Част Ⅱ Статините намаляват риска от хепатоцелуларен карцином при пациенти с хронично бъбречно заболяване и краен стадий на бъбречно заболяване: 17--годишно дългосрочно проучване

Резултати

Ние създадохме кохорта статини и кохорта нестатини във всяка от трите групи, базирани на бъбречната функция: 413,867 в двойки NRF, 46 851 в двойки с ХБН и 6372 в двойки с ESRD (Фигура 1). Кохортите с ХБН са по-възрастни с повече мъже в сравнение с другите две подгрупи (Таблица 1). Разпределенията на доходите, жилищната площ и съпътстващите заболявания между кохортата на статини и кохортата без статини във всяка група са сходни. Средните периоди на проследяване са били 6,28 ± 4,29, 4,95 ± 4.00 и 3,58 ± 3,22 години съответно за групите с NRF, CKD и ESRD.

1. Кумулативна честота на HCC

След 17 години на проследяване кумулативната честота при употребяващите статини е с около 2,70 процента по-ниска от тази при неупотребяващите статини (1,18 процента спрямо 3,88 процента, тест на Грей p < 0.{{ 43}}001) в групата NRF (Фигура 2). Кумулативната разлика в честотата между кохортата на статини и кохортата без статини намалява до 1,21 процента (2,01 процента спрямо 3,22 процента, тест на Грей p < 0,0001) в групата с ХБН и до 1,31 процента (1,17 процента спрямо 2,48 процента, тест на Грей p=0.0014) в групата ESRD. Ракови заболявания 2022, 14, x ЗА РЕЦЕНЗИЯ 6 от 12 3.1. Кумулативна честота на HCC След 17 години на проследяване, кумулативната честота при употребяващите статини е с около 2,70 процента по-ниска от тази при неупотребяващите статини (1,18 процента спрямо 3,88 процента, тест на Грей p < 0,0001) в групата на NRF (Фигура 2) . Кумулативната разлика в честотата между кохортата на статини и кохортата без статини намалява до 1,21 процента (2,01 процента спрямо 3,22 процента, тест на Грей p < 0,0001) в групата с ХБН и до 1,31 процента (1,17 процента спрямо 2,48 процента, тест на Грей p=0.0014) в групата ESRD.

2. Честота на HCC и статинова кохорта към кохорта без статини HR на HCC

Общата честота на HCC в групата на NRF е 13,5 на 10,000 човеко-години (или 2.8-кратно) по-висока в нестатиновата кохорта, отколкото в статиновата кохорта ( 21,4 спрямо 7,77 на 10,000 човеко-години, или 5134 спрямо 2180 случая) (Таблица 2). Разликите в нивата на заболеваемост от HCC между нестатиновата кохорта и статиновата група се увеличиха до 21,3 на 10,000 човеко-години (37,1 срещу 15,8 на 10,{{29 }} човеко-години) в групата с ХБН и до 28,7 (47,8 срещу 19,1 на 10,000 човеко-години) в групата с ESRD. Съответстващата кохорта на статини към кохорта без статини, изчислена в модел 1, е 0,36 (95 процента CI=0.35–0,38) в групата на NRF, 0,42 (95 процента CI=0.38–0,48) в групата с ХБЗ и 0,41 (95% CI=0.29–0,59 в групата с ESRD. Честотата се увеличава с възрастта във всички кохорти. Въпреки това, изчислената кохорта на статини спрямо кохортата без статини HR е по-ниска при по-възрастните потребители на статини и в трите бъбречни групи.

3. Ефективност при потребители на LS и HS и потребители на SM и SECT

Таблица 3 показва, че честотата на HCC е по-ниска при употребяващите HS, отколкото при употребяващите LS във всичките три бъбречни групи. AHR на развитие на HCC е 0.28 (95 процента CI=0.26–0.31) за потребители на HS, в сравнение с потребители без статини, в групата на NRF. Съответните aHR бяха 0.36 (95 процента CI=0.30–0.44) в групата с ХБН и 0.38 (95 процент CI=0.21–0.70) в групата с ESRD. Въпреки това, превъзходната ефективност на терапията с HS, в сравнение с терапията с LS, е значима само за групата на NRF. Таблица 3 също така показва, че честотата на HCC е по-ниска при потребителите на SECT, отколкото при потребителите на SM във всичките 3 бъбречни групи, но потребители на SECT към потребители на SM aHR на HCC е значим само за групата на NRF.

Дискусия

В това проучване отбелязахме прогресивно повишен риск от HCC от кохортата на NRF към кохортите с CKD и ESRD. Ние също така наблюдавахме намален HR на развитие на HCC за над 50 процента при хиперлипидемични пациенти с NRF, CKD или ESRD, получаващи статинова терапия, въз основа на моделите, коригирани за съвпадаща двойка и зависимия от времето регресионен модел на Кокс. Специфичният за възрастта aHR на HCC намалява при употребяващите статини с нарастване на възрастта, което показва, че ефикасността на лечението със статини е по-добра при групите в напреднала възраст. Сред употребяващите статини честотата на HCC е по-ниска при употребяващите HS, отколкото при употребяващите LS, въпреки че нивата на намаление между двата вида медикаменти не изглеждат значими за пациенти с ХБН и ESRD, може би поради малкия брой резултати. Нашата оценка също показа, че пациентите, получаващи SECT, са имали инцидентен HCC, намален допълнително в сравнение с пациентите, получаващи SM, но също така е бил значим само в групата на NRF.

Нашите констатации не само добавят информация за пациенти с ХБН и ESRD, но също така разширяват констатациите от предишни мета-анализи, свързващи терапията със статини с намален риск от HCC [20–22], при пациенти с диабет, цироза или антивирусна терапия [20] и пациенти с неалкохолен стеатохепатит (НАСХ) [23]. По-ранни изследвания на случай-контрола съобщават, че продължителната употреба на статини е свързана с повишен риск от колоректален рак, рак на пикочния мехур и рак на белия дроб [24]. По-ранно прегледно проучване също не успя да открие клиничните ползи от терапията със статини за пациенти с рак [17]. Въпреки това, многобройни клинични проучвания и основни лабораторни изследвания съобщават доказателства в подкрепа на противораковите ефекти на статините [13,18,20,23,25].

Известни като HMG-CoA редуктазни инхибитори, статините инхибират ограничаващия скоростта ензим в мевалонатния път; докато много ракови клетки зависят от пътя на мевалоната за растеж и оцеляване [26]. Проучванията съобщават, че статините могат да функционират като блокада на различни канцерогенни пътища [27]. Ниска доза питавастатин може да инхибира активирането на NF-kappaB, за да намали TNF-алфа-индуцирания IL-6. Статините могат да регулират Rho-зависимия киназен път, намалявайки риска от рак. Пътищата, регулирани от Myc, PI3KAkt, интегрини или Hippo сигнализиране, могат също да упражняват ролята на химиопротективен ефект върху раковите заболявания при потребители на статини, включително върху HCC. Малко се знае обаче за относителното въздействие на статина върху химиопрофилактиката на HCC при групите с ХБН и ESRD.

Щракнете тук, за да получитеЕфекти на Cistanche върху бъбреците

Предишно проучване съобщава, че аспиринът, евтино лекарство за сърдечно-съдова защита, е свързано с намалена честота и по-ниска смъртност от HCC при пациенти с инфекция с вирусен хепатит [28]. Ielasi и др. също наскоро съобщи, че употребата на аспирин може да подобри преживяемостта при пациенти с HCC, които са получили лечение със сорафениб [29]. Статините също могат да бъдат от полза за пациенти с намален риск от рецидив и подобрена преживяемост след хирургична резекция или чернодробна трансплантация [30]. Тъй като в нашето проучване бяха включени пациенти с хипертония, на които аспирин и статин често се предписваха едновременно, ефектът на аспирина може да съществува в изследвания, насочени към ефикасността на статините.

Ефективността на терапията със статини може да варира според етническата група, вида на заболяването и възрастта. Нашите констатации показват тенденция на по-ниска коригирана HR на HCC при потребители на HS, отколкото при потребители на LS. Тази констатация не е в съответствие с мета-анализа на 18 проучвания, включващи 1 611 596 пациенти, които предполагат, че свързаното намаляване на рисковете от HCC е подобно при употребяващите HS и употребяващите LS [21]. Освен това резултатът не е в съответствие с шведско популационно кохортно проучване, което съобщава за значително намален риск от HCC сред потребителите на LS с вирусен хепатит, но не и сред потребителите на HS [31]. Етичните характеристики (тайвански спрямо шведски) може да обяснят несъответствието. Например, плазмената експозиция на розувастатин (хидрофилен клас) и неговите метаболити се наблюдава значително по-висока при азиатците, отколкото при кавказците [32]. Два полиморфизма в гените на органичния анион-транспортиращ полипептид 1B1 (OATP1B1; кодиран от SLCO1B1) и протеина за резистентност на чревния рак на гърдата (BCRP; кодиран от ABCG2) могат да допринесат за зависимата от етническа принадлежност вариабилност във фармакогенетиката на розувастатин [33].

Нашите резултати показват прогресивно по-нисък риск от възникване на HCC с увеличаване на възрастта при пациенти с ХБН и ESRD. Няколко предишни проучвания съобщават за диференциална ефикасност на статиновите лекарства при увеличаване на възрастта. Мета-анализ от Сътрудничеството на участниците в лечението на холестерола съобщава, че статините намаляват риска от съдови инциденти, независимо от възрастта, с по-малка полза за пациенти на възраст над 75 години [34]. Ретроспективно кохортно проучване в Испания с 46864 участници на възраст 75 и повече години оценява риска от смъртност от атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване, свързано със статин за пациенти със и без диабет. Ефективността е значителна при пациенти с диабет на възраст 75–84 години, но не и по-възрастни. Ползата от терапията със статини не е значима за пациенти без диабет [35]. Необходими са по-нататъшни изследвания, за да се оцени връзката на свързаната с възрастта ефикасност на статина върху риска от HCC при пациенти с бъбречна дисфункция.

Цистанче на прахиЕкстракт от цистанче

Нашето проучване също така показа, че пациентите, получаващи SECT, имат по-ниска честота на HCC, отколкото пациентите със SM и в трите групи. Въпреки това, значително намаление се наблюдава само в групата на NRF. По-малкият размер на пациентите и малкият брой събития в групите с ХБН и ESRD могат да обяснят липсата на ниво на значимост. Резултатите обаче намекват за ефективна тенденция на SECT при тези пациенти и заслужават нашето внимание. Тъй като честотата на HCC при потребители на SECT в групата с ESRD е по-ниска от тази в общата кохорта на статини (14,4 срещу 19,1 на 10000 човеко-години), ефективността на SECT изглежда си струва да се грижи за ESRD. Компонентът на езетимиб в SECT може да играе важна роля. Мета-анализ съобщава за ползите от езетимиб за намаляване на смъртните случаи от всички причини и сърдечно-съдови заболявания, но не и от нов рак [36]. Друг системен преглед и мета-анализ съобщават също, че проучванията на Ezetimibe ± simvastatin не са показали ефективност при намаляване на смъртните случаи от различни заболявания [37]. Проучване при животни показва, че езетимиб потиска развитието на чернодробни тумори чрез инхибиране на ангиогенезата при мишки с хиперхолестеролемия [38], което е в съответствие с нашите открития. Малко предишни клинични проучвания са изследвали риска от HCC при пациенти с бъбречна дисфункция.

Основната сила на това проучване е, че големите надлъжни данни, базирани на населението, ни позволиха да проведем дълго проследяващо проучване, контролиращо множество объркващи фактори, включително традиционните рискови фактори за HCC и употребата на метформин. Ние също така положихме големи усилия да намалим пристрастията и объркващите ефекти, като се справихме с безсмъртното времево пристрастие чрез дизайн на проучването, установяване на кохорти, съответстващи на PS, провеждане на променлив във времето модел и конкурентен модел на риска срещу смъртта. Резултатите от анализите на чувствителността бяха съгласни с основните резултати. Въпреки това, за да оценим ролята на съпътстващите заболявания върху развитието на HCC, ние допълнително проведохме вложени анализи на случай-контрола, отделно, за употребяващите и неупотребяващите статини. Резултатите показват, че HBV, HCV и цирозата са значими фактори, свързани с развитието на HCC както в кохортите на употребяващите статини (Таблица S1), така и в кохортите неупотребяващи (Таблица S2). Рискът от HCC, свързан с тези чернодробни нарушения, е по-голям при неупотребяващите статини, отколкото при употребяващите статини. Сред популацията с развит HCC, 63,6 процента (1692/2659) и 70,7 процента (4197/5937) от случаите не са свързани с чернодробни нарушения съответно при употребяващите и неупотребяващите статини. С тези усилия се повишава достоверността на нашите резултати.

Cistanche хапчета

Ние признаваме няколко ограничения в това проучване. Първо, проучването е проведено върху база данни за искове за здравно осигуряване, в която липсва информация за определени рискови фактори за HCC, като индекс на телесна маса, излагане на афлатоксини, пиене и пушене. Не успяхме да контролираме тези потенциални объркващи фактори. Ние обаче включихме свързано с алкохола чернодробно заболяване, за да коригираме влиянието на приема на алкохол. Второ, нямахме достъп до лабораторни данни и подробности за медицинското лечение на пациенти с хиперлипидемия. Въпреки това, ние проведохме анализ на данните, използвайки зависим от времето модел, за да оценим HR, свързан с продължителността на приема на статини. Резултатите показват постоянни тенденции за ефективност. По-нататъшни изследвания на връзките между ефективността и дозите на статините могат да бъдат обмислени за подпомагане на клиничната новост в практиките в реалния свят. И накрая, основните основни фактори на HCC в Тайван са различни от тези в западните страни. Обобщаването на нашите открития към други здравни системи може да не е осъществимо.

Изводи

В заключение, хиперлипидемичните пациенти с NRF, CKD или ESRD, получаващи статини, са с намален риск от развитие на HCC. Общата честота на HCC при употребяващите статини е намалена съответно с 63,7 процента, 57,4 процента и 60.0 процента в трите групи пациенти. Намаляването на риска изглеждаше по-силно с нарастване на възрастта. Пациентите, получаващи HS, са склонни да имат по-нисък риск от HCC, отколкото тези, получаващи LS; по същия начин пациентите, получаващи SECT, изглежда имат по-нисък риск от тези, получаващи SM. Въпреки това може да си струва да се използва SECT за лечение на ESRD при популация с високо разпространение на бъбречно заболяване. Ще са необходими допълнителни проспективни изследвания, за да се потвърдят нашите открития.

Cistanche ползи

Препратки

20. Ислям, М.М.; Поли, TN; Walther, BA; Yang, HC; Джак Ли, YC Използване на статини и рискът от хепатоцелуларен карцином: Мета-анализ на наблюдателни проучвания. Ракови заболявания 2020, 12, 671.

21. Чанг, Й.; Liu, Q.; Джоу, З.; Динг, Й.; Янг, М.; Xu, W.; Чен, К.; Джан, К.; Wang, Z.; Li, H. Може ли лечението със статини да намали риска от хепатоцелуларен карцином? Систематичен преглед и мета-анализ. Technol Cancer Res. лечение. 2020, 19, 1533033820934881.

22. Фачиорусо, А.; Абд Ел Азиз, MA; Сингх, С.; Pusceddu, S.; Милионе, М.; Джакомели, Л.; Sacco, R. Използването на статин намалява честотата на хепатоцелуларен карцином: актуализиран мета-анализ. Ракови заболявания 2020, 12, 874.

23. Pinyopornpanish, K.; Ал-Яман, В.; Бътлър, RS; Кери, У.; McCullough, A.; Romero-Marrero, C. Химиопрофилактичен ефект на статин върху хепатоцелуларен карцином при пациенти с неалкохолен стеатохепатит цироза. Am. J. Gastroenterol. 2021, 116, 2258–2269.

24. Виноградова, Й.; Coupland, C.; Hippisley-Cox, J. Излагане на статини и риск от често срещани ракови заболявания: Серия от вложени проучвания за контрол на случаите. BMC Cancer 2011, 11, 409.

25. Chang, FM; Wang, YP; Lang, HC; Цай, CF; Hou, MC; Лий, FY; Lu, CL Статините намаляват риска от декомпенсация при цироза, свързана с вируса на хепатит В и вируса на хепатит С: проучване, базирано на населението. Хепатология 2017, 66, 896–907.

26. Лонго, Дж.; van Leeuwen, JE; Елбаз, М.; Бранчард, Е.; Penn, LZ Статините като противоракови агенти в ерата на прецизната медицина. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 5791–5800.

27. Саймън, TG; Chan, AT Начин на живот и екологични подходи за първична профилактика на хепатоцелуларен карцином. Clin. Liver Dis. 2020, 24, 549–576.

28. Саймън, TG; Duberg, AS; Алеман, С.; Chung, RT; Чан, AT; Ludvigsson, JF Асоциация на аспирин с хепатоцелуларен карцином и свързана с черния дроб смъртност. Н. англ. J. Med. 2020, 382, ​​1018–1028.

29. Иеласи, Л.; Tovoli, F.; Тонини, М.; Тортора, Р.; Magini, G.; Sacco, R.; Пресияни, Т.; Trevisani, F.; Сансоне, В.; Marasco, G.; et al. Благоприятни прогностични ефекти на аспирин при пациенти, получаващи сорафениб за хепатоцелуларен карцином: история за множество объркващи неща. Ракови заболявания 2021, 13, 6376.

30. Khajeh, E.; Могадам, АД; Eslami, P.; Ali-Hasan-Al-Saegh, S.; Рамуз, А.; Шафией, С.; Ghamarnejad, O.; Dezfouli, SA; Rupp, C.; Springfeld, C.; et al. Употребата на статини е свързана с намаляване на рецидивите на хепатоцелуларен карцином след чернодробна операция. BMC Cancer 2022, 22, 91.

31. Саймън, TG; Duberg, AS; Алеман, С.; Hagstrom, H.; Нгуен, LH; Халили, Х.; Chung, RT; Ludvigsson, JF Липофилни статини и риск от хепатоцелуларен карцином и смърт при пациенти с хроничен вирусен хепатит: Резултати от шведско население в цялата страна. Ан. Стажант. Med. 2019, 171, 318–327.

32. Бирмингам, Британия; Bujac, SR; Елсби, Р.; Azumaya, CT; Zalikowski, J.; Чен, Й.; Ким, К.; Ambrose, HJ Фармакокинетика и фармакогенетика на розувастатин при кавказки и азиатски субекти, живеещи в Съединените щати. Евро. J. Clin. Pharmacol. 2015, 71, 329–340.

33. Ву, HF; Христева, Н.; Chang, J.; Liang, X.; Ли, Р.; Frassetto, L.; Benet, LZ Фармакокинетика на розувастатин при азиатски и бели субекти от див тип както за OATP1B1, така и за BCRP при контролирани и инхибирани условия. J. Pharm. Sci. 2017, 106, 2751–2757.

34. Сътрудничество, CTT Ефикасност и безопасност на терапията със статини при по-възрастни хора: Мета-анализ на данни от индивидуални участници от 28 рандомизирани контролирани проучвания. Lancet 2019, 393, 407–415.

35. Маршал, Б.; Bennett, N. PURL: Колко възраст е твърде стара за статини? J. Fam. Практ. 2020, 69, 257–259.

36. Саварезе, Г.; Де Ферари, GM; Rosano, GM; Perrone-Filardi, P. Безопасност и ефикасност на езетимиб: мета-анализ. Вътр. J. Cardiol. 2015, 201, 247–252.

37. Баталия, А.; Донцели, А.; Шрифт, М.; Молтени, Д.; Galvano, A. Клинична ефикасност и безопасност на Ezetimibe върху основните сърдечно-съдови крайни точки: Систематичен преглед и мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания. PLoS ONE 2015, 10, e0124587.

38. Миура, К.; Ohnishi, H.; Моримото, Н.; Минами, С.; Ишиока, М.; Watanabe, S.; Цукуи, М.; Такаока, Й.; Nomoto, H.; Isoda, N.; et al. Езетимиб потиска развитието на чернодробни тумори чрез инхибиране на ангиогенезата при мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини. Cancer Sci. 2019, 110, 771–783.

Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7, Wen-Chen Tsai 1 и Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1 Отдел за администрация на здравните услуги, Китайски медицински университет, Тайчунг 404, Тайван; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2 Служба за управление на здравни данни, Китайска медицинска университетска болница, Тайчунг 404, Тайван; a17776@mail.cmuh.org.tw

3 Катедра по хранително хранене и здравни биотехнологии, Азиатски университет, Тайчунг 413, Тайван

4 отдел по семейна медицина, християнска болница Chia-Yi Medical Foundation Ditmanson, Chia-Yi 600, Тайван; 07673@cych.org.tw

5 Дипломиран институт по клинична медицина, Колеж по медицина, Китайски медицински университет, Тайчунг 404, Тайван

6 Institute of Population Health Sciences, National Health Research Institutes, Zhunan 350, Тайван

7 Отдел по семейна медицина, обща болница Min-Sheng, Taoyuan 330, Тайван

8 Отдел за медицински изследвания, Китайска медицинска университетска болница, Тайчунг 404, Тайван

9 Отдел по медицински сестри, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Тайнан 736, Тайван

10-то отделение по нефрология, Катедра по вътрешни болести, християнска болница Chia-Yi Medical Foundation Ditmanson, Chia-Yi 600, Тайван