1. Захар или мазнини? Бъбречният тубулен метаболизъм, прегледан в Здраве и болести

Резюме

Бъбрекът е силно метаболитно активен орган, който разчита на специализирани епителни клетки, съставени от бъбречни тубули, за реабсорбиране на по-голямата част от филтрираната вода и разтворените вещества. Голяма част от тази реабсорбция се медиира от проксималния тубул, който изисква голямо количество енергия, за да улесни движението на разтвореното вещество. Следователно, проксималните тубули използват окисление на мастни киселини като предпочитан метаболитен път, а окислението на мастни киселини произвежда повече аденозин трифосфат (АТР), отколкото метаболизма на глюкозата. След бъбречно увреждане метаболитните промени водят до намалено окисление на мастни киселини и повишено производство на лактат. Този преглед обсъжда метаболитните разлики между проксималните и дисталните тубуларни сегменти на здравата бъбречна единица. Освен това се обсъждат метаболитни промени при остро бъбречно увреждане и хронично бъбречно заболяване, както и как тези метаболитни промени влияят върху възстановяването на тубулите и прогресията на хронично бъбречно заболяване.

Ключови думи

проксимален тубул; остра бъбречна травма; хронично бъбречно заболяване; окисляване на мастни киселини; увреждане на бъбреците; бъбречен метаболизъм;Cistanche ползи.

Въведение

Бъбреците получават 25 процента от сърдечния дебит и филтрират около 180 литра вода на ден, но отделят само 1 - 2 литра. Освен това се филтрират повече от 1,6 kg сол, но се отделят само 3 - 20 g. В допълнение към глюкозата и други филтрирани разтворени вещества, се изразходва много енергия, за да се запази толкова голям процент вода и сол. Човешкият бъбрек е сложен орган с приблизително 1 милион нефрони, всеки от които включва гломерул и впоследствие тубуларен сегмент. Тубулният компартмент се състои от проксималните тубули (сегмент S1, който е най-близо до гломерула, S2 и S3), колатералите на Henle, дисталните извити тубули и събирателните канали. Бъбречните тубули са отговорни за запазването на 99 процента от водата и разтворените вещества в гломерулния филтрат и поддържането на киселинно-базовия баланс. Метаболитните изисквания и субстратните предпочитания (напр. глюкоза и мастни киселини) зависят от специфични тубулни сегменти.

Бъбрекът може да бъде увреден остро от исхемия, токсини, лекарства и инфекции или хронично от диабет, хипертония, гломерулонефрит или тежко остро бъбречно увреждане. Бъбречните тубули, особено проксималните тубули, са чувствителни места за остро бъбречно заболяване (ОПН) и хронично бъбречно заболяване (ХБН). Има убедителни доказателства, че бъбречният тубулен метаболизъм се променя както при ОПП, така и при ХБН. Появяващите се доказателства сочат, че коригирането на някои от тези метаболитни промени може да намали нараняването или да насърчи възстановяването, но остават въпроси за това кои метаболитни нарушения са адаптивни и неадаптивни. Този преглед ще обсъди какво се знае за метаболизма на здравите бъбречни тубули, как тубулният метаболизъм се променя при бъбречно увреждане и как метаболитните промени влияят върху въпросите без отговор за възстановяването на тубулите и прогресията на тубулната интерстициална фиброза (отличителен белег на ХБН).

Щракнете тук, за да купитеЕкстракт от цистанче

Метаболизъм в здравия бъбрек

1. Окисляване на мастни киселини

Основните клетки, отговорни за големия реабсорбиращ капацитет на бъбрека, са проксималните тубули, които рециклират приблизително 70 процента от филтрираните разтворени вещества и вода. За да се улесни транспортирането на големи количества вода и разтворени вещества, са необходими преносители, които консумират големи количества АТФ. Митохондриите са изобилни в проксималните тубули, за да произвеждат необходимия АТФ. подобно на метаболитно активните кардиомиоцити, проксималните тубули зависят от окислението на мастни киселини (FAO), тъй като този източник на гориво осигурява 106 ATP единици, докато метаболизмът на глюкозата осигурява 36 ATP единици (Фигура 1A). По-голямата част от външния бъбрек, или кората, се състои от проксимални тубули. В съответствие с големия брой проксимални тубули, ранните проучвания показват, че две трети от консумацията на кислород в човешкия бъбрек идва от окисление на мастни киселини.

Фигура 1. Метаболизъм в неувредения нефрон и проксималния тубул. (A) Сегментът на проксималните тубули има глюконеогенен капацитет и използва за предпочитане окисление на мастни киселини за генериране на АТФ. За разлика от това, дисталните тубули нямат глюконеогенен потенциал, но са по-добре оборудвани да генерират АТФ чрез гликолиза. (B) Схема на метаболизма в проксималния тубул, показваща, че глюкозата се поема от апикалната страна от SGLT1/2 транспортери и се освобождава от базалната страна чрез CLUT1/2. Мастните киселини (FA) преминават през плазмената мембрана чрез CD36, протеини, свързващи мастни киселини (FABP и транспортни протеини на мастни киселини (FATP), превръщат се в ацетил-CoA и се транспортират в митохондриите чрез карнитиновата совалка, включваща карнитин палмитоил-трансферазите CPTla и CPT2. Бета окислението на мастен ацил CoA произвежда ацетил-CoA, който влиза в цикъла на TCA (трикарбоксилна киселина). Окисляването на ацетил-CoA от TCA произвежда NADH, който навлиза във веригата за пренос на електрони (EIC), за да генерира ATP. Създадено с BioRen-com .

Мастните киселини могат да бъдат поети от бъбречните тубули главно чрез CD36 рецептори, експресирани върху плазмената мембрана, но също и чрез протеини, свързващи мастни киселини (FABP) и транспортни протеини на мастни киселини (FATP) (Фигура 1B). В допълнение, те могат да бъдат произведени от синтаза на мастни киселини в цитоплазмата, а също и от метаболизма на фосфолипиди от фосфолипаза А2. Дълговерижните мастни киселини (LCFA) като палмитинова киселина изискват транспортиране на карнитин до митохондриите, където се извършва окисление и производство на АТФ. Карнитиновата совалка се състои от карнитин палмитоилтрансфераза 1 (CPT1), разположена върху външната митохондриална мембрана, която превръща липидния ацил CoA в дълговерижен ацилкарнитин, което позволява движение към митохондриалната матрица. След това ензимът карнитин палмитоилтрансфераза 2 (CPT2) възстановява ацил CoA, който претърпява -окисление в митохондриите. Синтезираният ацетил коензим a навлиза в цикъла на трикарбоксилната киселина (TCA) и се окислява, което води до редукция на NAD (никотинамид аденин динуклеотид) и FAD (флавин аденин динуклеотид) съответно до NADH и FADH. След това NADH и FADH влизат в електронен транспорт верига (ETC) и осигуряват електрони за генериране на електрохимичния градиент, водещ до производството на АТФ.

Смята се, че CPT1 е ензимът, ограничаващ скоростта при окисляването на мастни киселини. има три изоформи на CPT1 (a, b и c), CPT1a е силно експресиран в бъбреците, черния дроб и други органи, докато CPT1b се експресира предимно в скелетните мускули, сърцето и мастната тъкан, а CPT1c е локализиран в мозъка и тестисите. Скорошни проучвания на едноклетъчни транскриптоми при възрастни мишки и човешки бъбреци потвърдиха преобладаването на изоформата на CPT1a и нейната обща експресия в бъбреците. CPT1 е необходим за митохондриалния внос на LCFA, но не и за средноверижни мастни киселини (MCFA). Въз основа на проучвания за изотопно маркиране, перфузирани бъбреци на плъхове са в състояние да поемат LCFA (палмитат) и MCFA (октаноат). Много дълговерижните мастни киселини (VLCFA) могат да бъдат окислени от пероксизоми, но тези органели нямат ензими на дихателната верига и следователно не могат да генерират АТФ. Обратно, продуктите на пероксизомното окисление могат да бъдат транспортирани до митохондриите за по-нататъшно окисление до ацетил коензим а и производство на АТФ чрез ETC. Най-високата плътност на пероксизомите в бъбрека се намира в проксималния тубул, което предполага, че проксималното тубулно окисление на мастни киселини (FAO) може да бъде медиирано както от митохондриите, така и от пероксизомите. Пероксизомното окисление на дълговерижни мастни киселини като палмитинова киселина може да компенсира нарушеното митохондриално окисление, което има важни последици за бъбречно увреждане. Въпреки че всички бъбречни тубулни сегменти са способни да окисляват мастни киселини, скоростта на окисление изглежда е пряко свързана с митохондриалното съдържание, което е най-голямо в проксималните тубулни сегменти и дисталните тубулни сегменти. Като се има предвид ограничената способност на здравите проксимални тубули да метаболизират глюкозата, FAO е предпочитаният енергиен субстрат за този тубулен сегмент.

Cistanche добавки

2. Метаболизъм на глюкозата

FAO може да бъде предпочитаният енергиен субстрат за проксималния тубул, но бъбрекът е важен орган за реабсорбция, производство и използване на глюкоза. По-голямата част от филтрираната глюкоза, общо 180 g на ден, се възстановява от един от двата натриево-зависими глюкозни котранспортери (SGLT), разположени на апикалната повърхност на проксималния тубул. SGLT2 е транспортен протеин с нисък афинитет и голям обем, разположен главно в сегментите S1 и S2 на проксималния тубул. SGLT2 свързва транспорта на натрий и глюкоза в съотношение 1:1 и реабсорбира до 90 процента от филтрираната глюкоза. Обратно, SGLT1 е транспортен протеин с висок афинитет и малък обем, разположен в сегмента S3 на проксималния тубул, който транспортира натрий и глюкоза в съотношение 2:1. През последните години SGLT2 привлече вниманието като мишена за много лекарства (напр. емпаглифлозин и дапаглифлозин), които са нефропротективни и кардиопротективни дори при пациенти без диабет. SGLT2-медиираните механизми на защита срещу ХБН и сърдечна недостатъчност са извън обхвата на този преглед, но подчертават важността на бъбречната работа с глюкоза.

Големи количества глюкоза навлизат в проксималния тубул, но както беше описано по-горе, малко глюкоза се метаболизира в неувредения проксимален тубул. Обратно, фамилията GLUT от улеснени транспортни протеини са разположени върху базолатералната мембрана и позволяват на глюкозата да се движи надолу по концентрационния градиент обратно в кръвообращението. GLUT2 е транспортер, намиращ се в S1 и S2 проксималните тубулни сегменти, които съответстват на високообемните, ниско- афинитетен глюкозен поток, иницииран от SGLT2 на апикалната повърхност. По подобен начин GLUT1 осигурява изходен път за глюкозата през SGLT1 в сегмента S3. По този начин проксималните тубули разчитат основно на FAO за енергия, но в тези клетки се получава значителен глюкозен поток и прекъсването на това движение на глюкозата се използва за лечение на ХБН и сърдечна недостатъчност.

Бъбреците и черният дроб са единствените два органа, способни да освобождават глюкоза в кръвообращението, тъй като други тъкани нямат глюкозо 6-фосфатаза, която е необходима за образуването на глюкозо-6-фосфат. Глюкозата може да се произвежда или чрез гликогенолиза, или чрез глюконеогенеза. Гликогенът се разгражда до глюкозо-6-фосфат при гликогенолиза, но бъбрекът няма значителни запаси от гликоген. При глюконеогенезата субстрати като лактат, глицерол, аланин и глутамин могат да доведат до производство на глюкозо-6-фосфат. В бъбреците проучванията показват, че лактатът е основният прекурсор на глюконеогенезата. Първоначалните проучвания, измерващи бъбречните артериални и венозни концентрации на глюкоза, не откриха големи нетни вариации на глюкозата в бъбреците. Въпреки това, проучвания с изотопно белязана глюкоза показват, че бъбреците произвеждат и метаболизират значителни количества глюкоза. Подобни методи при хора предполагат, че бъбреците представляват приблизително 25 процента от цялата глюкоза, освободена в кръвообращението. При пациенти с диабет има доказателства, че глюконеогенезата се регулира допълнително чрез бъбреците и черния дроб. Тези резултати предполагат, че бъбречната глюконеогенеза може да бъде свързана с хипергликемия при пациенти с диабет. При пациенти с диабет и хронично бъбречно заболяване загубата на бъбречна глюконеогенна активност може да доведе до хипогликемични епизоди и намален инсулинов клирънс поради нарушена бъбречна функция.

Herba Cistanche

Бъбреците произвеждат и консумират глюкоза, но тези дейности са строго разделени на специфични видове тубулни клетки. Глюконеогенезата е ограничена до проксималните тубули, които експресират ключови ензими, необходими за този процес: глюкозо-6-фосфатаза, фосфоенолпируват карбоксикиназа (PEPCK) и фруктозо-1,6 -дифосфатаза (Фигура 2). Обратно, в здравия бъбрек, използването на глюкозата като метаболитно гориво е ограничено до дисталните тубули. Гликолизата е метаболитно превръщане на глюкозата в пируват, който може да бъде допълнително окислен или метаболизиран до лактат чрез TCA цикъла. Гликолитичните ензими като хексокиназа, фосфофруктокиназа и пируват киназа са най-силно експресирани в необработения възходящ крайник, дисталните и събирателните тубули. В съответствие с нивата на ензимна експресия, окислението на глюкозата и глюконеогенезата на АТФ са значително по-ниски в проксималните тубули на микродисектирани плъхове, отколкото в дисталните тубулни сегменти. Проучванията показват, че дисталните тубули могат да метаболизират глюкозата до лактат дори при аеробни условия и тази способност е значително подобрена от действието на антимицин А, който предотвратява окислителното дишане. Обратно, в микродисектираните проксимални тубули на плъх, глюкозата произвежда малко лактат, а антимицин А не успява да индуцира повишен лактат, което предполага, че здравите проксимални тубули имат ограничена способност да метаболизират глюкозата до лактат. По този начин глюкозата се произвежда от проксималния тубул чрез глюконеогенеза, докато дисталният сегмент на бъбречната единица се метаболизира чрез гликолиза.

Фигура 2. Метаболизъм и производство на глюкоза в бъбречните тубули. Глюкозата се метаболизира до глюкозо-6-фосфат, който може да влезе в пентозофосфатния път или да се метаболизира до пируват (гликолиза). Ключовите ензими, необходими за гликолизата, са изброени в червено и тези ензими се експресират предимно в дисталните тубули на бъбрека. Пируватът може или да се превърне в лактат (анаеробна гликолиза), или да навлезе в митохондриите, където се превръща в ацетил-КоА от пируват дехидрогеназа (PDH) и се окислява от цикъла на трикарбоксилната киселина (TCA). Ензимите, свързани с глюконеогенезата, са показани в синьо и тяхната експресия в бъбреците е ограничена до проксималните тубули. Фосфоенолпируват карбоксикиназа (PEPCK), пируват дехидрогеназа киназа (PDK). Създаден с BioRender.com.

3. Метаболизъм на аминокиселините

Близо 70 g на ден свободни аминокиселини се филтрират от гломерула и тяхната реабсорбция от лумена се медиира главно от проксималния тубул. Аминокиселините се абсорбират в бъбречните тубули чрез дифузия, улеснена дифузия и натрий-зависим активен транспорт. Аминокиселинните транспортиращи протеини са силно експресирани в четката на лумена на проксималния тубул, но базолатералните аминокиселинни транспортни протеини също реабсорбират аминокиселини за специфични функции. Както бе споменато по-горе, някои от тези реабсорбирани аминокиселини могат да действат като субстрати за циклоизомеризация. В допълнение, аминокиселините могат да влязат в цикъла на ТСА и да се окислят в различни точки. Аминокиселините с разклонена верига (BCAA), състоящи се от левцин, валин и изолевцин, също са важни източници на енергия. BCAA претърпяват първоначален трансаминазен метаболизъм от аминотрансфераза с разклонена верига (BCAT), за да образуват кето киселини с разклонена верига, които след това се декарбоксилират окислително от комплекса дехидрогеназа с разклонена верига (BCKDH). Метаболитите на BCAA влизат в цикъла на ТСА като метаболитите на ацетил коензим а или сукцинил BCAA влизат в цикъла на ТСА под формата на ацетил коензим а или сукцинил коензим а, където претърпяват окисление. bCAT и BCKDH се експресират и са активни в бъбреците, където окислителният поток на BCAA е по-висок, отколкото във всяка друга тъкан, с изключение на сърцето и кафявата мазнина. Изчислено е, че приблизително 8-13 процента от човешкия метаболизъм на BCAA се извършва в бъбреците.

Метаболизмът на определени аминокиселини улеснява други биологични функции, независими от производството на енергия, като например ролята на метаболизма на глутамин в киселинно-основната хомеостаза. Глутаминът може да се метаболизира от проксималните тубули до глутамат, който от своя страна се превръща в междинен продукт от цикъла на ТСА - кетоглутарат. Тези реакции също така произвеждат амоняк, част от който навлиза в урината чрез обменник натрий-водород -3 (NHE3), и бикарбонат, който се реабсорбира в кръвообращението чрез базолатералния свързан с натрий бикарбонат котранспортер, изомер 1A (NBCe{{ 6}}A). По време на ацидоза, метаболизмът на глутамин в проксималните бъбречни тубули за производство на амоняк и рециклиране на бикарбонат се регулира нагоре, за да се поддържа киселинно-алкалната хомеостаза. Това се постига чрез регулиране на глутаминазата (ензимът, който катализира метаболизма на глутамин) и чрез увеличаване на експресията на базолатерални глутамин транспортни протеини, за да се увеличи усвояването в проксималните тубули. Метаболизмът на други аминокиселини също допринася за действието на амоняка и реабсорбцията на бикарбонат, но глутаминът е основният източник.

Стандартизиран Cistanche

Бъбреците са важно място за метаболизма на други аминокиселини и играят важна биологична роля. Цитрулинът се произвежда от ентероцитите на тънките черва, абсорбира се главно от бъбреците и се метаболизира до аргинин. Аргининът е прекурсор на азотния оксид (NO), който е важен за ендотелната функция и регулирането на кръвния поток, както и за други ефекти (имунен отговор, протеинов синтез). Бъбреците също така превръщат фенилаланин в тирозин чрез фенилаланин хидроксилаза, която се експресира както в бъбреците, така и в черния дроб. Тирозинът играе важна роля в производството на невротрансмитери и хормони на щитовидната жлеза, а превръщането на фенилаланин в тирозин е намалено с 50 процента при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване в сравнение с нормалната бъбречна функция. Това не са единствените примери за важността на бъбречния метаболизъм на аминокиселините, който е разгледан по-подробно от други. Въпреки че глюкозата и мастните киселини могат да бъдат по-важни източници на енергия за здрави бъбреци, бъбречният метаболизъм на аминокиселините играе неразделна роля във вътрешноорганизмовата хомеостаза.

Препратки

1. Мартън, А.; Канеко, Т.; Ковалик, J.-P.; Ясуи, А.; Нишияма, А.; Китада, К.; Titze, J. Органна защита от инхибитори на SGLT2: Роля на метаболитната енергия и запазването на водата. Нац. Нефрол. 2021, 17, 65–77.

2. Симон, Н.; Hertig, A. Промяна на окисляването на мастни киселини в тубулни епителни клетки: от остро бъбречно увреждане до бъбречна фиброгенеза. Отпред. Med. (Лозана) 2015, 2, 52.

3. Nieth, H.; Schollmeyer, P. Използване на субстрата на човешкия бъбрек. Нац. Cell Biol. 1966, 209, 1244–1245.

4. Trimble, ME Дълговерижен транспорт на мастни киселини чрез перфузиран бъбрек на плъх. Бъбречна кръвна преса. Рез. 1982, 5, 136–142.

5. Сущак, К.; Ciccone, E.; McCue, P.; Шарма, К.; Böttinger, EP Множество метаболитни удари се събират върху CD36 като нов медиатор на апоптозата на тубулния епител при диабетна нефропатия. PLoS Med. 2005 г., 2, e45.

6. Мурея, М.; Freedman, BI; Паркове, JS; Антиноци, Пенсилвания; Elbein, SC; Ma, L. Липотоксичност при диабетна нефропатия: Потенциалната роля на окисляването на мастни киселини. Clin. J. Am. Soc. Нефрол. 2010, 5, 2373–2379.

7. Гай, З.; Уанг, Т.; Висентин, М.; Kullak-Ublick, GA; Фу, X.; Wang, Z. Натрупване на липиди и хронично бъбречно заболяване. Хранителни вещества 2019, 11, 722.

8. Хаутен, SM; Виоланте, С.; Вентура, FV; Wanders, RJ Биохимията и физиологията на бе-та-окислението на митохондриалните мастни киселини и неговите генетични нарушения. Annu. Rev. Physiol. 2016, 78, 23–44.

9. Szeto, HH Фармакологични подходи за подобряване на митохондриалната функция при AKI и CKD. J. Am. Soc. Нефрол. 2017, 28, 2856–2865.

10. Ву, Х.; Учимура, К.; Donnelly, EL; Кирита, Й.; Морис, SA; Humphreys, BD Сравнителен анализ и усъвършенстване на човешка PSC-производна бъбречна органоидна диференциация с едноклетъчна транскриптомия. Клетъчни стволови клетки 2018, 23, 869–881.

11. Рансик, А.; Линдстрьом, НО; Liu, J.; Zhu, Q.; Guo, J.-J.; Алварадо, GF; Ким, AD; Черно, HG; Ким, Дж.; McMahon, AP Едноклетъчно профилиране разкрива пол, родословие и регионално разнообразие в бъбрека на мишката. Dev. Cell 2019, 51, 399–413.e7.

12. Trimble, ME Поемане и използване на дълговерижни и средноверижни мастни киселини от перфузиран бъбрек на плъх. Вътр. J. Biochem. 1980, 12, 173–176.

13. Васко, Р. Пероксизоми и увреждане на бъбреците. Антиоксид. Редокс сигнал. 2016, 25, 217–231.

14. Le Hir, M.; Dubach, UC Пероксизомно и митохондриално бета-окисление в бъбрек на плъх: Разпределение на активността на мастната ацил-коензим А оксидаза и 3-хидрокси ацил-коензим А дехидрогеназа по нефрона. J. Histochem. Цито-хим. 1982, 30, 441–444.

15. Литвин, JA; Völkl, A.; Müller-Höcker, J.; Fahimi, HD Имуноцитохимична демонстрация на пероксизомни ензими в биопсии на човешки бъбрек. Virchows Arch. B клетъчен патол. вкл. Mol. Патол. 1987, 54, 207–213.

16. Виоланте, С.; Achetib, N.; Van Roermund, CWT; Hagen, J.; Добавко, Т.; Ваза, Ф.М.; Waterham, HR; Чен, Х.; Бейс, М.; Ю, С.; et al. Пероксизомите могат да окисляват мастни киселини със средна и дълга верига чрез път, включващ ABCD3 и HSD17B4. FASEB J. 2019, 33, 4355–4364.

17. Субраманя, AR; Ellison, DH Дистална извита тубула. Clin. J. Am. Soc. Нефрол. 2014, 9, 2147–2163.

18. Guder, WG; Вагнер, С.; Wirthensohn, G. Метаболитни горива по протежение на нефрона: Пътища и вътреклетъчни механизми на взаимодействие. Kidney Int. 1986, 29, 41–45.

19. Райт, ЕМ; Хираяма, бакалавърска степен; Loo, DF Активен транспорт на захар при здраве и болест. J. Intern. Med. 2007, 261, 32–43.

20. Арънсън, PS; Sacktor, B. Транспорт на d-глюкоза чрез мембрани на четката, изолирани от бъбречната кора. Biochim. Biophys. Acta (BBA) Биомембр. 1974, 356, 231–243.

21. Барфус, DW; Schäfer, JA Разлики в активния и пасивния транспорт на глюкоза по проксималния нефрон. Am. J. Physiol. Physiol. 1981, 241, F322–F332.

22. Търнър, RJ; Morán, A. Хетерогенност на натриево-зависими места за транспортиране на D-глюкоза по протежение на проксималния тубул: Доказателства от изследвания на везикули. Am. J. Physiol. Physiol. 1982, 242, F406–F414.

23. Търнър, RJ; Moran, A. По-нататъшни изследвания на хетерогенността на транспортната D-глюкоза мембрана на проксималната тубулна четка. J. Membr. Biol. 1982, 70, 37–45.

24. Quamme, GA; Freeman, HJ Доказателство за транспортна система на D-глюкоза с висок афинитет на натрий в бъбреците. Am. J. Physiol. Physiol. 1987, 253, F151–F157.

25. Лий, WS; Kanai, Y.; Wells, RG; Hediger, MA Котранспортерът с висок афинитет Na plus /глюкоза. Преоценка на функцията и разпределението на израза. J. Biol. Chem. 1994, 269, 12032–12039.

26. Пакър, М.; Anker, SD; Бътлър, Дж.; Filippatos, G.; Pocock, SJ; Карсън, П.; Januzzi, J.; Верма, С.; Tsutsui, H.; Brueckmann, М.; et al. Сърдечно-съдови и бъбречни резултати с Empagliflflozin при сърдечна недостатъчност. Н. англ. J. Med. 2020, 383, 1413–1424.

27. Heerspink, HJL; Stefánsson, BV; Correa-Rotter, R.; Chertow, GM; Грийн, Т.; Hou, F.-F.; Mann, JF; McMurray, JJ; Линдберг, М.; Росинг, П.; et al. Дапаглифлозин при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Н. англ. J. Med. 2020, 383, 1436–1446.

28. Домингес, JH; Камп, К.; Maianu, L.; Garvey, WT Глюкозни транспортери на проксимална тубула на плъх: Диференциална експресия и субклетъчно разпределение. Am. J. Physiol. Physiol. 1992, 262, F807–F812.

29. Торенс, Б.; Лодиш, HF; Brown, D. Диференциална локализация на две изоформи на глюкозен транспортер в бъбрек на плъх. Am. J. Physiol. Physiol. 1990, 259, C286–C294.

30. Stumvoll, M.; Meyer, C.; Митраку, А.; Надкарни, В.; Gerich, JE Производство и използване на бъбречна глюкоза: Нови аспекти при хората. Diabetologia 1997, 40, 749–757.

31. Майер, С.; Stumvoll, М.; Dostou, J.; Welle, S.; Хеймънд, М.; Gerich, J. Бъбречна обмяна на субстрат и глюконеогенеза при нормални постабсорбционни хора. Am. J. Physiol. Metab. 2002, 282, E428–E434.

32. Черсосимо, Е.; Джъд, RL; Miles, JM Инсулинова регулация на бъбречния глюкозен метаболизъм при кучета в съзнание. J. Clin. разследване. 1994, 93, 2584–2589.

33. Stumvoll, M.; Chintalapudi, U.; Perriello, G.; Welle, S.; Гутиерес, О.; Gerich, J. Поемане и освобождаване на глюкоза от човешкия бъбрек. Скорости на постабсорбция и отговори на епинефрин. J. Clin. разследване. 1995, 96, 2528–2533.

34. Майер, К.; Woerle, HJ; Dostou, JM; Welle, SL; Gerich, JE Анормален бъбречен, чернодробен и мускулен глюкозен метаболизъм след поглъщане на глюкоза при диабет тип 2. Am. J. Physiol. Metab. 2004, 287, E1049–E1056.

35. Lee, JB Peterhm Ефект на кислородното напрежение върху метаболизма на глюкозата в кортекса и медулата на заешки бъбрек. Am. J. Physiol. Съдържание 1969, 217, 1464–1471.

36. Лий, JB; Ванс, VK; Cahill, GF Метаболизъм на C14-белязани субстрати от кора и медула на заешки бъбрек. Am. J. Physiol. Съдържание 1962, 203, 27–36.

37. Бърч, HB; Наринс, RG; Chu, C.; Фагиоли, С.; Чой, С.; McCarthy, W.; Lowry, OH Разпределение по нефрона на плъх на три ензима на глюконеогенезата при ацидоза и глад. Am. J. Physiol. Physiol. 1978, 235, F246–F253.

38. Бърч, HB; Лоури, Охайо; Пери, SG; Фан, Л.; Fagioli, S. Ефект на възрастта върху разпределението на пируват киназата и лактат дехидрогеназата в бъбрека на плъх. Am. J. Physiol. Съдържание 1974, 226, 1227–1231.

39. Guder, WG; Ross, BD Ензимно разпределение по нефрона. Kidney Int. 1984, 26, 101–111.

40. Шмид, Х.; Мол, А.; Шолц, М.; Schmidt, U. Непроменен гликолитичен капацитет в бъбрек на плъх при условия на стимулирана глюконеогенеза. Определяне на фосфофруктокиназа и пируват киназа в микродисектирани нефронни сегменти на гладни и ацидотични животни. Hoppe-Seyler's Zeitschrift für physiologische Chemie 1980, 361, 819–827.

41. Klein, KL; Wang, M.-S.; Торикай, С.; Дейвидсън, WD; Kurokawa, K. Окисление на субстрата чрез изолирани единични нефронни сегменти на плъх. Kidney Int. 1981, 20, 29–35.

42. Учида, С.; Endou, H. Специфичност на субстрата за поддържане на клетъчния АТФ по нефрона на мишката. Am. J. Physiol. Physiol. 1988, 255, F977–F983.

43. Bagnasco, S.; Добре, Д.; Балабан, Р.; Burg, M. Производство на лактат в изолирани сегменти на нефрона на плъх. Am. J. Physiol. Physiol. 1985, 248, F522–F526.

44. Young, GA Аминокиселини и бъбреците. Аминокиселини 1991, 1, 183–192.

45. Verrey, F.; Сингер, Д.; Рамадан, Т.; Vuille-Dit-Bille, RN; Мариота, Л.; Camargo, SMR Транспорт на аминокиселини в бъбреците. Pflflügers Arch. Евро. J. Physiol. 2009, 458, 53–60.

46. ​​Нейнаст, доктор по медицина; Jang, C.; Hui, S.; Murashige, DS; Чу, Q.; Morscher, RJ; Ли, X.; Жан, Л.; Уайт, Е.; Антъни, TG; et al. Количествен анализ на метаболитната съдба на аминокиселините с разклонена верига в цялото тяло. Cell Metab. 2019, 29, 417–429.e4.

47. Suryawan, A.; Hawes, JW; Harris, RA; Shimomura, Y.; Дженкинс, AE; Hutson, SM Молекулярен модел на метаболизма на човешката аминокиселина с разклонена верига. Am. J. Clin. Nutr. 1998, 68, 72–81.

48. Weiner, ID; Мич, НИЕ; Sands, JM Метаболизъм на урея и амоняк и контрол на бъбречната екскреция на азот. Clin. J. Am. Soc. Нефрол. 2014, 10, 1444–1458.

49. Moret, C.; Дейв, MH; Шулц, Н.; Jiang, JX; Verrey, F.; Wagner, CA Регулиране на бъбречните транспортери на аминокиселини по време на метаболитна ацидоза. Am. J. Physiol. Бъбречна физиология. 2007, 292, F555–F566.

50. Броснан, ME; Brosnan, JT Ренален аргининов метаболизъм. J. Nutr. 2004, 134, 2791S–2795S.

51. Kopple, JD Метаболизъм на фенилаланин и тирозин при хронична бъбречна недостатъчност. J. Nutr. 2007, 137, 1586S–1590S.

52. Boirie, Y.; Олбрайт, Р.; Бигълоу, М.; Nair, KS Нарушаване на превръщането на фенилаланин в тирозин в краен стадий на бъбречно заболяване, причиняващо дефицит на тирозин. Kidney Int. 2004, 66, 591–596.

53. Ван де Пол, MC; Soeters, PB; Deutz, NE; Fearon, KC; Dejong, CH Бъбречният метаболизъм на аминокиселините: Неговата роля в междуорганния обмен на аминокиселини. Am. J. Clin. Nutr. 2004, 79, 185–197.

Щракнете тук, за да прочетете част Ⅱ.