прекурсорите на NAD могат да бъдат обещаващи за пациенти с бъбречно заболяване чрез подобряване на митохондриалната дисфункция [28].

В обобщение, профилирането на транскриптоми и проучванията върху животински модели показват нарушен FAO и OX-PHOS при остро и хронично бъбречно заболяване, което води до енергиен дефицит и причинява дедиференциация или атрофия на тубулите. Увеличаването на активността на PPARA, CPT1 или допълването на мишки с NAD или неговите прекурсори може да подобри FAO и OX-PHOS и бъбречната функция, което показва ключовата роля на тубулния енергиен дефицит при бъбречно заболяване.

Екстракт от цистанче

Редокс регулиране и оксидативен стрес

Дефектните митохондрии не успяват да поддържат протонния градиент през вътрешната митохондриална мембрана и са основният източник на реактивни кислородни видове (ROS) в повечето клетки (фиг.2). При физиологични условия 0.2–2 процента от електроните във веригата за транспортиране на електрони не следват нормалния трансфер, а директно изтичат от веригата за транспортиране на електрони и взаимодействат с кислорода, за да произведат супероксид или водороден пероксид. Комплекс I и комплекс III се считат за основните места за производство на ROS. В допълнение, NADPH оксидазите, разположени в митохондриите или в плазмената мембрана, също могат да генерират ROS. Бъбреците използват около 20 процента от сърдечния дебит и са много податливи на хипоксично увреждане [30]. Кислородът е необходим за верижната реакция на транспортиране на електрони, следователно хипоксията води до производство на ROS главно в комплекс III [29].

Клетките притежават здрава ROS защитна система. mtROS (O2 −) първо се превръща в H2O2 и допълнително се разгражда до H2O от множество антиоксидантни ензими като Cu/Zn SOD, MnSOD, каталаза, тиоредоксин пероксидаза или глутатион пероксидаза. Ролята на тези защитни ензими в развитието на бъбречно заболяване е демонстрирана в множество предишни проучвания. Мишките с дефицит на каталаза показват повишен митохондриален оксидативен стрес, когато са диабетици [31]. По подобен начин, ендотелно-специфични мишки с нокаут тиоредоксин редуктаза 2 показват бъбречни аномалии с по-голям оксидативен стрес [32]. Трансгенни мишки, експресиращи глутатион пероксидаза-1, имат по-ниска митохондриална ROS и впоследствие подобрена фиброза, свързана със стареенето [33]. Разединяващ протеин 2 (UCP2), протонен транспортер понижава mtROS. По-висока UCP2 експресия се наблюдава при UUO бъбреците [34]. Делецията на UCP2 влоши исхемията [35] или предизвиканото от инжектирането на бактериален липополизахарид (LPS) тубулно увреждане [36].

Множество антиоксиданти са разработени и пуснати на пазара за предотвратяване на бъбречни заболявания при животински модели. Например, инхибиторът Nox1/4, GKT137831 намалява производството на ROS и впоследствие понижава експресията на провъзпалителни и профибротични маркери в животински модели на диабетно бъбречно заболяване [37]. Клинично изпитване с GKT137831 е започнало през 2013 г., но резултатите от него все още не са публикувани (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT02010242). Други антиоксиданти, например функционализираните с цитрат Mn3O4 наночастици (C-Mn3O4 NPs), биосъвместима редокс наномедицина усилват вътреклетъчната антиоксидантна защитна система и предпазват от индуцирано от цисплатин увреждане на бъбречните тубули [38]. SS31 е базиран на пептид антиоксидант със способност за насочване към митохондриите. Лечението с SS31 намалява увреждането на митохондриите, оксидативния стрес, възпалението и апоптозата при индуцирани от стрептозотоцин диабетни мишки [39] или бъбречно увреждане, предизвикано от исхемична реперфузия [40]. MitoQ е още един митохондриален антиоксидант с потенциал да понижи апоптозата и оксидативния стрес в клетките на човешките бъбречни тубули, изложени на висока глюкоза [41].

Механизмът на повишено ROS-индуцирано увреждане на тубулите не е напълно разбран. Митохондриалните ROS могат да окисляват ДНК, протеини и липиди и да ги сенсибилизират към възпалителни пътища на клетъчна смърт [4]. Митохондриалните ROS насърчават автофосфорилирането на RIPK1, последвано от набиране на RIPK3 и MLKL за активиране на некроптоза [42]. Некроптозата играе важна роля в бъбречната дисфункция [43]. RIPK3 дефицитни мишки [44], каталитично неактивни RIPK1 мишки [45], MLKL нокаут мишки [44] или мишки, третирани с RIPK1 инхибитори; Некростатин-1 [46] или Cpd-71 [47] има подобрена бъбречна функция и отслабено остро тубулно увреждане. Ролята на некроптозата при бъбречна фиброза и хронично бъбречно заболяване също е демонстрирана при използване на RIPK3 нокаут мишки [48] и чрез лечение с некростатин-1 [49]. По подобен начин ROS акцепторът NAC (N-ацетил-L-цистеин) понижи некроптозата и облекчи увреждането на бъбречните тубули след инжектиране на цисплатин [50].

Стандартизиран Cistanche

Митохондриалната ROS може да задейства активирането на инфламазомата NLRP3, ключова молекула в пътя на пироптозата [51]. NLRP3 може да активира каспаза-1 и да индуцира разцепване на гастрин D (GSDMD), което е от съществено значение за образуването на пори и освобождаването на възпалителни цитокини (IL-1B, IL-18). Caspase-1 KO мишки показаха защита от диабетно бъбречно заболяване и APOL1-свързана гломерулосклероза [52]. GSDMD нокаут мишки показват по-малко тубулно увреждане след токсично (цисплатин) или исхемично бъбречно увреждане [53]. Каспаза-11 (човешки хомолог каспаза-4, -5) също е способна да разцепва GSDMD. Caspase-11 KO мишки показват намалено увреждане на тубулите при индуцирано от контраст остро бъбречно увреждане [54] и бъбречна фиброза в UUO модела на увреждане [55]. IL-1B блокада с използване на моноклонално антитяло при диабетни db/db мишки намалява бъбречната дисфункция [56]. Ефектът на IL-18 при исхемична ОПП е демонстриран както при IL-18 KO мишки, така и чрез терапевтичната неутрализация на IL-18 [57].

Фероптозата е наскоро идентифициран механизъм на клетъчна смърт, характеризиращ се с липидна пероксидация. ROS, освободени от дефектни митохондрии, могат да индуцират липидна пероксидация. Глутатион пероксидазата 4 (GPX4) и глутатион независимият фероптозен супресор 1 (FSP1) са ключовите клетъчни защитни системи срещу фероптозата. GPX4 използва редуциран глутатион (GSH) за детоксикация на липидния хидропероксид, а FSP1 редуцира убихинона (CoQ), за да образува убихинол (CoQH2). Съобщава се за повишена фероптоза на тубулни клетки както при остро, така и при хронично бъбречно увреждане [58]. Основният фенотип на глобалните GPX4 KO мишки е смърт на тубулни клетки и увреждане на бъбреците, което показва ключовата роля на GPX4 и фероптозата в клетките на бъбречните тубули [59]. Докато GPX4 и FSP1 са разположени главно в плазмената мембрана, скорошна статия идентифицира дихидрооротат дехидрогеназата (DHODH) като друга фероптозна защитна система, разположена в митохондриалната мембрана, което предполага важната роля на митохондриите във фероптозата [60]. DHODH катализира превръщането на дихидрооротат в оротат и генерира убихинол за понижаване на липидната пероксидация [60]. Феростатин -1 (Fer-1), нискомолекулен инхибитор на липидното окисление, подобрява както исхемичното увреждане, така и диабетното бъбречно заболяване [61, 62]. Новоразработени инхибитори на фероптоза, например XJB-5-131, показват подобен защитен ефект [63].

Важно е да се отбележи, че GWAS проучванията на бъбречната функция показват ролята на гените на пътя на фероптозата при бъбречно заболяване. Функционална анотация на генетичен локус на eGFR приоритизира дипептидаза 1 (DPEP1) и зареден мултивезикуларен телесен протеин 1 A (CHMP1A) като рискови гени за бъбречно заболяване [64]. Експериментите с нокаут на ген потвърдиха ролята на CHMP1A и DPEP1 при бъбречно заболяване. DPEP1 и CHMP1A изглежда играят роля съответно при вноса и износа на желязо [65]. По-висока концентрация на желязо и повишена фероптоза са наблюдавани в CHMP1A хаплонедостатъчни бъбречни тубули. Мишките DPEP1 KO показват по-ниски, докато мишките с хаплонедостатъчност на CHMP1A имат по-тежко бъбречно увреждане, предизвикано от инжектиране на цисплатин или фолиева киселина [65].

Добавка Cistanche

В обобщение, повишеното натрупване на реактивни кислородни видове в проксималните тубули е основен фактор за патологията. Съединения, които инхибират генерирането на ROS или подобряват неутрализацията, показаха обещание в животински модели. Клетъчният ROS е важен тригер за пътища на възпалителна клетъчна смърт като пироптоза и фероптоза.

Препратки

1. Bhargava P и Schnellmann RG (2017) Митохондриална енергетика в бъбреците. Nat Rev Nephrol 13 (10), 629–646. [PubMed: 28804120]

2. O'Toole JF (2014) Бъбречни прояви на генетично митохондриално заболяване. Int J Nephrol Renovasc Dis 7, 57–67. [PubMed: 24516335]

3. Tian Z и Liang M (2021) Бъбречен метаболизъм и хипертония. Nat Commun 12 (1), 963. [PubMed: 33574248]

4. Linkermann A et al. (2014) Регулирана клетъчна смърт при AKI. J Am Soc Nephrol 25 (12), 2689–701. [PubMed: 24925726]

5. Zhong F et al. (2019) Възникваща роля на митохондриалната ДНК като основен двигател на възпалението и прогресията на заболяването. Тенденции Immunol 40 (12), 1120–1133. [PubMed: 31744765]

6. McArthur K et al. (2018) BAK/BAX макропорите улесняват митохондриалната херния и ефлукса на mtDNA по време на апоптоза. Наука 359 (6378).

7. Mishra P и Chan DC (2016) Метаболитна регулация на митохондриалната динамика. J Cell Biol 212 (4), 379–87. [PubMed: 26858267]

8. Hui S et al. (2020) Количествена флуксомика на циркулиращите метаболити. Cell Metab 32 (4), 676– 688.e4. [PubMed: 32791100]

9. Hallan S et al. (2017) Метаболомиката и анализът на генната експресия разкриват понижена регулация на цикъла на лимонената киселина (TCA) при пациенти с ХБН без диабет. EBioMedicine 26, 68–77. [PubMed: 29128444]

10. Kang HM et al. (2015) Дефектното окисляване на мастни киселини в епителните клетки на бъбречните тубули има ключова роля в развитието на бъбречна фиброза. Nat Med 21 (1), 37–46. [PubMed: 25419705]

11. Мигел V и др. (2021) Свръхекспресията на Cpt1a в бъбречните тубули предпазва от бъбречна фиброза чрез възстановяване на митохондриалната хомеостаза. J Clin Invest 131 (5).

12. Chung KW и др. (2018) Увреждането на PPAR и пътя на окисление на мастни киселини влошава бъбречната фиброза по време на стареенето. J Am Soc Nephrol 29 (4), 1223–1237. [PubMed: 29440279]

13. Tanaka Y и др. (2011) Фенофибрат, PPAR агонист, има ренопротективни ефекти при мишки чрез засилване на бъбречната липолиза. Kidney Int 79 (8), 871–82. [PubMed: 21270762]

14. Lakhia R et al. (2018) PPAR агонистът фенофибрат подобрява окислението на мастни киселини и намалява поликистозното бъбречно и чернодробно заболяване при мишки. Am J Physiol Renal Physiol 314 (1), F122–f131. [PubMed: 28903946]

15. Attridge RL и др. (2013) Нефротоксичност, свързана с фенофибрат: преглед на настоящите доказателства. J Health Syst Pharm 70 (14), 1219–25 ли е? [PubMed: 23820458]

16. Yang W et al. (2016) Митохондриална сиртуинова мрежа разкрива динамично SIRT3-зависимо деацетилиране в отговор на деполяризация на мембраната. Клетка 167 (4), 985–1000.e21. [PubMed: 27881304]

17. Hirschey MD и др. (2010) SIRT3 регулира митохондриалното окисление на мастни киселини чрез обратимо ензимно деацетилиране. Nature 464 (7285), 121–5. [PubMed: 20203611]

18. Zhang Y et al. (2021) Sirtuin 3 регулира ацетилирането на митохондриален протеин и метаболизма в тубулните епителни клетки по време на бъбречна фиброза. Клетъчна смърт Dis 12 (9), 847. [PubMed: 34518519]

19. Tao R et al. (2014) Регулирането на ензимната активност на MnSOD от Sirt3 свързва сигналните мрежи на митохондриалния ацетилом със стареенето и канцерогенезата. Антиоксиден редокс сигнал 20 (10), 1646–54. [PubMed: 23886445]

20. Morigi M et al. (2015) Сиртуин 3-зависимите митохондриални динамични подобрения предпазват от остро бъбречно увреждане. J Clin Invest 125 (2), 715–26. [PubMed: 25607838]

21. Haschler TN и др. (2021) Изчерпването на сиртуин 5 уврежда митохондриалната функция в човешките проксимални тубулни епителни клетки. Sci Rep 11 (1), 15510. [PubMed: 34330933]

22. Chiba T et al. (2019) Sirtuin 5 регулира окисляването на мастни киселини в проксималните тубули, за да предпази от AKI. J Am Soc Nephrol 30 (12), 2384–2398. [PubMed: 31575700]

23. Weinberg JM (2011) Митохондриална биогенеза при бъбречно заболяване. J Am Soc Nephrol 22 (3), 431–6. [PubMed: 21355058]

24. Poyan Mehr A et al. (2018) De novo NAD (плюс) биосинтетично увреждане при остро бъбречно увреждане при хора. Nat Med 24 (9), 1351–1359. [PubMed: 30127395]

25. Български М и др. (2021) Промените в NAD и липидния метаболизъм водят до индуцирано от ацидоза остро бъбречно увреждане. J Am Soc Nephrol 32 (2), 342–356. [PubMed: 33478973]

26. Zheng M et al. (2019) Никотинамидът намалява бъбречната интерстициална фиброза чрез потискане на тубулното увреждане и възпаление. J Cell Mol Med 23 (6), 3995–4004. [PubMed: 30993884]

27. Guan Y et al. (2017) Никотинамид мононуклеотид, прекурсор на NAD(плюс), спасява свързаната с възрастта чувствителност към AKI по начин, зависим от Sirtuin 1-. J Am Soc Nephrol 28 (8), 2337–2352. [PubMed: 28246130]

28. Tran MT et al. (2016) PGC1 задвижва биосинтезата на NAD, свързвайки окислителния метаболизъм с бъбречната защита. Nature 531 (7595), 528–32. [PubMed: 26982719]

29. Hamanaka RB и Chandel NS (2009) Митохондриалните реактивни кислородни видове регулират хипоксичното сигнализиране. Curr Opin Cell Biol 21 (6), 894–9. [PubMed: 19781926]

30. Haase VH (2013) Механизми на реакциите на хипоксия в бъбречната тъкан. J Am Soc Nephrol 24 (4), 537–41. [PubMed: 23334390]

31. Hwang I et al. (2012) Дефицитът на каталаза ускорява диабетното бъбречно увреждане чрез пероксизомна дисфункция. Диабет 61 (3), 728–38. [PubMed: 22315314]

32. Kameritsch P et al. (2021) Митохондриалната тиоредоксин редуктазна система (TrxR2) в съдовия ендотел контролира нивата на пероксинитрит и целостта на тъканите. Proc Natl Acad Sci USA 118 (7).

33. Chu Y et al. (2020) Свръхекспресията на глутатион пероксидаза-1 намалява оксидативния стрес и подобрява патологията и ремоделирането на протеоми в бъбреците на стари мишки. Старееща клетка 19 (6), e13154. [PubMed: 32400101]

34. Jiang L et al. (2013) МикроРНК-30e/митохондриален разединяващ протеин 2 ос медиира TGF- 1- индуцирано производство на тубулна епителна клетка-извънклетъчен матрикс и бъбречна фиброза. Kidney Int 84 (2), 285–96. [PubMed: 23515048]

35. Zhou Y et al. (2017) UCP2 отслабва апоптозата на тубулните епителни клетки при увреждане на бъбречната исхемия-реперфузия. J Physiol Renal Physiol 313 (4), F926–f937 ли е? [PubMed: 28424210]

36. Zhong X et al. (2019) UCP2 облекчава апоптозата на тубулните епителни клетки при индуцирано от липополизахарид остро бъбречно увреждане чрез намаляване на производството на ROS. Biomed Pharmacother 115, 108914. [PubMed: 31071510]

37. Jha JC et al. (2014) Генетично насочване или фармакологично инхибиране на NADPH оксидаза nox4 осигурява ренопротекция при дългосрочна диабетна нефропатия. J Am Soc Nephrol 25 (6), 1237–54. [PubMed: 24511132]

38. Adhikari A et al. (2021) Редокс наномедицината подобрява хроничното бъбречно заболяване (CKD) чрез митохондриално възстановяване при мишки. Commun Biol 4 (1), 1013. [PubMed: 34446827]

39. Yang SK и др. (2019) Насочен към митохондриите пептид SS31 намалява бъбречното тубулоинтерстициално увреждане чрез инхибиране на митохондриалното делене при мишки с диабет. Oxid Med Cell Longev 2019, 2346580. [PubMed: 31281569]

40. Liu D et al. (2020) ROS-реагиращо пролекарство на хитозан-SS31 за лечение на AKI чрез бързо разпределение в бъбреците и дългосрочно задържане в бъбречните тубули. Sci Adv 6 (41).

41. Xiao L et al. (2017) Насоченият към митохондриите антиоксидант MitoQ облекчи тубулното увреждане, медиирано от митофагия при диабетно бъбречно заболяване чрез Nrf2/PINK1. Redox Biol 11, 297–311. [PubMed: 28033563]

42. Zhang Y et al. (2017) Автофосфорилирането на RIP1 се насърчава от митохондриалната ROS и е от съществено значение за набирането на RIP3 в некрозомата. Nat Commun 8, 14329. [PubMed: 28176780]

43. Белавгени А и др. (2020) Фероптоза и некроптоза в бъбреците. Cell Chem Biol 27 (4), 448–462.

44. Chen H et al. (2018) RIPK3-MLKL-медиирано некровъзпаление допринася за прогресията на AKI до ХБН. Клетъчна смърт Dis 9 (9), 878. [PubMed: 30158627]

45. Newton K et al. (2016) Дефицитът на RIPK3 или каталитично неактивният RIPK1 осигурява по-голяма полза от дефицита на MLKL при миши модели на възпаление и тъканно увреждане. Клетъчната смърт се различава 23 (9), 1565–76. [PubMed: 27177019]

46. ​​Linkermann A et al. (2013) Инхибиторът на RIP1-киназата некростатин-1 предотвратява осмотична нефроза и индуцирана от контраст AKI при мишки. J Am Soc Nephrol 24 (10), 1545–57. [PubMed: 23833261]

47. Wang JN et al. (2019) RIPK1 инхибиторът Cpd-71 отслабва бъбречната дисфункция при мишки, третирани с цисплатин, чрез отслабване на некроптоза, възпаление и оксидативен стрес. Clin Sci (Лондон) 133 (14), 1609–1627. [PubMed: 31315969]

48. Shi Y et al. (2020) Блокадата на RIPK3 отслабва бъбречната фиброза в модел на фолиева киселина на бъбречно увреждане. Faseb j 34 (8), 10286–10298. [PubMed: 32542792]

49. Xiao X et al. (2017) Инхибирането на некроптозата намалява възпалението на бъбреците и интерстициалната фиброза, предизвикана от едностранна обструкция на уретера. Am J Nephrol 46 (2), 131–138? [PubMed: 28723681]

50. Meng XM et al. (2018) NADPH оксидаза 4 насърчава индуцирано от цисплатин остро бъбречно увреждане чрез ROS-медиирана програмирана клетъчна смърт и възпаление. Lab Invest 98 (1), 63–78. [PubMed: 29106395]

51. Abais JM и др. (2015) Редокс регулиране на NLRP3 инфламазоми: ROS като тригер или ефектор? Антиоксиден редокс сигнал 22 (13), 1111–29. [PubMed: 25330206]

52. Shahzad K et al. (2016) Caspase-1, но не Caspase-3, насърчава диабетната нефропатия. J Am Soc Nephrol 27 (8), 2270–5. [PubMed: 26832955]

53. Miao N et al. (2019) Разцепването на гастрин D от каспаза-11 насърчава пироптозата на тубулните епителни клетки и екскрецията на IL-18 в урината при остро бъбречно увреждане. Kidney Int 96 (5), 1105–1120. [PubMed: 31405732]

54. Zhang Z et al. (2018) Каспаза-11-медиираната тубулна епителна пироптоза е в основата на индуцирано от контраст остро бъбречно увреждане. Клетъчна смърт Dis 9 (10), 983. [PubMed: 30250284]

55. Miao NJ et al. (2019) Каспаза-11 насърчава бъбречната фиброза чрез стимулиране на съзряването на IL-1 чрез активиране на каспаза-1. Acta Pharmacol Sin 40 (6), 790–800. [PubMed: 30382182]

56. Lei Y et al. (2019) Инхибиране на интерлевкин-1 за хронично бъбречно заболяване при затлъстели мишки с диабет тип 2. Front Immunol 10, 1223. [PubMed: 31191559]

57. Wu H et al. (2008) IL-18 допринася за увреждане на бъбреците след исхемия-реперфузия. J Am Soc Nephrol 19 (12), 2331–41. [PubMed: 18815244]

58. Deng F et al. (2019) Профилът на експресия на мио-инозитол оксигеназа модулира патогенната фероптоза в проксималния бъбречен тубул. J Clin Invest 129 (11), 5033–5049. [PubMed: 31437128]

59. Friedmann Angeli JP et al. (2014) Инактивирането на регулатора на фероптоза Gpx4 предизвиква остра бъбречна недостатъчност при мишки. Nat Cell Biol 16 (12), 1180–91. [PubMed: 25402683]

60. Mao C et al. (2021) Корекция на автора: Медиираната от DHODH защита от фероптоза е целева уязвимост при рак. Nature 596 (7873), E13. [PubMed: 34341547]

61. Martin-Sanchez D et al. (2017) Фероптозата, но не и некроптозата, е важна при AKI, индуцирана от нефротоксична фолиева киселина. J Am Soc Nephrol 28 (1), 218–229. [PubMed: 27352622]

62. Ким С и др. (2021) Корекция: Характеризиране на фероптозата при смърт на бъбречни тубулни клетки при диабетни състояния. Клетъчна смърт Dis 12 (4), 382. [PubMed: 33833214]

63. Zhao Z et al. (2020) XJB-5–131 инхибира фероптозата в тубулните епителни клетки след исхемично-реперфузионно увреждане. Клетъчна смърт Dis 11 (8), 629. [PubMed: 32796819]

64. Doke T et al. (2021) Анализът на асоциациите в целия транскриптом идентифицира DACH1 като рисков ген за бъбречно заболяване, който допринася за фиброза. J Clin Invest 131 (10).

65. Guan Y et al. (2021) Единичен генетичен локус контролира както експресията на DPEP1/CHMP1A, така и развитието на бъбречно заболяване чрез фероптоза. Nat Commun 12 (1), 5078. [PubMed: 34426578]

Томохито Доке1,2, Каталин Суштак1,2

1. Катедра по медицина, Отделение за бъбречни електролити и хипертония, Университет на Пенсилвания, Филаделфия, Пенсилвания, САЩ.

2. Катедра по генетика, Университет на Пенсилвания, Медицинско училище Перелман, Филаделфия, PA 19104, САЩ