Резюме

Автозомно-рецесивно поликистозно бъбречно заболяване (ARPKD) е рядко, но много значимо бъбречно заболяване при деца. Това генетично заболяване се причинява основно от варианти в гена PKHD1 и се характеризира с фиброкистозен хепаторенален фенотип със значителна клинична вариабилност. ARPKD често се проявява в перинаталния период и управлението на перинаталните и ранните симптоми на заболяването може да бъде предизвикателство. Този преглед обсъжда ранното представяне на ARPKD и неговото клинично управление, със специален фокус върху бъбречното заболяване.

Ключови думи

PKHD1; фиброцистин; Бъбречна поликистоза; цилиопатии; Перинатално бъбречно заболяване; Вродена чернодробна фиброза;Cistanche ползи.

Въведение

Автозомно-рецесивното поликистозно бъбречно заболяване (ARPKD) е рядко заболяване с изчислено разпространение от 1/20,000 при кавказците, съответстващо на носеща честота от приблизително 1:70 [1 - 6]. За пациентите, семействата и лицата, които се грижат за тях, това заболяване остава основно предизвикателство в детската нефрология. През последните две десетилетия е постигнат значителен напредък в нашето разбиране за това сериозно заболяване, но много въпроси остават без отговор. Има данни за значителни, дори вътрешнофамилни, фенотипни вариации между пациентите, но най-тежко засегнатите пациенти ще се появят в перинаталния период. Следователно този преглед се фокусира върху различни аспекти на управлението на ARPKD в ранна възраст.

Щракнете тук, за да купитеЕкстракт от цистанче

Обща клинична картина и диференциална диагноза

Клинично, бъбречният фенотип на ARPKD обикновено се характеризира с масивно двустранно уголемяване на бъбреците с лоша кортикомедуларна диференциация при ултразвук (Фигура 1). Уголемяването на бъбреците се дължи на общо разширяване на дисталните бъбречни единици, обикновено започващи от събирателните канали [2]. Този процес обикновено започва пренатално и води до типични микро кисти (Фигура 2). Големите кисти могат да приличат на ADPKD-подобен фенотип и могат да се развият по време на заболяването, а клиничната диференциална диагноза между ARPKD и много ранно начало ADPKD (VEO ADPKD) може да бъде трудна [7,8]. Бъбречната функция при пациенти с ARPKD показва много различен курс, от пренатално увреждане, водещо до ниска или никаква амниотична течност до непокътната бъбречна функция в зряла възраст. Изчислено е, че приблизително 50 процента от пациентите с ARPKD се нуждаят от бъбречна заместителна терапия през първите 20 години от живота [5,9 - 14]. Изчислено е, че до 30 процента от децата могат да умрат от дихателна недостатъчност скоро след раждането, но е важно да запомните, че много от оценките за оцеляване са направени преди последните разработки в медицината за интензивно лечение на новородени и респираторната поддръжка. Скорошно изчисление в Съединените щати показа процент на преживяемост от 79 процента между 2010 г. и 2014 г. В допълнение, процентът на 10-годишната преживяемост за тези пациенти, лекувани през първия месец от живота, беше установен преди като много висок.

Въпреки че заболяването се нарича "автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване", чернодробният фенотип, причинен от дефект в развитието на жлъчните пътища (малформация на дукталната пластинка), е задължителен при ARPKD. Интердисциплинарното лечение трябва да се установи рано в живота. Чернодробното заболяване може клинично да се прояви като вродена чернодробна фиброза (CHF) с променлива дилатация на интрахепаталните и екстрахепаталните жлъчни пътища (синдром на Кароли) [15]. По време на заболяването този чернодробен фенотип може да доведе до портална хипертония с риск от варикозно кървене и повишен риск от холангит. Пациенти с ARPKD с треска трябва активно да се търсят за холангит. Важно е, че функцията на хепатоцитите обикновено остава стабилна. Следователно в повечето случаи серумните чернодробни ензими са в нормалните граници. Холестатичните параметри могат да бъдат повишени [10,14,15]. ARPKD е една от двете основни индикации за комбинирана педиатрична трансплантация на черен дроб и бъбрек, но няма ясни препоръчителни индикации [16-18]. Съобщава се за еднакво и органно-специфично прогресиране на заболяването в черния дроб и бъбреците при ARPKD, но основните механизми не са напълно разбрани [5,9,19]. При много пациенти с ARPKD, чернодробното заболяване се проявява клинично по-късно от бъбречното заболяване [5,20,21] и следователно не е фокусът на този преглед. Важни аспекти на чернодробното заболяване и неговото клинично управление и проследяване са включени в скорошни прегледи [1,3,21] и международни консенсусни препоръки за диагностика и управление на ARPKD [10].

Клиничната диагноза на ARPKD може да се основава на модифицираните критерии на Zerres с типично изобразяване на бъбреците и един или повече допълнителни критерии, включително типично изобразяване на черния дроб, типични клинични или лабораторни признаци на вродена чернодробна фиброза, чернодробна патология, показваща аномалии на пластинката на жлъчните пътища, липса на уголемяване на бъбреците и при двамата родители или ултразвук с висока разделителна способност, показващ характерни изображения и при двамата родители. и патологична или генетична диагноза на ARPKD при засегнати братя и сестри [3,22]. Независимо от това, в съвременните времена се препоръчва постнатално генетично потвърждение за диагностициране на двустранна кистозна бъбречна болест с ранно начало [7]. В допълнение към VEO ADPKD, широките диференциални диагнози включват синдром на Bardet-Biedl (BBS), hnf1b нефропатия, кистозна бъбречна дисплазия, инфантилна бъбречна васкулопатия, дефекти на окисление на мастни киселини и други метаболитни нарушения [2,7,10].

Билкова цистанче

Генетика

ARPKD е автозомно рецесивно заболяване с еднакво разпространение при мъжете и жените [5,9,13]. Братята и сестрите са изложени на риск да бъдат носители на хетерозиготи. Заболяването се причинява в повечето случаи от варианти на гена за поликистозно бъбречно и чернодробно заболяване 1 (PKHD1) на хромозома 6 [23,24]. Наскоро варианти на DAZ-взаимодействащия протеин цинков пръст 1-like (DZIP1L) ген бяха идентифицирани в малка група пациенти с ARPKD-подобен фенотип [25]. PKHD1 кодира много голям протеин, наречен фибронектин (известен също като политубулин), който съдържа голяма извънклетъчна част, единичен трансмембранен структурен домен и къса цитоплазмена опашка [2,23,24]. Сред другите клетъчни локуси, фибронектинът е локализиран в началните реснички и предклиничните и клиничните данни предполагат, че този протеин може да участва в регулирането на вътреклетъчните сигнални пътища, които също са засегнати при по-честата автозомно доминантна ПКД (ADPKD) [26-30 ]. Като цяло обаче функцията на фибронектина остава неизяснена. Подробно описание на протеина и неговата функция е извън обхвата на тази статия.

Като се има предвид, че диференциалните диагнози на частично припокриващите се фенотипове, описани по-горе, могат да бъдат клинично трудни за разграничаване една от друга, генетичната диагноза на пациенти с ранно начало на ARPKD фенотипове може да бъде полезна за консултиране на техните семейства, например, по отношение на риска от рецидив и, в някои случаи, по отношение на риска от прогресия на заболяването [7,10]. В допълнение, идентифицираната генетична диагноза може да посочи възможното развитие на извънбъбречни усложнения и може да допринесе за разработването на персонализирано медицинско управление. Това включва, например, риска от развитие на разстройства от аутистичния спектър при пациенти с делеция на HNF1B. В контекста на родителските ценности и вярвания, потенциалните ползи и рискове трябва да бъдат внимателно претеглени, а родителите на малки деца трябва да бъдат подробно консултирани, преди да се извърши генетично изследване след информирано съгласие. Когато е възможно, генетичното изследване или поне информацията за генетичното изследване трябва да бъде предоставена на семействата [7].

Чисти или комбинирани хетерозиготни варианти на PKHD1 присъстват при приблизително 80-90 процента от пациентите с ARPKD [9,12,31 - 33]. Поне един вариант се среща в до 95 процента от семействата. Най-често срещаният вариант, водещ до промени в този протеин T36M, засяга приблизително 10 процента от скринираните алели [34]. Корелациите генотип-фенотип остават хлабави и интерпретацията на генотипите е предизвикана от голям брой известни частни варианти без ясно дефинирани горещи точки и сложни модели на снаждане на PKHD1 [34]. Широко прието е, че пациентите и с двата съкращаващи се варианта показват по-тежък фенотип и по-чести перинатални или неонатални смъртни случаи. По-лек фенотип е наблюдаван при пациенти, носители на поне един миссенс вариант. Въпреки това, дори наличието на два миссенс варианта може да бъде придружено от тежък фенотип, който е несъвместим с неонаталната преживяемост, а скорошни доклади също показват наличието на два съкратени варианта при някои пациенти, преживели неонаталния период [34-36] . Освен това са описани интрафамилни варианти и варианти между чернодробен и бъбречен фенотип [15,37], а някои пациенти с убедителни варианти на PKHD1 проявяват леки клинични ефекти дори в зряла възраст [20,38]. Следователно трябва да се обърне голямо внимание, когато се консултират семейства въз основа на генотип. Необходими са повече данни. Няколко проучвания започнаха да събират надлъжни данни, за да получат по-добра представа за хода на клиничното заболяване [6,39]. Тези данни могат да бъдат полезни и за генетична диагностика преди раждане, която е възможна при ARPKD, особено за бъдещи родители с анамнеза за тежко протичане на детска болест или за двойки с висок риск от рецидив. Ако вариантът PKHD1 е идентифициран в родителското копие, ембрионите могат да бъдат биопсирани за генетично изследване след ин витро оплождане [40,41]. Неинвазивните методи вероятно ще станат по-важни в бъдеще. Медицинските, правните и етичните аспекти очевидно трябва да бъдат взети предвид, включително зачитане на автономията и гледната точка на пациента, както и ценностите и вярванията на родителите [42].

Стандартизиран Cistanche

Перинатални и ранни аспекти на клиничното представяне

В съвременните времена много пациенти с ARPKD се диагностицират пренатално. Типичният фенотип включва уголемяване на бъбреците и хиперехогенност с или без хипо- или безводна амниотична течност, въпреки че това представяне изисква разглеждане на други диференциални диагнози [7,43,44]. Ниско количество или липса на амниотична течност може да доведе до класическия фенотип „последователност на Портър“ с белодробна хипоплазия, характерна фаза и свити крайници и екзоподи. Въпреки че неонаталната интензивна медицина се е развила значително със сложни методи за механична вентилация и/или приложение на сърфактант, смъртността на тежко засегнатите новородени с ARPKD остава висока. Оценката на белодробния ултразвук преди раждането или ЯМР за предсказване на постнаталния курс остава много предизвикателство, но ранното откриване на ниска околоплодна течност изглежда е свързано с по-лоши резултати. Неотдавнашна препоръка установи, че няма достатъчно данни в подкрепа на продължителна инфузия на амниотична течност [7]. Изричното използване на пренатални кортикостероиди за подпомагане на съзряването на белите дробове при късно недоносени бебета може да бъде полезно. Белодробният статус в първите дни от живота е ключов фактор за цялостната прогноза [8,10]. Пневмотораксът може да е проблем. Описанието на точното лечение на белодробна хипоплазия е извън фокуса на този преглед. Прилагат се общи принципи.

Като се има предвид потенциално тежкото протичане, пренатален преглед за двустранно уголемени и хиперехогенни бъбреци със съмнение за кистозна бъбречна болест може да доведе до прекъсване на бременността [45]. Важно е да се отбележи, че не всички пациенти с пренатално доказано хиперехогенно разширение на бъбреците имат ARPKD. както бе споменато по-горе, трябва да се имат предвид множество диференциални диагнози, включително ADPKD, BBS и HNF1B нефропатия. Като се има предвид естеството на това състояние, има ограничени доказателства за подпомагане на индивидуалното консултиране. Скорошно голямо кохортно проучване установи добра постнатална бъбречна прогноза при фетуси с изолирана бъбречна хиперехогенност, като почти 80 процента от фетусите са родени с нормална бъбречна функция. Всички деца с ехогенни бъбреци и нормални нива на амниотична течност са родени с нормална постнатална бъбречна функция. Други бъбречни и екстраренални прояви са важни. Трябва да се отбележи, че последните данни показват, че HNF1B нефропатията показва добра бъбречна преживяемост [46]. Като цяло децата с тежко увредена бъбречна функция от раждането имат най-лоша прогноза, но това зависи и от екстраренални съпътстващи заболявания.

Пренаталните тестове за бъбречна функция, различни от хипохидрамнион/безводна амниотична течност, не са добре установени за диагностицирането на кистозна бъбречна болест. Наскоро бяха прегледани важни общи аспекти на биохимичните маркери във фетален серум и урина [47]. Неотдавнашно проучване, специфично за ARPKD от консорциума ARegPKD от 385 пациенти, установи, че пренаталните ултразвукови находки за уголемени бъбреци, бъбречни кисти и запис на амниотична течност с ниско/без вода като пренатални маркери могат да помогнат за прогнозиране на ранна диализна зависимост при пациенти с ARPKD [13]. Това проучване сравнява 36 пациенти, които се нуждаят от диализа през първата година от живота си, с 349 пациенти, които не се нуждаят от диализа през първата година от живота. Интересното е, че според мултивариантния регресионен анализ на Кокс, литературата за ниска или хипоамниотична течност, пренатално уголемяване на бъбреците, нисък резултат на Apgar и необходимостта от респираторна подкрепа в постнаталния период показва независима връзка с повишено съотношение на риск от необходимост от диализа в първата година от живота. В предсказуемите модели от набора от данни [13], пренаталното откриване на уголемени бъбреци, бъбречни кисти и записи за ниско/липса на амниотична течност самостоятелно или в комбинация показват прогресивно увеличаване на вероятността от ранна постнатална диализна зависимост. Валидирането и разширяването на тези маркери изисква допълнителни данни. Наскоро беше използван подход, базиран на протеомика, за анализиране на пептидите на амниотичната течност като маркери за прогнозиране на постнатална бъбречна преживяемост при развитие на бъбречно заболяване с фокус върху вродени аномалии на бъбреците и пикочните пътища (CAKUT) [48]. Остава да се определи дали сравними методи имат потенциал да бъдат приложени към ARPKD.

Като се има предвид сложността на постнаталното лечение на пациенти със съмнение за ARPKD, може да се наложи раждане в болница със специализирани неонатални и педиатрични нефрологични грижи [7,10]. Тежко засегнатите деца и техните семейства биха имали полза от интердисциплинарно лечение. Това включва ситуации, при които може да се наложи да се вземат решения за палиативни грижи, които ограничават интензивните грижи (включително диализа).

Добавка Cistanche

Защо можеЦистанчеот полза за бъбреците?

Cistanches имат дълга история на употреба в Китай. Древните китайци са приемали Cistanches директно с вода, докато е гореща. Съвременната медицина също така е установила, че Cistanches съдържа много алкалоиди, неутрални вещества, аминокиселини, витамини и микроелементи, така че може да се използва като тоник за бъбречен ян и за есенция и кръв и има много добър ефект върху симптоми на поликистоза на бъбреците. В допълнение, Cistanche може да бъде полезен за мъже с бъбречна недостатъчност, жени с нередовна менструация и жени с аменорея и безплодие.

ПРЕПРАТКИ

1. Hartung EA, Guay-Woodford LM (2014) Автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване: хепаторенално фиброкистозно заболяване с плейотропни ефекти. Педиатрия 134: e833-e845.

2. Bergmann C, Guay-Woodford LM, Harris PC, Horie S, Peters DJM, Torres VE (2018) Поликистозна бъбречна болест. Nat Rev Dis Primer 4:50.

3. Sweeney WE, Avner ED (1993) Поликистозна бъбречна болест, автозомно рецесивна. В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds) GeneReviews. Университет на Вашингтон, Сиатъл, Сиатъл (Вашингтон)

4. Bergmann C, Küpper F, Dornia C, Schneider F, Senderek J, Zerres K (2005) Алгоритъм за ефективен скрининг на PKHD1 мутация при автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване (ARPKD). Хум Мутат 25:225–231.

5. Guay-Woodford LM, Desmond RA (2003) Автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване: клиничният опит в Северна Америка. Педиатрия 111: 1072-1080

6. Alzarka B, Morizono H, Bollman JW, Kim D, Guay-Woodford LM (2017) Проектиране и внедряване на клиничната база данни на Основния център за хепаторенална фиброкистозна болест: централизиран ресурс за характеризиране на автозомно рецесивна поликистозна бъбречна болест и други хепаторенална фиброкистозна болест. Front Pediatr 5:80.

7. Gimpel C, Avni FE, Bergmann C, Cetiner M, Habbig S, Haffner D, König J, Konrad M, Liebau MC, Pape L, Rellensmann G, Titieni A, von Kaisenberg C, Weber S, Winyard PJD, Schaefer F (2018) Перинатална диагностика, управление и проследяване на кистозни бъбречни заболявания: препоръка от клинична практика със систематични прегледи на литературата. JAMA Pediatr 172:74–86.

8. Gimpel C, Avni EF, Breysem L, Burgmaier K, Caroli A, Cetiner M, Haffner D, Hartung EA, Franke D, König J, Liebau MC, Mekahli D, Ong ACM, Pape L, Titieni A, Torra R, Winyard PJD, Schaefer F (2018) Изобразяване на бъбречни кисти и кистозни бъбречни заболявания при деца: консенсусно изявление на международна работна група. Радиология 181243.

9. Bergmann C, Senderek J, Windelen E, Küpper F, Middeldorf I, Schneider F, Dornia C, Rudnik-Schöneborn S, Konrad M, Schmitt CP, Seeman T, Neuhaus TJ, Vester U, Kirfel J, Büttner R, Zerres K, APN (Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie) (2005) Клинични последици от PKHD1 мутации при 164 пациенти с автозомно-рецесивно поликистозно бъбречно заболяване (ARPKD). Kidney Int 67: 829–848.

10. Guay-Woodford LM, Bissler JJ, Braun MC, Bockenhauer D, Cadnapaphornchai MA, Dell KM, Kerecuk L, Liebau MC, Alonso-Peclet MH, Shneider B, Emre S, Heller T, Kamath BM, Murray KF, Moise K , Eichenwald EE, Evans J, Keller RL, Wilkins-Haug L, Bergmann C, Gunay-Aygun M, Hooper SR, Hardy KK, Hartung EA, Streisand R, Perrone R, Moxey-Mims M (2014) Консенсусни експертни препоръки за диагностика и лечение на автозомно-рецесивно поликистозно бъбречно заболяване: доклад от международна конференция. J Pediatr.

11. Abdul Majeed N, Font-Montgomery E, Lukose L, Bryant J, Veppumthara P, Choyke PL, Turkbey IB, Heller T, Gahl WA, Gunay-Aygun M (2020) Проспективна оценка на бъбречно и чернодробно заболяване при автозомно-рецесивна поликистоза бъбречно заболяване вродена чернодробна фиброза. Mol Genet Metab.

12. Gunay-Aygun M, Font-Montgomery E, Lukose L, Tuchman M, Graf J, Bryant JC, Kleta R, Garcia A, Edwards H, Piwnica Worms K, Adams D, Bernardini I, Fischer RE, Krasnewich D, Oden N, Ling A, Quezado Z, Zak C, Daryanani KT, Turkbey B, Choyke P, Guay-Woodford LM, Gahl WA (2010) Корелация на бъбречната функция, обем и образни находки и PKHD1 мутации при 73 пациенти с автозомно-рецесивна поликистоза заболяване на бъбреците. Clin J Am Soc Nephrol 5: 972–984.

13. Burgmaier K, Kunzmann K, Ariceta G, Bergmann C, Buescher AK, Burgmaier M, Dursun I, Duzova A, Eid L, Erger F, Feldkoetter M, Galiano M, Geßner M, Goebel H, Gokce I, Haffner D, Hooman N, Hoppe B, Jankauskiene A, Klaus G, König J, Litwin M, Massella L, Mekahli D, Melek E, Mir S, Pape L, Prikhodina L, Ranchin B, Schild R, Seeman T, Sever L, Shroff R , Soliman NA, Stabouli S, Stanczyk M, Tabel Y, Taranta-Janusz K, Testa S, Thumfart J, Topaloglu R, Weber LT, Wicher D, Wühl E, Wygoda S, Yilmaz A, Zachwieja K, Zagozdzon I, Zerres K , ESCAPE Study Group, GPN Study Group, Dötsch J, Schaefer F, Liebau MC, ARegPKD consortium (2018) Рискови фактори за ранна диализна зависимост при автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване. J Pediatr 199: 22–28.e6.

14. Dorval G, Boyer O, Couderc A, Delbet JD, Heidet L, Debray D, Krug P, Girard M, Llanas B, Charbit M, Krid S, Biebuyck N, Fila M, Courivaud C, Tilley F, Garcelon N, Blanc T, Chardot C, Salomon R, Lacaille F (2020) Дългосрочен резултат на бъбреците и черния дроб при 50 деца с автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване. Педиатр Нефрол.

15. Gunay-Aygun M, Font-Montgomery E, Lukose L, Tuchman Gerstein M, Piwnica-Worms K, Choyke P, Daryanani KT, Turkbey B, Fischer R, Bernardini I, Sincan M, Zhao X, Sandler NG, Roque A , Douek DC, Graf J, Huizing M, Bryant JC, Mohan P, Gahl WA, Heller T (2013) Характеристики на вродена чернодробна фиброза в голяма група пациенти с автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване. Гастроентерология 144: 112–121.e2.

16. Brinkert F, Lehnhardt A, Montoya C, Helmke K, Schaefer H, Fischer L, Nashan B, Bergmann C, Ganschow R, Kemper MJ (2013) Комбинирана чернодробно-бъбречна трансплантация при деца с автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване (ARPKD) : индикация и резултат. Transpl Int 26:640–650.

17. Mekahli D, van Stralen KJ, Bonthuis M, Jager KJ, Balat A, Benetti E, Godefroid N, Edvardsson VO, Heaf JG, Jankauskiene A, Kerecuk L, Marinova S, Puteo F, Seeman T, Zurowska A, Pirenne J , Schaefer F, Groothoff JW, ESPN/ERA-EDTA Registry (2016) Бъбреци срещу комбинирана бъбречна и чернодробна трансплантация при млади хора с автозомно-рецесивна поликистозна бъбречна болест: данни от Европейското дружество по детска нефрология/Европейска бъбречна асоциация-Европейска диализа и трансплантация (ESPN/ERA-EDTA) Регистър. Am J Kidney Dis 68:782–788.

18. Jalanko H, Pakarinen M (2013) Комбинирана чернодробна и бъбречна трансплантация при деца. Pediatr Nephrol 29: 805–814.

19. Denamur E, Delezoide AL, Alberti C, Bourillon A, Gubler MC, Bouvier R, Pascaud O, Elion J, Grandchamp B, Michel-Calemard L, Missy P, Zaccaria I, Le Nagard H, Gerard B, Loirat C, de Foetopathologie SF, Barbet J, Beaufrère AM, Berchel C, Bessières B, Boudjemaa S, Buenerd A, Carles D, Clemenson A, Dechelotte P, Devisme L, Dijoud F, Espérandieu O, Fallet C, Gonzalès M, Hillion Y, Jacob B, Joubert M, Kermanach P, Lallemand A, Laquerrière A, Laurent N, Liprandi A, Loeuillet L, Loget P, Martinovic J, Ménez F, Narcy F, Roux JJ, Rouleau-Dubois C, Sinico M, Tantau J, Wann AR (2010) Корелации между генотип и фенотип при фетуси и новородени с автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване. Kidney Int 77:350-358.

20. Burgmaier K, Kilian S, Bammens B, Benzing T, Billing H, Büscher A, Galiano M, Grundmann F, Klaus G, Mekahli D, Michel Calemard L, Milosevski-Lomic G, Ranchin B, Sauerstein K, Schaefer S, Shroff R, Sterenborg R, Verbeeck S, Weber LT, Wicher D, Wühl E, Dötsch J, Schaefer F, Liebau MC (2019) Клинични курсове и усложнения при млади възрастни с автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване (ARPKD). Sci Rep 9:7919.

21. Hoyer PF (2015) Клинични прояви на автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване. Curr Opin Pediatr 27: 186–192.

22. Zerres K, Rudnik-Schöneborn S, Deget F, Holtkamp U, Brodehl J, Geisert J, Schärer K (1996) Автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване при 115 деца: клинично представяне, курс и влияние на пола. Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische, Nephrologie. Acta Paediatr 85:437–445

23. Onuchic LF, Furu L, Nagasawa Y, Hou X, Eggermann T, Ren Z, Bergmann C, Senderek J, Esquivel E, Zeltner R, RudnikSchöneborn S, Mrug M, Sweeney W, Avner ED, Zerres K, Guay Woodford LM , Somlo S, Germino GG (2002) PKHD1, поликистозен бъбрек и ген за чернодробно заболяване 1, кодира нов голям протеин, съдържащ множество домени на имуноглобулин-подобен плексин транскрипционен фактор и паралелни повторения на бета-спирала 1. Am J Hum Genet 70:1305–1317.

24. Ward CJ, Hogan MC, Rossetti S, Walker D, Sneddon T, Wang X, Kubly V, Cunningham JM, Bacallao R, Ishibashi M, Milliner DS, Torres VE, Harris PC (2002) Генът мутира в автозомно рецесивна поликистоза бъбречно заболяване кодира голям, подобен на рецептор протеин. Nat Genet 30: 259–269.

25. Lu H, Galeano MCR, Ott E, Kaeslin G, Kausalya PJ, Kramer C, Ortiz-Brüchle N, Hilger N, Metzis V, Hiersche M, Tay SY, Tunningley R, Vij S, Courtney AD, Whittle B, Wühl E, Vester U, Hartleben B, Neuber S, Frank V, Little MH, Epting D, Papathanasiou P, Perkins AC, Wright GD, Hunziker W, Gee HY, Otto EA, Zerres K, Hildebrandt F, Roy S, Wicking C, Bergmann C (2017) Мутации в DZIP1L, който кодира протеин на цилиарна преходна зона, причиняват автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване. Nat Genet 49:1025–1034.

26. Follit JA, Li L, Vucica Y, Pazour GJ (2010) Цитоплазмената опашка на фиброцистина съдържа цилиарна насочена последователност. J Cell Biol 188: 21–28.

27. Ward CJ, Yuan D, Masyuk TV, Wang X, Punyashthiti R, Whelan S, Bacallao R, Torra R, LaRusso NF, Torres VE, Harris PC (2003) Клетъчна и субклетъчна локализация на протеина ARPKD; фиброцистинът се експресира върху първичните реснички. Hum Mol Genet 12:2703– 2710.

28. Menezes LFC, Cai Y, Nagasawa Y, Silva AMG, Watkins ML, Da Silva AM, Somlo S, Guay-Woodford LM, Germino GG, Onuchic LF (2004) Полидуктин, генният продукт PKHD1, включва изоформи, експресирани в плазмата мембрана, първична реснички и цитоплазма. Kidney Int 66: 1345-1355.

29. Bergmann C, von Bothmer J, Ortiz Brüchle N, Venghaus A, Frank V, Fehrenbach H, Hampel T, Pape L, Buske A, Jonsson J, Sarioglu N, Santos A, Ferreira JC, Becker JU, Cremer R, Hoefele J, Benz MR, Weber LT, Buettner R, Zerres K (2011) Мутациите в множество PKD гени могат да обяснят ранното и тежко поликистозно бъбречно заболяване. J Am Soc Nephrol 22: 2047–2056.

30. Garcia-Gonzalez MA, Menezes LF, Piontek KB, Kaimori J, Huso DL, Watnick T, Onuchic LF, Guay-Woodford LM, Germino GG (2007) Изследванията на генетичните взаимодействия свързват автозомно доминантно и рецесивно поликистозно бъбречно заболяване в общ път . Hum Mol Genet 16:1940–1950.

31. Furu L, Onuchic LF, Gharavi A, Hou X, Esquivel EL, Nagasawa Y, Bergmann C, Senderek J, Avner E, Zerres K, Germino GG, Guay Woodford LM, Somlo S (2003) По-леко представяне на рецесивен поликистозен бъбрек заболяването изисква наличието на мутации на аминокиселинно заместване. J Am Soc Nephrol 14: 2004–2014

32. Losekoot M, Haarloo C, Ruivenkamp C, White SJ, Breuning MH, Peters DJM (2005) Анализ на миссенс варианти в гена PKHD1- при пациенти с автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване (ARPKD). Hum Genet 118:185–206.

33. Gunay-Aygun M, Tuchman M, Font-Montgomery E, Lukose L, Edwards H, Garcia A, Ausavarat S, Ziegler SG, Piwnica-Worms K, Bryant J, Bernardini I, Fischer R, Huizing M, Guay-Woodford L, Gahl WA (2010) Вариации на последователността на PKHD1 при 78 деца и възрастни с автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване и вродена чернодробна фиброза. Mol Genet Metab 99:160–173.

34. Bergmann C, Senderek J, Küpper F, Schneider F, Dornia C, Windelen E, Eggermann T, Rudnik-Schöneborn S, Kirfel J, Furu L, Onuchic LF, Rossetti S, Harris PC, Somlo S, Guay-Woodford L , Germino GG, Moser M, Büttner R, Zerres K (2004) PKHD1 мутации при автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване (ARPKD). Хум Мутат 23:453–463.

35. Ebner K, Dafinger C, Ortiz-Bruechle N, Koerber F, Schermer B, Benzing T, Dötsch J, Zerres K, Weber LT, Beck BB, Liebau MC (2017) Предизвикателства при установяването на корелации генотип-фенотип в ARPKD: случай докладват за малко дете с две тежки PKHD1 мутации. Pediatr Nephrol 32: 1269–1273.

36. Frank V, Zerres K, Bergmann C (2014) Транскрипционна сложност при автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване. Clin J Am Soc Nephrol 9: 1729–1736.

37. Deget F, Rudnik-Schöneborn S, Zerres K (1995) Протичане на автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване (ARPKD) при братя и сестри: клинично сравнение на 20 братства. Clin Genet 47: 248–253

38. Adeva M, El-Youssef M, Rossetti S, Kamath PS, Kubly V, Consugar MB, Milliner DM, King BF, Torres VE, Harris PC (2006) Клинична и молекулярна характеристика дефинира разширен спектър от автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване (ARPKD). Медицина (Балтимор) 85:1–21.

39. Ebner K, Feldkoetter M, Ariceta G, Bergmann C, Buettner R, Doyon A, Duzova A, Goebel H, Haffner D, Hero B, Hoppe B, Illig T, Jankauskiene A, Klopp N, König J, Litwin M, Mekahli D, Ranchin B, Sander A, Testa S, Weber LT, Wicher D, Yuzbasioglu A, Zerres K, Dötsch J, Schaefer F, Liebau MC, ESCAPE Study Group; Група за изследване на GPN (2015 г.) Обосновка, дизайн и цели на ARegPKD, проучване на европейски регистър на ARPKD. BMC Nephrol 16:22.

40. Thornhill AR, de Die-Smulders CE, Geraedts JP, Harper JC, Harton GL, Lavery SA, Moutou C, Robinson MD, Schmutzler AG, Scriven PN, Sermon KD, Wilton L, ESHRE PGD Consortium (2005) Насоки за най-добри практики за клинична предимплантационна генетична диагностика (PGD) и предимплантационен генетичен скрининг (PGS). Hum Reprod 20:35–48.

41. . Gigarel N, Frydman N, Burlet P, Kerbrat V, Tachdjian G, Fanchin R, Antignac C, Frydman R, Munnich A, Steffann J (2008) Преимплантационна генетична диагноза за автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване. Reprod Biomed Online 16: 152–158.

42. Bergmann C (2017) Генетика на автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване и неговите диференциални диагнози. Front Pediatr 5:221.

43. Chaumoitre K, Brun M, Cassart M, Maugey-Laulom B, Eurin D, Didier F, Avni EF (2006) Диференциална диагноза на фетални хиперехогенни кистозни бъбреци, несвързани с аномалии на бъбречния тракт: многоцентрово проучване. Ултразвук Obstet Gynecol 28:911–917.

44. Yulia A, Napolitano R, Aiman ​​A, Desai D, Johal N, Whitten M, Ushakov F, Pandya PP, Winyard PJD (2020) Перинатален и бебешки резултат при пренатално диагностицирани хиперехогенни бъбреци. Ултразвукова акушерска гинекология.

45. Wiesel A, Queisser-Luft A, Clementi M, Bianca S, Stoll C, EUROSCAN Study Group (2005) Пренатално откриване на вродени бъбречни малформации чрез фетално ултразвуково изследване: анализ на 709 030 раждания в 12 европейски страни. Eur J Med Genet 48: 131–144.

46. ​​Okorn C, Goertz A, Vester U, Beck BB, Bergmann C, Habbig S, König J, Konrad M, Müller D, Oh J, Ortiz-Brüchle N, Patzer L, Schild R, Seeman T, Staude H, Thumfart J, Tönshoff B, Walden U, Weber L, Zaniew M, Zappel H, Hoyer PF, Weber S (2019) HNF1B нефропатията има бавно прогресиращ фенотип в детството – с изключение на случаите с много ранно начало: резултати от Германския мултицентър HNF1B Регистър на детството. Pediatr Nephrol 34: 1065–1075.

47. Aulbert W, Kemper MJ (2016) Тежки пренатално диагностицирани бъбречни нарушения: фон, прогноза и практически подход. Pediatr Nephrol 31: 563–574.

48. Klein J, Buffin-Meyer B, Boizard F, Moussaoui N, Lescat O, Breuil B, Fedou C, Feuillet G, Casemayou A, Neau E, Hindryckx A, Decatte L, Levtchenko E, Raaijmakers A, Vaysière C, Goua V, Lucas C, Perrotin F, Cloarec S, Benachi A, Manca-Pellissier MC, Delmas HL, Bessenay L, Le Vaillant C, Allain-Launay E, Gondry J, Boudailliez B, Simon E, Prieur F, Lavocat MP, Saliou AH, De Parscau L, Bidat L, Noel C, Floch C, Bourdat-Michel G, Favre R, Weingertner AS, Oury JF, Baudouin V, Bory JP, Pietrement C, Fiorenza M, Massardier J, Kessler S, Lounis N, Auriol FC, Marcorelles P, Collardeau-Frachon S, Zürbig P, Mischak H, Magalhães P, Batut J, Blader P, Saulnier Blache JS, Bascands JL, Schaefer F, Decramer S, Schanstra JP, BIOMAN consortium (2020) Пептиди на амниотичната течност прогнозиране на постнаталната преживяемост на бъбреците при развитие на бъбречно заболяване. Kidney Int.

Макс Кристоф Либау

Катедра по педиатрия и Център за молекулярна медицина, Медицински факултет и Университетска болница Кьолн, Университет на Кьолн, Kerpener Str. 62, 50937 Кьолн, Германия