Част 2: Дифузионно-магнитен резонанс предсказва влошаване на бъбречната функция при хронично бъбречно заболяване и при пациенти с алографт на бъбрек

За повече информация. контактtina.xiang@wecistanche.com

РЕЗУЛТАТИ

Характеристики на изследваната популация

От август 2013 г. до октомври 2018 г. включихме 197 пациенти с ХБН, главно бели (90 процента) и мъже (68 процента), на средна възраст 54 (±14) години, подложени на бъбречна биопсия по клинични причини. От 197 пациенти, 154 (78 процента) са пациенти с алографт на бъбрек и 43 (22 процента) са пациенти с естествен бъбрек (Фигура 1 и допълнителна фигура S1).

Основните характеристики са представени в таблица 3. Индикациите за биопсия са направени от нефролога, отговарящ за пациентите, както е клинично обосновано и независимо от това изследване. За родензаболяване на бъбреците, повечето от индикациите са били необичайна микроскопия на урината и протеинурия и/или остра или хроничнабъбречна дисфункция. За пациенти с алографт индикациите за биопсия са рутинни биопсии (на 1 година, след спиране на стероидите), повишаване на нивата на креатинин и поява на протеинурия или de novo донор-специфични антитела. ЯМР е направен в рамките на 1 седмица след биопсията.△ADC е наличен при 188 от общо 197 пациенти.

Щракнете тук, за да получите своя Cistanche опит

Едновариантен и многовариантен анализ на предикторите за намаляване на бъбречната функция

In this cohort, the median follow-up time from the biopsy was 2.2 years (interquartile range,1.1-3.7 years). Diagnosis of the rapid decline of renal function was defined as eGFR decline>30 ml/min на 1,73 m² или започване на диализа по време на проследяването - Бърз спад на бъбречната функция се наблюдава при 54 pa-up.

пациенти след средно време от 1,1 години (интерквартилен диапазон, 0.9-2.1 години). Средното проследяване при пациенти с небързо намаляване на бъбречната функция е 2,9 години (интерквартилен диапазон, 1.{{10}}.0 години). По време на проследяването 11 пациенти са починали, включително 5 пациенти, класифицирани като пациенти с бърз спад на бъбречната функция преди смъртта им. Останалите 6 пациенти се считат за пациенти с небързо намаляване на бъбречната функция, отговорили на лечението въз основа на последната налична eGFR.

Признати клинични предиктори на бързия спад на бъбречната функция, като пол, възраст, eGFR и протеинурия, бяха включени в анализа на Cox за преживяемост. Чрез едновариантен анализ, eGFR на изходно ниво и протеинурията са свързани с бързото намаляване на бъбречната функция (Таблица 4 и допълнителна фигура S2). Освен това, отрицателен △ADC се свързва чрез едномерен анализ с бързия спад на бъбречната функция (HR, 5,4; 95 процента CI, 2.29-12.58; P<0.001; table4="" and="" figure="" 2).="" this="" result="" was="" confirmed="" in="" both="" kidney="" allograft="" patients="" (hr,3.88;95%="" ci,1.81-10.9;p="0.003)and" ckd="" patients="" (hr,4.7;95%="" ci,1.45-15.5;p="0.01;Supplementary" table="" s1).a="" decrease="" of="" △adc="" was="" more="" associated(hr,="" 5.4="" ys.="" 0.70)to="" rapid="" decline="" of="" renal="" function="" than="" cortex="" adc（cortex="" adc="">1735 and ≤1891 × 10~6mm²/s∶HR,0.70;95% CI,0.37-1.33;P= 0.273;cortex ADC>1891 ×10~mm²/s∶ HR,0.39;95 процента CI,0.19-0.78;

P=0.008). На Фигура 3 са показани 2 представителни примера: 2 пациенти са с креатинин от 110 до 120 μmol/L креатинин и липса на протеинурия в началото. Пациент 1 показва положителен △ADC и има добра еволюция при 3-годишно проследяване（ниво на креатинин от 119 μmol/L）, докато пациент 2 показва отрицателен △ADC и има увеличение на креатинина до 178 umol/L на 4 години проследяване. По този начин нашият инструмент може да идентифицира пациенти с по-лоша прогноза въпреки сходни изходни клинични характеристики.

Чрез мултивариантен анализ, отрицателен △ADC, нисък eGFR и висока протеинурия са независимо свързани с бързото намаляване на бъбречната функция (Таблица 5). HR беше най-високият за отрицателна базова линия △ADC. В друг многовариантен анализ абсолютната стойност на ADC на кората не е свързана с бързия спад на бъбречната функция (допълнителна таблица S2).

Съставният резултат варира от {{0}} до 3,5 (допълнителна таблица S3). Колкото по-висок е резултатът, толкова по-висок е рискът от влошаване на бъбречната функция: от 6,6 процента за резултат 0 до 74,5 процента за резултат 3 (Фигура 4а).

Ние определяме 3 нива на риск въз основа на стойността на комбинирания резултат. Стойности на<0.80 correspond="" to="" a="" 3-year="" risk=""><20%(low-risk category),="" values="" between="" 0.81="" and="" 2.00="" correspond="" to="" risk="" between="" 20%="" and="" 50%(intermediate-risk="" category),="" and="" values="" of="">2.00 съответстват на риск от По-голям или равен на 50 процента (категория с висок риск). В тези категории наблюдаваният 3-годишен риск от намаляване на бъбречната функция (Фигура 5а) съответства на прогнозираният риск въз основа на съставните стойности на резултата (Фигура 5b).

The relationship between each component of the composite score and the 3-year free decline survival is shown in Figures 4b through d. The risk estimation based on proteinuria only increases importantly when proteinuria increases from 0 to 3 g/24 h but remains around 60% for proteinuria values >3 g/24 h (Фигура 4d). eGFR също показа прагов ефект при ≈45 ml/min на 1,73 m*. Само нашият комбиниран рисков резултат показа предимно линейна връзка с действителното оцеляване.

Протеинурията е основен предсказващ фактор за прогнозата за ХБН. За да определим по-добре потенциалната стойност на нашия съставен резултат, проучихме ефективността му в сравнение с протеинурията. Като се вземе предвид само прогнозната стойност на протеинурията, пациентите с по-ниски от {{0}}.17 g/24 h имат нисък риск от прогресия от 20 процента. Въпреки това, в тази подгрупа △ADC варира значително между пациентите (AADC: от -184 до 296× 10- градуса mm2/s). Следователно, въпреки ниската протеинурия, съставният резултат също варира значително: от 0 до 2,50 (съответстващо съответно на 3-годишен риск въз основа на съставни резултати от 6,6 процента и 51,8 процента). По този начин оценката на риска въз основа на протеинурията и въз основа на комбинирания резултат води до различни класификации на риска при някои пациенти. От 95 пациенти, класифицирани като нисък риск по протеинурия, 50 процента са класифицирани като среден риск от комбинирания резултат и 43 процента все още са класифицирани като нисък риск и 2 с висок риск. Разликата в преживяемостта между тези 2 групи пациенти беше потвърдена като статистически значима (log-rank тест, P= 0.04).

За по-нататъшно определяне дали комбинираният резултат повишава ефективността за предсказване на бърз спад на бъбречната функция в сравнение само с протеинурия, сравнихме наблюдаваната преживяемост с преживяемостта, предвидена от протеинурия или съставния резултат. Както е показано на фигура 6, наблюдаваната преживяемост е по-близка до преживяемостта, предвидена от съставния резултат, отколкото до преживяемостта, предвидена от протеинурията. При пациенти с нисък риск на 3 години протеинурията прогнозира риск от 14,2 процента, а съставният резултат прогнозира риск от 9,4 процента при наблюдаван риск от 7,5 процента. На 4 години протеинурията прогнозира риск от 20,53 процента, съставният резултат прогнозира риск от 9,4 процента, а наблюдаваният риск е 7,5 процента. При пациенти със среден риск на 3 години протеинурията прогнозира риск от 14,2 процента, а съставният резултат прогнозира риск от 24,7 процента при наблюдаван риск от 24,5 процента. На 4 години протеинурията прогнозира риск от 19,9 процента, съставният резултат прогнозира риск от 33,5 процента, а наблюдаваният риск е 37 процента.

Както е описано в предишни проучвания,△ADC корелира с IF (r=-0.56; P<0.001; supplementary="" figure="" s3).="" if="" was="" associated="" with="" rapid="" decline="" in="" renal="" function(fibrosis="">25%and≤50%:HR,1.95;95% CI,1.05-3.64; P=0.035;fibrosis >50 процента:HR,7,82;95 процента CI,3.90-15.69;P<0.001).adding fibrosis="" to="" the="" multivariable="" analysis="" did="" not="" improve="" the="" prediction="" of="" the="" model="" (supplementary="" table="">

ДИСКУСИЯ

В смесена популация от 197 пациенти, включително 154 пациенти с бъбречна алотрансплантация и 43 пациенти с ХБН, проследявани в продължение на 5 години (медиана от 2,2 години), отрицателна стойност на △ADC е предсказваща по-лош бъбречен изход. Тази прогнозна стойност се наблюдава както при пациенти с естествено бъбречно заболяване, така и при реципиенти на бъбречен алографт и не зависи от изходната възраст, пол, eGFR и протеинурия.

Нашите резултати са в очевидно несъгласие с неотдавнашното проучване на Sugiyama et al. Те не са наблюдавали корелация на намаляване на eGFR с кортикален ADC в продължение на 5 години в едноцентров, надлъжен, ретроспективен дизайн на наблюдение на 91 пациенти. Стадият на ХБН при пациентите не може да обясни разликата, тъй като изходната eGFR беше близка (eGFR 53,8± 24 ml/min на 1,73 m² в нашето проучване спрямо 49,2± 28,9 ml/min на 1,73 m² в проучването на Sugiyama et al.) , Включването на родния итрансплантация на бъбрекреципиентите в нашето проучване не можаха да обяснят разликата, тъй като нашите резултати все още са валидни в подгрупата пациенти с естествени бъбреци. Важни методологични разлики между двете проучвания могат да обяснят различните резултати. Първо, изследването на Sugiyama et al. беше проведено на 1.5-T MR система, докато нашето проучване беше проведено на 3-T MR система, оборудвана с най-силните клинични градиенти, налични на пазара. Силата на статичното магнитно поле и градиентите са добре признати като ключов фактор за подобряването на дифузионния MRI. Освен това използвахме дифузионна последователност на RESOLVE, базирана на сегментирано придобиване, а не на подхода с единичен изстрел на Sugiyama et al., според най-доброто цялостно представяне на тази последователност за простатата и бъбреците. Последователността RESOLVE позволява много по-кратко изобразяване." ехо влак с намалено замъгляване на сигнала, дължащо се на затихване на T2* и дава по-добра корелация на ADC и бъбречна фиброза, отколкото традиционните MR последователности с еднократно ехо-планарно изобразяване.1 И накрая, повишеното качество на изображението на дифузионната последователност RESOLVE позволява комбинирано измерване на ADC от двете кортекс и медула (а именно кортикомедуларната разлика в ADC△ADCD), която коригира някои разширени междуиндивидуални вариации на ADC, които са известни за абсолютните стойности на ADC.По-рано показахме, че △ADC е възпроизводим и по-добре свързан с IF при пациенти с ХБН, отколкото кортикален ADC 3,4 В настоящото проучване △ADC също превъзхожда ADC за предсказване на развитието на бъбречната функция и е по-стабилен при многопроменливи e анализ. Следователно, ние вярваме, че техническите подобрения, използвани в нашето изследване, са основното обяснение за различните резултати от изследването на Sugiyama et al. Неотдавнашното проучване на Srivastava et al, извършено също върху 3-T MR система, потвърди връзката между спада на eGFR и кортикалния ADC и подкрепя нашите резултати. В тяхното проучване албуминурията отмени предсказващата стойност на кортикалния ADC. Подобни резултати бяха наблюдавани в нашето проучване с ADC, но не и с AADC, който остава независим предиктор за развитието на бъбречната функция. Тези наблюдения изискват по-добро уеднаквяване на дифузионните MRI техники, за да се позволи оптимално използване на тази техника в клинични условия със систематичното използване на кортикомедуларната разлика за измерване на ADC.

Хистологично, IF е параметърът, показващ най-добрата връзка с бъбречната функция и има най-голямата прогностична стойност за развитието на бъбречната функция. 1 Тъй като ADC и AADC са заместители на IF, не е изненадващо, че те също така прогнозират развитието на бъбречната функция. Корекцията за IF намали леко независимата прогнозна стойност на △ADC (от 4,69 на 4,32), но не я отмени. Този резултат предполага, че дифузионният MRI също зависи от фактори, различни от IF. Може да се повлияе отвъзпаление, например, и бъбречна перфузия, както и други неизвестни параметри. Това може също така да предполага, че MRI оценката на IF е различна от тази, извършена чрез биопсия, като се има предвид най-голямата проба от кортекса, анализирана с помощта на MRI. △ADC следователно е добър предиктор за развитието на бъбречната функция, тъй като може да кумулира ефектите на няколко параметъра, участващи в прогресията на ХБН, като разреждане на капилярите, перфузия и фиброза, например.

Предишни проучвания показват, че зависимият от нивото на кислород в кръвта (BOLD) MRI може също да предскаже еволюцията набъбречно заболяванев нативните бъбреци. Като се имат предвид нашите наблюдения, стойността на BOLD-MRI за оценка на прогнозата при реципиенти на бъбречен алографт би била ценна. Освен това добавената стойност на многопараметричния ЯМР за бъбречна прогноза би представлявала интерес.

Едно ограничение на нашето изследване е неговият моноцентричен дизайн. Друго ограничение е проследяването при средно 2,5 години, а не 5 години, но ние включихме смесена популация от пациенти (пациенти с ХБН и пациенти с алографт на бъбрек) и броят на включените пациенти е голям. Използвахме само една модалност на ЯМР; мултипараметричната ЯМР може да представлява интерес за по-нататъшни изследвания. Ние използваме моноекспоненциално прилягане за анализа на нашите данни, тъй като предишното ни проучване показа по-добра корелация на AADC от коефициентите на дифузия (AD), получени от интравокселно некохерентно движение. Освен това, △ADC може да бъде измерен директно от картите на Siemens ADC на последователността RESOLVE и следователно може да подобри възпроизводимостта на нашите резултати от други групи. Въпреки това, оценката на по-усъвършенствани модели на дифузия върху нашите данни може да представлява интерес за по-нататъшни проучвания. Последното ограничение е, че включихме по-малко пациенти със спешни биопсии и остро бъбречно увреждане, предвид дизайна на нашето проучване.

Като цяло, ние показваме тук, че AADC е предсказващ изхода на бъбреците независимо от биохимичните параметри. Дифузионният ЯМР може да бъде полезен за по-добра оценка на индивидуалната бъбречна прогноза, също и при пациенти, при които биопсията е трудна или не е показана. Ние показахме, че изходният AADC предсказва най-лошата еволюция, независимо от биохимичните параметри, включително eGFR. Ние предлагаме AADC да може да се използва в допълнение към биохимичните параметри за предсказване на индивидуалния резултат и проследяване на конкретни пациенти с бъбречно заболяване, в нативни и алотрансплантирани бъбреци.