Част 2: Често срещаните рискови варианти на Cistanche в NPHS1 и TNFSF15 са свързани с нефротичен синдром, чувствителен към стероиди в детството

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche може да помогне при нефротичен синдром

ДИСКУСИЯ

Настоящият японски GWAS с най-големия размер на извадката до момента и репликация в множество континентални популации идентифицира често срещани варианти в регионите NPHS1 и TNFSF15 като нови фактори на чувствителност за SSNS в детска възраст. Анализът след GWAS на локуса на хромозома 19 идентифицира потенциален транскрипционен механизъм, чрез който рисковият хаплотип на NPHSI може да допринесе за заболяване. И накрая, по-големият размер на извадката даде възможност за допълнително фино картографиране на замесените преди това HLA локуси.1 „Като цяло, тези открития значително разширяват и подобряват разбирането ни за генетичния фон на детската SSNS. Те идентифицират нефрин, член на суперфамилията на провъзпалителния цитокинов тумор некрозисфактор 15(TNFSF15) и свързаните с тях молекули като нови мишени за биологично изследване за по-добро разбиране на SSNS и потенциално за терапевтично развитие.Накрая, асоциацията с често срещаните варианти в локуса на NPHSI предоставя друг пример, показващ, че гените на Менделово бъбречно заболяване могат да съдържат варианти на чувствителност към по-често срещано мултифакторно заболяване (SSNS).

Редки мутации в NPHS1 причиняват вроденанефротиченсиндромот финландския тип, рядък моногененнефротиченсиндромкойто е резистентен на стероиди и има лоша бъбречна прогноза. Изненадващо, настоящото проучване разкри, че вариантите в NPHS1 са свързани с податливост към SSN.

Although NPHS1 has never been implicated in genome-wide scans for SSNS, a candidate association study between this gene's variants and SSNs in East Asian patients supports our current findings. In our present study, one of the significant SNPs in the NPHSI locus was the synonymous variant rs2285450(c.294 C>T) в екзон 3. Преди това Sun et al. съобщават за по-висока честота на второстепенния алел rs2285450 в китайски спорадичнинефротиченсиндромпациенти от Сингапур, отколкото при контролите (20 процента срещу 13 процента, P= 0.025) и показа, че рисковият алел води до намалена способност за инхибиране на TRPC6 токове в HEK293-M1 клетки чрез patch- скоба, което може да обясни чувствителността към протеинурия. 27, 28 Това проучване осигурява независима подкрепа за rs2285450 като рисков фактор за SSNS и предлага алтернативен механизъм за чувствителност къмнефротичен синдромизискващи допълнително запитване.

цистанчее добър занефротичен синдром

Използвайки сдвоени човешки генетични и гломерулни транскриптомни данни, ние не наблюдавахме разлики в общата експресия на NPHS1 като функция на този рисков хаплотип. Данните от RNA-seq обаче позволиха наблюдение на значителна ASE, водеща до по-ниска експресия на NPHSI от хаплотипа, съдържащ рисковите алели (допълнителна фигура S11). Редица от рисковите варианти в този локус са синоними на екзонични промени в NPHS1. Следователно ние се съсредоточихме повече върху NPHSI и не продължихме дискусия за ролята на KIRREL2 в потенциалните механизми на заболяването. Бъдещата работа трябва да включва: (i) валидиране на това наблюдение при допълнителни пациенти с данни за генотипиране и бъбречна експресия; и (ii) получаване на механично разбиране за това как тази ASE на NPHSI допринася за или причинява връзката със SSN, която наблюдавахме. Потенциалните хипотези за дисфункция включват: (i) повишено натоварване на клетката за производство на необходимото количество нефрин от референтната хромозома, което води до клетъчен стрес и повишена чувствителност към нараняване; и (i) потенциално дисфункционален нефринов протеин, произведен от рисковия хаплотип (напр. чрез диференциални посттранслационни модификации), което води до анормална гломерулна филтрационна бариера.

Генетичните полиморфизми в локуса 9q32 са свързани с няколко автоимунни и възпалителни заболявания.23, 29-31 Най-вероятният ген, причиняващ заболяване в 9q32, е TNFSF15, който кодира TNFSF15. В настоящото проучване значителната асоциация на rs4979462 беше възпроизведена независимо и допълнително подсилена чрез трансетнически мета-анализ. Преди това Hitomi et al.3 идентифицира rs4979462 като функционален вариант чрез in vitro функционален анализ, използвайки луциферазен анализ и електрофоретичен анализ на подвижността. Анализът на супер-изместване изясни, че алелът на риска (T) на rs4979462 генерира нов сайт за свързване на NF-1. В допълнение, няколко доклада показват, че алелът на риска на rs4979432 влияе върху нивото на експресия на TNFSF15 иРНК.{{ 19}}Необходими са допълнителни проучвания, за да се потвърди връзката на TNFSF15 със SSNS при деца.

В настоящото проучване вариантите в локусите на NPHSI и TNFSF15 бяха идентифицирани и репликирани главно в източноазиатските (японски и корейски) и южноазиатските популации, при които се съобщава за по-висока честота на заболяването. Обратно, честотите на рисковите алели на кандидат SNPs в NPHS1 са редки при хора с европейски произход (Таблица 1). Тези констатации могат частично да обяснят епидемиологичната разлика между популациите от гледна точка на свързаните със заболяването полиморфизми. Тази разлика е допълнително илюстрирана от липсата на значими сигнали в нашия японски набор от данни в регионите CALHM6/FAM26F и PARMl, които са открити в хомогенна кохорта от европейски произход.5

С преобладаващия принос на HLA-DR/DQ гените, наборите от гени на основен комплекс за хистосъвместимост клас II протеинов комплекс и основната рецепторна активност на комплекс за хистосъвместимост клас II бяха силно свързани с болестта. Вроденият имунен отговор също беше идентифициран като значителен генен набор с умерен ефект. Вродената имунна система, включително активирането на професионалните клетки (антиген-представящи клетки и В клетки/Toll-подобни рецептори), както и адаптивната имунна система, в която HLA молекулите играят решаваща роля, участват в болестния процес и отговор към лечение.3,4

Около 90 процента от наследствеността на SSNS в детството е допринесла от общи варианти, въпреки че варианти с относително редки честоти на алелите (MAF: 0,5 процента -5 процента) също са взети под внимание. Въпреки това, голяма част от наследствеността на болестта остава неразкрита. Други свързани със заболяването варианти в не-HLA региони могат да бъдат идентифицирани чрез бъдещи проучвания за целия геном с по-големи размери на извадката, особено за пациенти от европейски и други не-източноазиатски предци, тъй като свързаните със заболяването полиморфизми в не-HLA региони все още са широко разпространени неизвестен.

В настоящото изследване размерите на извадката в репликационни кохорти с различни предци са ограничили силата за репликация на сигнали с по-малки размери на ефекта. Стратификацията на популацията може да съществува в етапа на репликация поради липса на корекция. Освен това може да са възникнали партидни ефекти между случаите и контролите, когато честотите на алелите от публичните бази данни са били използвани като контроли, съответстващи на популацията.

В обобщение, откритията тук предоставят нови SSNS локуси. Локусът NPHS1, по-специално, осигурява провокативна нова концепция за патогенезата на заболяването, свързвайки и подсилвайки нововъзникваща парадигма в нефрологията - в някои гени, съдържащи менделски варианти, по-често срещаните алели могат да увеличат чувствителността към многофакторни, полигенни заболявания, както беше показано по-рано за UMOD, COL4A3 и NPHS2.26, 35- И накрая, настоящите открития отново подчертават важността на извършването на геномни изследвания в различни популации. Правейки това, ние открихме специфични SNPs, които вероятно ще имат по-голямо въздействие върху източно- и южноазиатските популации, като същевременно идентифицирахме гени и локуси, които може да са важни във всички популации, за които бихме били статистически слепи, ако използваме европейска кохорта за открития.

Cistanche може да помогне при нефротичен синдром

МЕТОДИ

Вижте Допълнителни методи за допълнителни подробности.

Мостри

В етапа на откриване 1018 японски пациенти, диагностицирани с SSNS в детска възраст (начална възраст<18 years)="" were="" recruited.="" patients="" with="" a="" history="" of="" steroid="" resistance="" during="" follow-up="" were="" excluded.="" overall,="" 3331="" japanese="" healthy="" adults="" were="" recruited="" as="" controls.="" all="" participants="" provided="" written="" informed="">

Генотипизиране и импутиране на целия геном в етапа на откриване

В етапа на откриване 1018 случая и 3331 контроли са генотипирани с помощта на масива Affymetrix Japonica. Деветнадесет проби бяха изключени поради нисък процент на повиквания (<97%) during="" the="" genotype="" calling="" process.="" nine="" controls="" with="" ambiguous="" sex="" were="" excluded.="" then,="" whole-genome="" imputation="" was="" performed="" with="" impute4-(version="" 2.3.1)using="" a="" phased="" reference="" panel="" of="" 2036="" healthy="" japanese="" individuals.="" after="" whole-genome="" imputation,="" there="" were="" 22,049,786="" autosomal="" single-nucleotide="" variants="" and="" short="" insertions="" and="" deletions="" with="">