Част 2: Нефропротективни растения: Преглед на употребата при пре-ренални и пост-бъбречни заболявания

За повече информация. контактtina.xiang@wecistanche.com

4. Ролята на растенията в бъбречната патофизиология

4.1. Предбъбречни фактори

4.1.1.Захарен диабет

Диабетмелитус (DM) е заболяване, характеризиращо се с хипергликемия и инсулинова резистентност. При диабет тип 1 p-клетките на панкреаса, отговорни за производството на инсулин, са компрометирани и причиняват повишаване на нивото на глюкозата. Диабет тип 2 е слаб отговор на инсулин, секретиран към прицелните тъкани [72,73]. С течение на времето ЗД е рисков фактор за ХБН, а диабетната нефропатия е най-честата причина за краен стадий.бъбречно заболяване[45,79]. Патофизиологията, предизвикана от ЗД, се развива в мултифакторни форми и дори може да предизвика други бъбречни рискови фактори.

Диабетът причинява гломерулна хиперфилтрация и повишава вътрегломерулното налягане поради високите количества глюкоза за филтриране. Транспортните протеини на натрий-глюкоза (SLGT) и транспортерите на глюкозен транспортер (GLUT) в проксималните извити тубули трябва да работят прекомерно, което води до бъбречна хиперперфузия. Тубулите не могат да се справят с количеството глюкоза и отделянето й чрез урината предизвиква осмотична диуреза. Освен това, това може постепенно да причини микроалбуминурия, макроалбуминурия, нефротичен синдром и хронична бъбречна недостатъчност. Хипергликемията също причинява клетъчна дехидратация чрез повишаване на осмотичното налягане на извънклетъчната течност. Следователно може да се достигне хиповолемично състояние поради загуба на урина, поради няколко реабсорбции и вътреклетъчна дехидратация. Theбъбрек, чрез барорецептори, открива ниско налягане и непрекъснато активира системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS), което води до хипертония [80-82]. От друга страна, инсулиновата резистентност причинява свръхпроизводство на митохондриален супероксид, активирайки пътищата на протеин киназа C(PKC) чрез натрупване на алдоза сорбитол и образуването на напреднали крайни продукти на гликиране (AGE). Реактивните кислородни видове (ROS) предизвикват сериозни увреждания чрез липидна пероксидация, окислявайки липопротеините с ниска плътност (LDL). ROS също активиравъзпалителен отговорактивиране на сигналния път с транскрипционните фактори Bcl2, NF-kB, което насърчава експресията на възпалителни цитокини (IL-16, IL-2, IL-6, IL-12 и IL -18, TNF- и MCP1) и апоптозна каскада [45,80]. И накрая, гломерулна хипертрофия възниква с удебеляване на базалната мембрана и мезангиална експанзия, което може да доведе до гломерулосклероза, хемодинамична дисрегулация и тубулоинтерстициална фиброза (Фигура 2) [45,79].

Щракнете тук, за да научите за органичния цистанч

Какаото на прах може да помогне за противодействие на хипергликемията чрез регулиране на глюкозната хомеостаза и инсулиновата резистентност. Диетата с 10 процента какао за тлъсти плъхове с диабет Zucker възстанови глюкозните транспортери (SGLT-2 и GLUT-2) и предотврати инактивирането на гликогенезата, регулираща GSK-3(гликоген синтаза киназа 3) /GS (гликоген синтаза) път и фосфорилиране (G-6-PASE: глюкозо 6 фосфатази). В допълнение, какаото обръща намаляването на фосфорилираните нива на тирозин-фосфорилиран инсулин [58]. Водният екстракт от пулпата на кафе арабика, богат на полифеноли, ефективно предотвратява хипергликемия, инсулинова резистентност и нарушения на липидния метаболизъм. Екстрактът от кафеена каша повишава нивата на чернодробните антиоксидантни ензими каталаза (CAT) и медно-цинкова супероксид дисмутаза (Cu-Zn SOD), блокирайки чувствителния към стреса сигнален път чрез намаляване на нивата на експресия на p-PKCo/PKCo и подобряване на катионните транспорт. Такива ефекти са наблюдавани при екстракт от кафе, прилаган като добавки при 1000 mg/kg телесно тегло (BW) в модел на диабет тип 2 при плъхове, предизвикан от диета с високо съдържание на мазнини, и ефектът е сравнен с метформин като антидиабетно лечение ( 30 mg/kg телесно тегло) и комбинирано лечение с екстракт от кафеена каша/метформин (1000/30 mg/kg телесно тегло)[59]. По същия начин, при плъхове Wistar с бъбречно увреждане, причинено от диабет и нефротоксичното лекарство стрептозотоцин, използването на воден екстракт от листа на Anchomanes difformis обръща тъканното увреждане на мезангиалните клетки, гломерулната хипертрофия и увреждането на мембраната. На молекулярно ниво екстрактът намалява серумната концентрация на урея, намалява оксидативния стрес чрез повишаване на нивата на CAT и SOD и има противовъзпалителни ефекти чрез намаляване на експресията на NF-kB и Bdl2, като по този начин намалява IL{{ 23}}, IL-18 и нива на TNF, IL-18. В тази работа не е открита значителна разлика между двете тествани концентрации: 200 и 400 mg/kg телесно тегло и ефектът не е специфично свързан с фитохимикали [45]. За разлика от това, подобни антиоксидантни ефекти на инфузия на Hibiscus sabdariffa при метаболитен синдром модел на плъх се приписва на високото съдържание на антиоксиданти, фитохимикали като полифеноли, антоцианини, флавоноиди и фенолни киселини. В допълнение към подобрените антиоксидантни физиологични пътища, фенолните съединения участват в неутрализирането на ROS чрез даряване на водороден атом или електрон. Благоприятният ефект върху телесното тегло, липидния метаболизъм, инсулиновата хомеостаза и бъбречната функция се получава при третиране с 2 процента инфузия на H. sabdariffa в питейна вода [61]. Освен това, изолирани флавоноиди от Eysenhardtia polystachya са тествани за техните антидиабетни и нефропротективни ефекти при мишки с диабет с бъбречно увреждане, предизвикано от стрептозотоцин. Резултатите показват, че 20 mg/kg телесно тегло от пречистения екстракт значително намаляват окислителните увреждания както в бъбреците, така и в черния дроб, и такъв ефект е свързан с високия антиоксидантен капацитет на характеризираните фитохимикали [60]. В допълнение към полифенолите, антиоксидантните ефекти и смекчаването на аномалиите на серумните липиди, наблюдавани при диабетни плъхове Wistar, третирани с екстракти от странични продукти на Agave lechuguilla, се приписват на сапонините (тритерпеноидни гликозиди) и ефективната концентрация е установена при 300 mg/kg BW [ 83].

Използването на растения като допълнително лечение за диабет и бъбречна защита се подкрепя от прегледаните проучвания. Често срещан фактор на растенията за противодействие на ефектите от свързаните с диабета патологии са техните антиоксидантни и противовъзпалителни свойства. Такива биоактивности се приписват най-вече на фенолните съединения. Въпреки това, други фитохимикали също могат да бъдат отговорни за наблюдаваните ефекти и са необходими допълнителни целенасочени изследвания, за да се изясни техният терапевтичен потенциал. От друга страна, трябва да се проведат проучвания за доза-отговор, за да се установи дозировката.

4.1.2. Хипертония

Хипертонията е заболяване, характеризиращо се с постоянно или непрекъснато високо налягане; според международните насоки за хипертония, стойностите на систоличното кръвно налягане трябва да бъдат по-високи от 140 mmHg, а диастолното кръвно налягане - по-високо от 90 mmHg. Въпреки това, фармакологичното лечение зависи от възрастта на пациента и съпътстващите заболявания [84-87]. Бъбрекът има саморегулиращи се механизми за намаляване на колебанията в системното кръвно налягане, за да се избегне повишаване на интрагломерулното налягане. Въпреки това, при постоянно високо кръвно налягане, тези бъбречни механизми се провалят, тъй като входящите съдове стават по-слаби, по-твърди или изтънени и възниква феномен, наречен миогенен рефлекс. По време на първия компенсаторен отговор, деполяризацията на мембраната, чрез увеличаване на вътреклетъчния калциев поток през L-тип каналите, причинява промяна в калибъра (контракция) в аферентната артериола. Когато този първи механизъм се повреди, има повишаване на вътрегломерулната филтрация и налягане, което също е свързано с увеличаване на натоварването с натриев хлорид. За компенсация се включва друг авторегулаторен механизъм, наречен тубулогломерулна обратна връзка, който се открива в дисталния тубул от клетките на макулата денса. Неуспехът в компенсаторните механизми за саморегулация завършва с гломерулонефрит, развитие на гломерулосклероза и разкъсване на фенестрата, което води до филтриране на по-големи молекули като протеини, което води до протеинурия. Тъй като протеините се натрупват в тубулите, те активират профибротични, провъзпалителни и цитотоксични пътища, причинявайки тубулоинтерстициално увреждане и белези на бъбреците (Фигура 3) [88-90].

В този контекст, тинктурата, получена от тревисто растение Cichorium intybus, показва обещаващи кардиопротективни и нефропротективни ефекти при модел на миокардна исхемия на плъх, индуциран от изопреналин. Терапевтичните ефекти се доказват от повишената антиоксидантна и противовъзпалителна активност на механизмите и намалените нива на миокардната лента на креатинин киназата (CK-MB), аспартат аминотрансфераза (AST) и малондиалдехид (MDA). Такива ефекти са свързани с високия антиоксидантен капацитет, определен in vitro и приписан на полифенолните киселини ифлавоноидиколичествено определени в екстрактите. По-високият нефропротективен ефект се получава при 100 mg/mL в питейната вода в сравнение с по-ниските концентрации, което подчертава, че по-високите концентрации могат да имат неблагоприятни оксидантни и възпалителни ефекти [62]. По подобен начин, антихипертензивният ефект на богатата на полифеноли инфузия на H. sabdariffa е демонстриран при хора с неконтролирана хипертония. Доказателство за ефекта е получено с дози, вариращи от 10,000 до 20,000 mg/d, но авторите предполагат, че по-ниска доза може да бъде достатъчна, от 2500 до 5000 mg/d, и може да помогне за минимизиране на вероятността от стомашна киселинност, която е наблюдавана като страничен ефект в много малко случаи [46]. Механизмът на регулиране на кръвното налягане е допълнително описан при плъхове със спонтанна хипертония и Wistar-Kyoto плъхове, допълнени с 360 mg/kg телесно тегло етанолови екстракти от Gardenia jasminoides или 25 и 50 mg/kg телесно тегло от пречистените активни съединения генипозид (терпенов иридоиден гликозид). Тази работа показа, че генипозидът намалява крайния диастолен диаметър на лявата камера (LVEDD) и крайния систолен диаметър на лявата камера (LVESD) и подобрява систолната функция чрез увеличаване на фракцията на изтласкване на лявата камера (LVEF) и скъсяването на левокамерната фракция (LVFS) . На молекулярно ниво анализът на биомаркерите за увреждане на миокарда разкрива, че лечението с генипозид подобрява сърдечната функция чрез активиране на енергийния метаболитен път (AMPK/SirT1/FOXO1) и намалява скоростта на апоптоза чрез регулиране на пътя p38/Bcl2/BAX [63]. Ефектите от G.jasminoides са само частично обяснени с геноцида; по този начин други биоактивни съединения също трябва да имат кардиопротективни ползи и трябва да бъдат характеризирани. От друга гледна точка, синергичният ефект на фитохимикалите върху растителни екстракти може да увеличи потенциала на терапевтичния ефект.

Получените добри резултати, особено при изпитване върху хора, насърчават по-нататъшни проучвания върху антихипертензивните свойства на растенията за определяне на ефективните дози, характеризиране на биоактивните фитохимикали, оценка на потенциалните странични ефекти и свързване на употребата им с нефропротективни ефекти.

4.1.3. Чернодробно увреждане

Черният дроб е основният орган, който отговаря за метаболизирането на ксенобиотици и метаболитни процеси като хидроксилиране, конюгиране, ацилиране, редукция, окисляване, сулфониране и глюкурониране [50]. Основните причини за увреждане на черния дроб са високи дози нестероидни противовъзпалителни лекарства, консумация на алкохол, лептоспироза, инфекции, отравяне с ацетаминофен, антибиотици и вирусна хеморагична треска [91,92].

Чернодробното заболяване има 4 различни етапа; етапи 1 и 2 принадлежат към компенсаторната фаза, характеризираща се с асимптоматичност, докато етапи 3 и 4 принадлежат към декомпенсаторната фаза, характеризираща се с асцит, варикозно кървене и чернодробна енцефалопатия, завършваща в последния етап със сепсис и бъбречна недостатъчност. Цирозата е представител на последния стадий на хронично чернодробно заболяване, обикновено наричано цироза, характеризиращо се с регенеративни възли, прогресивна фиброза и хроничен възпалителен отговор, водещ до хипертония. Наблюдавани са множество механизми, които причиняват остро бъбречно увреждане, вторично цироза. Промяната в кръвоносната система на черния дроб като следствие от хронично възпаление и хипертония води до прекомерно освобождаване на вазодилататори като въглероден оксид (CO) и азотен оксид (NO). Горното намалява съдовото съпротивление, причинявайки сърдечна недостатъчност, което първоначално се компенсира от повишаване на сърдечната честота. С напредването на заболяването GFR намалява, което води до активиране на ендогенни вазоконстрикторни системи като симпатиковата нервна система (SNS), ендотелин (ET), аргинин вазопресин (AT), RAAS, тромбоксан А2 и левкотриени, което от своя страна причинява оток и асцит (Фигура 4).

Вторично на горното, има повишаване на чревната пропускливост, причиняващо бактериална транслокация, системно възпаление и оксидативен стрес [91,93].

Моделът на чернодробно увреждане, предизвикано от въглероден тетрахлорид (CCl), се характеризира с липидна пероксидация и последваща MDA. В допълнение, радикалът CCl3O2· взаимодейства с полиненаситените мастни киселини на ендоплазмения ретикулум, което се отразява във високи концентрации на билирубин, серумна глутаминова-пировинова трансаминаза (SGPT), серумна глутаминова оксалоацетат трансаминаза (SGOT) и алкална фосфатаза (ALP). С течение на времето такава метаболитна промяна генерира некроза на чернодробната тъкан. В CCl4-индуцирания модел на плъхове Wistar, метаноловият екстракт от лечебното растение Tinospora crispa значително модерира повишаването на всички биомаркери и подобрява антиоксидантния отговор, повишавайки нивата на SOD. Максималната хепатопротективна активност се наблюдава при 400 mg/kg BW, което е най-високата концентрация, изследвана в изпитването. Сред фитохимикалите, характеризирани в екстракта, прогнозирането in silico на спектрите на активност за вещества предполага, че дитерпеноидът тинокриспозид има най-висок хепатопротективен потенциал. Компютърно-подпомогнатият фармакодинамичен анализ обаче разкрива, че това съединение не е подходящ кандидат за лекарство, всъщност само флавоноидът генкванин изглежда като безопасен хепатопротективен естествен лекарствен продукт. Това проучване подчертава парадокса между терапевтичните свойства и потенциалната токсичност на фитохимикалите [50]. В същия модел неполярните екстракти от цветята Cirsium vulgare и Cirsium ehrenbergi показват сравними хепатопротективни ефекти с част от дозозависим отговор между 250 и 500 mg/kg BW. Основната молекула, открита в екстрактите, е лупеол ацетат (тритерпеноид), поради което те приемат, че това е защитният агент. Проучването предполага, че лупеол ацетатът има антиоксидантни свойства, избягвайки увреждане, причинено от оксидативен стрес; той инхибира провъзпалителните ензими и предотвратява изчерпването на гликоген [51]. Въпреки че такива терапевтични свойства трябва да бъдат потвърдени чрез оценка на ефекта на изолиран лупеол ацетат in vivo или прогнозиране на неговата активност чрез in silico PASS и фармакодинамичен анализ. Водно-етаноловият екстракт от ядливото халофитно растение Suaeda vermiculata, с високо съдържание на антиоксидантни флавоноиди, доказано улавя свободните радикали, генерирани от CCl, този екстракт постига намаляване на AST и ALT при мъжки плъхове Sprague Dawley. В допълнение към хепатопротективните, нефропротективните и кардиопротективните ефекти, демонстрирани при 250 mg/kg телесно тегло, безопасността на екстракта е потвърдена при 5 g/kg телесно тегло, а IC50 е установен при 56,19 и 78,40 ug/ml чрез in vitro анализ. Освен това, IC50 на цитотоксичното лекарство доксорубицин е 277-кратно обърнат, когато се прилага съвместно с екстракти от S.vermiculata, този ефект се определя като синергичен [52]. По същия начин куркуминът на прах (полифенолно съединение, получено от коренището на Curcuma longa) предпазва бъбреците от увреждане, причинено от доксорубицин при плъхове Wistar при 200 mg/kg BW. Анализът на биомаркерите разкри, че куркуминът повишава антиоксиданта

ензимна активност (GPx(глутатион пероксидаза), CAT и SOD), предотвратява липидната пероксидация, намалява възпалението чрез модулиране на нивата на цитокини (TNF-, NF-kB, IL-1, iNOS и COX-2) , и смекчава токсичността чрез ограничаване на активирането на апоптоза (каспаза 3)[65].

Друг вид хепатотоксичност е индуцираната от ацетаминофен токсичност (APAP), която се дължи на производството на реактивния метаболит N-ацетил-р-бензохинонимин (NAPQI) чрез метаболитни пътища на сулфатиране и глюкурониране. При високи концентрации чернодробният GSH се претоварва и NADQI, който не се отделя, реагира с митохондриалните протеини на хепатоцитите. Митохондриалното увреждане увеличава оксидативния стрес и впоследствие води до некроза на хепатоцитите [92]. Освен това нивата на азотен оксид (NO) се повишават в проксималните извити тубули на бъбрека, гломерула и дисталните извити тубули; този вазодилататор променя кръвоносната система на бъбреците. В швейцарско изследване на мишки албиноси с увреждане, предизвикано от ацетаминофен, едновременното приложение на екстракт от семена на Descurainia Sophia при 300 mg/kg е значително защитено от нефротоксичност. Структурата на проксималните извити тубули беше запазена, възпалението, подуването и некрозата бяха намалени и бяха наблюдавани по-ниски нива на пикочна киселина, креатинин и уреен азот в кръвта (BUN) [53].

В друг модел на токсичност тиоацетамидът (TAA) пресъздава остро чернодробно увреждане и цироза подобно на CCL4 и APAPA. Когато се метаболизира, се произвежда силно реактивният тиоацетамид-S-диоксид с последващо повишаване на нивата на оксидативен стрес и възпалителни цитокини [94]. При мъжки плъхове Sprague-Dawley индуцираната от тиоацетамид хепатотоксичност и нефротоксичност бяха успешно смекчени от билков екстракт. Високото съдържание на антиоксидантни полифеноли в екстрактите от Euphorbia para las подобрява редокс статуса на бъбречната тъкан, намалявайки серумния креатинин и серумната урея и повишавайки нивата на CAT и SOD. Хистологичният анализ разкри, че екстрактът, приложен при 200 mg/kg телесно тегло, ефективно предотвратява увреждането на нефрона от конгестия на кръвоносните съдове и гломерулно увреждане [67].

Хепатотоксичността и последващата нефротоксичност могат също да бъдат предизвикани от нестероидни противовъзпалителни (НСПВС) лекарства като парацетамол, един от най-употребяваните аналгетици в света. В проучване на модела на индуцирана от парацетамол токсичност при плъхове Wistar, третирани с Eurycoma longifolia, се наблюдава защита чрез понижаване на нивата на креатинин, урея, албумин и общия серумен протеин. На тъканно ниво се постига запазване на гломерули, интерстициум и тубули в бъбреците. Екстрактът от лечебна билка има ефект при 200 mg/kg телесно тегло, като дозозависим ефект се наблюдава при повишаване на дозата до 400 mg/kg телесно тегло [54]. По същия начин, екстрактът от кора на маракуя (Passiflora spp.) поддържа биомаркерите на серумната бъбречна функция като урея и креатинин на нормални нива, когато се прилага едновременно с парацетамол при плъхове албиноси. Авторите също подчертават дозозависима нефропротективна активност от 150 до 500 mg/kg BW. Този ефект се свързва с антиоксидантния потенциал на флавоноидите и танините като основните фитохимикали, открити в екстрактите [66].

Когато предбъбречните заболявания достигнат крайните си стадии, уврежданията са необратими и се налагат трансплантации на органи. Циклоспорин-А се използва като имуносупресивно лекарство за подобряване на успеха на трансплантацията, въпреки че предозирането на тази молекула предизвиква увреждане на органи. При мъжки плъхове Wistar албиноси с индуцирана от циклоспорин-А нефротоксичност, екстрактът от листата на лечебното растение Costus, след като при 200 mg/kg телесно тегло понижава серумния калий и нивата на урейния азот в кръвта, инхибира повишаването на MDA, повишава антиоксидантната защита и предотвратява всякакви структурни промени (гломерулна и тубулна хистология)[69].

Чернодробните увреждания се дължат главно на поглъщане на токсично вещество, а хепатотоксичността и нефротоксичността са тясно свързани. Защитният ефект на растителните продукти се отчита от 200 mg/kg BW с дозозависим отговор. Такъв терапевтичен потенциал на растенията, в няколко модела на токсичност и комбиниран с широко използвани лекарства, подкрепя използването им за лечение на предбъбречно заболяване, както и за предотвратяване на вторични бъбречни увреждания. Споменатата работа подчертава механизмите на действие на растителните продукти, въпреки че е необходим по-нататъшен анализ, за ​​да се свърже точно наблюдаваният ефект с фитохимикалите, което може да бъде чрез целеви in vivo анализ или нови in silico подходи.

4.1.4. Увреждане на антибиотичните лекарства

Допълнителни рискови фактори са инфекции, които също могат да бъдат генерирани от мултирезистентни бактерии; в тези случаи употребата на определени антибиотици като полимиксини и колистин трябва да се разглежда като последна мярка. Растенията са широко признати като източник на антибактериални агенти и представляват интерес, защото са активни срещу резистентни на антибиотици щамове. Например, сурови екстракти и фракции от разтворители от листа и стъбла на лечебното растение Arbutus Bavaria са оценени върху метицилин-резистентни щамове Staphylococcus aureus (MRSA). Анализите in vitro разкриват, че всички екстракти и фракции проявяват бактериостатичен и бактерициден ефект. Профилирането на метаболита предполага, че фенолните киселини и флавоноидите, като основни фитохимикали в екстрактите и фракциите, са отговорни за антибактериалната активност [55]. Антимикробните свойства на растенията са широко разпространени. По-голямата част от изследването обаче се провежда in vitro и резултатите трябва да бъдат потвърдени чрез in vivo анализи допълнително, за да се препоръча употребата им при лечението на инфекциозни заболявания. Това може да обясни защо антибиотиците все още се използват широко.

Антибиотиците могат да доведат до хепатотоксичност и нефротоксичност. Токсичният ефект се генерира чрез закотвяне в мембраната на проксималния тубул; на ръба на четката има отрицателни заряди и тези антибиотици имат поликатионен пръстен в структурата си за последваща интернализация и клетъчно увреждане. Освен това, той регулира биосинтезата на холестерола и повишава нивата на холестерола в урината. Нефротоксичността на гентамицина следва закрепване в същата област на проксималния тубул, последваща интернализация чрез ендоцитоза, разкъсване в клетката, освобождаване на протеази и увреждане на органелите, генериране на ROS, завършващо с некроза [56,95]. Някои антибиотици могат да причинят AKI чрез увреждане на митохондриите с последващо производство на ROS и промяна в пътя на метаболитната консумация на енергия, промени в бъбречната циркулация на микро и макро нива и увреждане на тъканите [13]. Употребата на антибиотици е от съществено значение в ежедневието за борба с инфекциите, които, ако не се лекуват, могат да причинят сепсис шок; тук може да се забележи, че борбата с тези заболявания с антибиотични лекарства също причинява хепатотоксичност и нефротоксичност. In vivo, растенията са доказали своя потенциал за възстановяване на причинените от антибиотици увреждания в чернодробните и бъбречните тъкани. При плъхове Wistar, третирани с гентамицин и атласко мастиково дърво (Pistacia Atlantica), екстрактите от листа едновременно показват по-ниска антибиотично индуцирана нефропатия с дозозависим отговор, доказан между 200 и 800 mg/kg телесно тегло. Защитният ефект се дължи на антиоксидантния и противовъзпалителен ефект на фенолните киселини и флавоноидите. Намаляването на възпалението се доказва чрез намаляване на нивото на серумния липиден профил и повишаване на нивото на липопротеините с висока плътност (HDL). Защитните ефекти срещу оксидативно увреждане се отразяват в намаляването на разпространението на MDA чрез увеличаване на плазмения антиоксидантен капацитет с по-висока активност на CAT и SOD и по-високи нива на витамин С [68]. По подобен начин, в същия модел на индуцирана от гентамицин нефропатия, екстрактът от листа на Punica granatum (нар) намалява нивата на серумния креатинин, урея и албумин, както и албумин в урината. В допълнение, този екстракт елиминира хидроксилните радикали и синглетния кислород, увеличава броя на антиоксидантните ензими като CAT, SOD и GSH, намалява MDA и експресията на TNF- и накрая, в тъканта подобрява морфологичните промени като тубулна атрофия, некроза, васкуларизация и конгестия на перитубуларните кръвоносни съдове. Такъв ефект е демонстриран при 200 и 400 mg/kg BW, докато при 100 mg/kg BW се получава непълна нефропротекция |56]. За разлика от това, 100 mg/kg телесно тегло екстракт от кора на плод от нар показа ефективни хепатопротективни и нефропротективни свойства при едновременно лечение с високи дози от антибиотика ванкомицин и беше подчертана по-добра защита, когато се прилага преди лечение с ванкомицин 57]. Този резултат предполага антагонистичен ефект на антибиотика и растителния екстракт.

Следователно, растенията и техните различни части могат да се използват за обръщане на антибиотичната токсичност не само в бъбреците, но и в черния дроб и червата, особено действайки като антиоксиданти и противовъзпалителни. Стратегията за допълващо лечение, като начин на приложение и дози, трябва да бъде допълнително проучена, за да се гарантира терапевтичният ефект както на растителните продукти, така и на антибиотичните лекарства.

4.1.5. Чревната микробиота

Изследванията на чревната микробиота придобиха все по-голямо значение, тъй като беше доказано, че нейната промяна води до производството на уремични задържани разтворени вещества (URS) и е пряко свързана с влошаване на бъбречната функция. Един от тези токсични метаболити е триметиламин N-оксид (TMAO) . Молекулата на TMA се произвежда от микробиотата от нейните диетични прекурсори като карнитин, холин и бетаин, получени главно от прием на животински протеин. По-късно в черния дроб той се окислява благодарение на монооксигеназата, освобождава се в кръвообращението и достига до бъбреците, в тази част бъбреците трябва да работят, за да отделят метаболита. TMAO увеличава ендогенното възпаление, насърчава атерогенезата и модулира липидния метаболизъм. Доказано е in vivo проучвания и клинични изпитвания, че приемът на растителни протеини намалява нивата на TMAO [96,97], подкрепяйки ползата от растителна диета и употребата на растителни добавки за лечение на предбъбречни заболявания.

Антидиабетиците, антибиотиците, аналгетиците и антипиретиците и други лекарства, освен че причиняват увреждане на черния дроб и бъбреците, също са отговорни за промените в чревната микробиота, причинявайки диария, наред с други физиологични разстройства. При диарията намаляването на пробиотиците е засегнато и има свръхрастеж на опортюнистични патогени. Една от най-честите употреби на растения като допълващо фармацевтично лечение е като пребиотици. Няколко фитохимикали вече доказаха, че модулират положително чревната микробиота, подобрявайки растежа на пробиотиците и ограничавайки развитието на патогени. Сред тях полифенолът ресвератрол е съединение, синтезирано от голямо разнообразие от растения. Поради ниската си бионаличност, той не се метаболизира рано, като по този начин достига до дебелото черво и взаимодейства с чревната микробиота, променяйки състава на микробната общност. Чрез промяна на микробиотата тесните връзки могат да бъдат увеличени, за да образуват бариера, която предотвратява преминаването на вредните метаболитни отпадъци и достигането им до черния дроб; това взаимодействие се нарича ос черво-черен дроб. Ресвератролът (50 mg/kg телесно тегло) възстановява тясната връзка при неалкохолно мастно чернодробно заболяване, предизвикано от диета с високо съдържание на мазнини в мишки модел C57BL/6J. Той също така увеличава родовете Olsenella и Allocaculu, които показват благоприятна промяна за болестта [98]. В модел на мишка C57BL/6 с индуцирана от линкомицин хидрохлорид диария, няколко остатъчни вещества от лечебни билки (Dioscorea противоположно коренище, Pseudostellaria heterophylla коренова грудка, Crataegus pinnatifida плод, Citrus reticulata pericarp и Hordeum Tulare плод) ферментирали с пробиотици (Bacillus subtilis, Aspergillus oryzae и Lactobacillus Plantarum M3) са тествани за техния благоприятен ефект върху чревната микробиота. Ферментационният супернатант значително инхибира диарията, причинена от антибиотиците, засилва бактериалното разнообразие и възстановява доминирането на Lactobacillus johnsoni в чревната микробна общност. Освен това, антиоксидантни и антибактериални свойства са демонстрирани in vitro [99]. В тази последна цитирана работа авторите насърчават използването на остатъци от лечебни билки, обработени преди това от фармакологични фирми, за получаване на нови терапевтични продукти. Това подчертава, че потенциалът на растенията във фармакологията далеч не е напълно използван.

4.1.6. Рабдомиолиза

Рабдомиолизата е синдром, характеризиращ се с наранявания на мускулна сарколема. Идентифицирани са два пътя, неуспех в производството на енергия от натриево-калиева AT-Pase и калциева ATPase помпи и активиране на калций-зависими фосфолипази и протеази чрез увеличаване на вътреклетъчния калций. Тези ензими разрушават мембраната и протеините на цитоскелета, причинявайки некроза. Поради некроза, електролити и вътреклетъчни протеини като миоглобин, креатин киназа, лактат дехидрогеназа, аспартат трансаминаза и алдоза се освобождават в системното кръвообращение. Синдромът на рабдомиолизата се причинява главно от метаболитни, генетични, структурни, възпалителни и/или травматични причини като напр. синдром на смачкване, мускулна хипоксия, интензивни упражнения, генетични дефекти, злоупотреба с наркотици и/или лекарства[100,101]. В допълнение към тези фактори има връзка с антибиотици като цефдиторен, даптомицин, цефаклор, норфлоксацин, еритромицин, кларитромицин, азитромицин, меропенем, цефдинир, триметоприм-сулфаметоксазол, пиперацилин-тазобактам, линезолид и ципрофлоксацин [102].

Рабдомиолизата впоследствие причинява увреждане на бъбреците чрез активиране на тромбоцитите и групата хем (продукт на мускулна некроза); тази група взаимодейства с макрофаговия антиген 1(Mac-1) и насърчава цитрулинирането на хистони, производството на ROS и последващото образуване на извънклетъчен капан на макрофагите (MET). Увреждането на бъбреците възниква чрез увреждане на клетките на проксималните извити тубули поради натрупване на ROS, липидна пероксидация и утаяване на миоглобин с уромодулин (Фигура 5)[100,103].

Тъй като това заболяване трябва да се лекува внимателно, важно е да се полагат допълнителни грижи за бъбреците, като се избягват нежеланите ефекти от лекарствата. Например, някои лечебни билки (Pteridium sp.) са изследвани като отговорни за рабдомиолиза и множествена органна дисфункция при пациенти без конкретна медицинска история и при пациенти с хипертония. Това растение съдържа флавоноиди, сърдечнигликозиди, сапонини ифеноли; въпреки това, токсичността не може да се припише на един конкретен фитохимикал [104]. Обратно, ефектите, упражнявани от куркумин, са представени като обещаваща възможност за управление на рабдомиолизата. В модел на индуцирана от глицерол рабдомиолиза на C57BL/6J мишки, куркуминът намалява производството на ROS чрез активиране на оста Nrf2/HO-1, обръща намаляването на бъбречните нива на GSH и намалява активирането на NF-KB и ERK pro -възпалителни пътища. Освен това хистопатологията показа, че куркуминът подобрява смъртта на тубулните клетки и разширяването на лумена, интерстициалния оток и загубата на границата на четката. Такива ефекти са получени при използване на 1000 mg/kg BW куркумин като превантивно лечение и след индукция на рабдомиолиза. Освен това, HO -1 е идентифициран като ключов път, участващ в нефропротективния ефект на куркумина [64]. Използването на растения за предотвратяване на бъбречни увреждания изисква специално внимание, когато предбъбречният фактор е рабдомиолиза поради потенциалния неблагоприятен ефект на някои растителни фитохимикали. В този контекст трябва да се предпочитат пречистени екстракти и съединения, а не сложни екстракти, за да се избегнат отрицателни ефекти и да се осигури терапевтична алтернатива.