Част 2: Полифенолите като концепция за диетична терапия при ендометриоза – настоящо мнение и бъдещи перспективи

За повече информация, свържете се сtina.xiang@wecistanche.com

Кликнете върху връзката за част 1:https://www.xjcistanche.com/news/polyphenols-as-a-diet-therapy-concept-for-endo-55045838.html

5. Потенциал на полифенолните съединения при лечението на ендометриоза

Има все повече изследвания за благотворния ефект на биоактивните съединения за предотвратяване на хронични незаразни заболявания, включително сърдечно-съдови заболявания и рак. Няколко проучвания са оценили връзката междуполифеноли“ администрация, като флавоноиди и фитоестрогени, и риск от рак при жените. Grosso и др. (2016) отбелязват, че редовната консумация на диети, богати на флавоноиди, е свързана с намален риск от рак на гърдата и рак на яйчниците [80]. В мета-анализа Micek et al. (2020) са установили, че по-високият хранителен прием на фитоестрогени (т.е. изофлавони) е обратно пропорционално свързан с риска от смъртност и рецидив на рак на гърдата [81].Ендометриозаи ракът на гърдата са естроген-зависими състояния и споделят подобни клетъчни процеси като пролиферация, инвазия, неоангиогенеза, метастази и рискови фактори, свързани с репродукцията. Значителните прилики между ендометриозата и рака насърчават изследването на защитния ефект на естествените биоактивни молекули срещу това заболяване [82].

Освен това ендометриозата е свързана с хронична системнавъзпаление, оксидативен стреси атерогенен липиден профил, водещ до иницииране и поддържане на сърдечно-съдови заболявания [83]. Мета-анализът показа линейната връзка между повишения хранителен прием на общите флавоноиди и по-ниския риск от сърдечно-съдови заболявания [84]. Подобни диетични модели, богати на биоактивни хранителни съединения, могат да окажат благоприятен ефект върху ендометриозата.

Специфични растителни биоактивни съединения, проявяващи антипролиферативна, антиоксидантна, противовъзпалителна, антиангиогенна, проапоптотична, имуномодулираща и естроген модулираща активност, могат да повлияят на различни пътища, включени в етиопатогенезата на ендометриозата и да предоставят нови стратегии за лечение или регресираща ендометриоза [85,86]. Многобройни предклинични изследвания и клинични изпитвания при проучвания за ендометриоза приписват на фитохимикалите широк спектър от полезни биологични дейности и описват молекулярни механизми и пътища, чрез които те могат ефективно да повлияят на прогресията на заболяването [68,87]. Проучванията върху потенциални терапевтични фитохимикали са фокусирани предимно върху полифенолни съединения.

Щракнете тук, за да научите повече подробности

Полифенолите включват голяма група биоактивни съединения, синтезирани от растения, които са неразделна част от човешката диета, широко признати за своите многобройни функционални ползи за подобряване на здравето, главно антиоксидантни и противовъзпалителни свойства, с важно значение вендометриоза[88]. Phenol-Explorer, първата изчерпателна база данни за съдържанието на полифеноли в храните (http://phenol-explorereu/) (достъп на 12 април 2021 г.), класифицира полифенолите в шест основни групи: флавоноиди, лигнани, нефенолни метаболити, други полифеноли, фенолни киселини и стилбени. Флавоноидите, съставляващи най-голямата група диетични полифеноли, са разделени на девет подгрупи, включително антоцианини, халкони, дихидрохалкони, дихидрофлавоноли, флавоноли, флаванони, флавони, флавоноли и изофлавоноиди (http://phenol-explorer.eu/) (достъп на 12 април 2021 г.). Горната класификация е приложена за организиране на структурно различни полифенолни съединения като обещаващи кандидати за разработване на нови стратегии за лечение на ендометриоза. Тази статия описва профилите на молекулярно действие на полифенолите, които са насочени към сложната патофизиология на основните болестни процеси. Таблица 1 обобщава механизмите на действие на полифенолите и молекулярните цели при лечението на ендометриоза.

5.1. Флаконоиди

5.1.1. Флавоноли Кверцетин

Кверцетинът е естествено срещащ се флавонол, открит в различни плодове и зеленчуци като лук, карфиол, ябълки, горски плодове и люти чушки [89]. Кверцетинът упражнява противоракови ефекти чрез намаляване на жизнеспособността на раковите клетки и засилване на апоптозата и автофагията чрез модулиране на Akt, мишена на бозайници на рапамицин (mTOR) и HIF-1 сигнални пътища [130]. Проучване in vitro показа, че кверцетинът инхибира клетъчната пролиферация и индуцира спиране на клетъчния цикъл и апоптоза в ендоцервикални клетъчни линии VK2/E6E7 и End1/E6E7. Симптомите на клетъчна апоптоза включват фрагментация на ДНК, загуба на потенциал на митохондриалната мембрана и понижаване на извънклетъчната сигнално-регулирана киназа 1/2 (ERK1/2), p38 митоген-активирана протеин киназа (p38 MAPK) и AKT сигнални молекули [89].

Антипролиферативни и противовъзпалителни ефекти на интраперитонеално инжектирания кверцетин са наблюдавани при автоимплантиран миши модел на ендометриоза. Наблюдава се намаляване на експресията на циклин D1 в луминалния и жлезистия епител в отговор на инжектиране на кверцетин [89]. При плъхове с индуцирана ендометриоза прилагането на кверцетин значително намалява размера на ендометриалните импланти и серумните нива на E2 и TNF в сравнение със съответната контролна група. Резултатите показват, че лечението с кверцетин значително повишава активността на антиоксидантния NAD(P)H ензим хинон оксидоредуктаза 1(NOO1) и експресията на неговия основен транскрипционен фактор, ядрен фактор, еритроиден 2-свързан фактор 2(Nrf2). Проучването показва, че кверцетинът, за разлика от конвенционалните лечения на ендометриоза, не повлиява нежелано производството на естроген и прогестерон, подчертавайки предимството на това съединение пред използваните в момента лекарства. Освен това, регресията на ендометриалните лезии беше установена като ефект от засилената аутофагия чрез инхибиране на mTOR и свръхекспресия на маркери, свързани с аутофагия, включително Beclin-1 и Atg5, след комбинирано лечение с кверцетин и метформин [90].

Благоприятните ефекти на естествените активни съставки, засягащи основните патофизиологични пътища на ендометриозата, демонстрирани в предклинични модели, изискват доказателство в клинични изпитвания. Signorile и др. (2018) изследват 30 пациенти, определени като стадий IV на ендометриоза, лекувани в продължение на три месеца с хранителна добавка, съдържаща например 200 mg кверцетин. Клиничните лекари оцениха намаляването на възпалителния отговор и симптомите на ендометриозата и нейните вредни ефекти върху засегнатите органи при пациенти с ендометриоза. Получените експериментални данни доказват значителен ефект за намаляване на болката и други инвалидизиращи болестни симптоми при пациенти, лекувани с хранителна добавка. Значителното понижение на серумните нива на PGE2, наблюдавано след лечението, показва допълнителен противовъзпалителен потенциал. Освен това при лекуваните пациенти размерът на огнищата на ендометриозата е намален поради намалената серумна концентрация на CA-125, както смятат авторите. Авторите предполагат, че са необходими допълнителни проучвания на хранителни добавки, комбинирани със стандартни терапии, за да се установят потенциално практични нови стратегии за лечение на ендометриоза [91].

5.1.2. Флавони Апигенин

Учените предполагат, че апигенин (4',5,6-трихидрокси флавон), присъстващ в значителни количества в различни плодове (ябълки, грозде, портокали) и зеленчуци (лук, магданоз, целина), е подходящ за профилактика и лечение. на различни заболявания като диабет, метаболитни нарушения, сърдечно-съдови и невронни заболявания и рак [131]. Апигенинът предотвратява или инхибира прогресията на заболяването чрез участие в спиране на клетъчния цикъл, индуциране на апоптоза, противовъзпалителни и механизми за отстраняване на свободните радикали; по този начин се предлага и като потенциално терапевтично средство при репродуктивни нарушения [92]. В този контекст апигенинът намалява пролиферацията на две човешки ендометриозни клетъчни линии по дозозависим начин и индуцира апоптоза чрез инхибиране на фосфорилирането на ERK1/2 и c-Jun N-терминални киназни (JNK) протеини и увеличаване на проапоптозните протеини, включително BAX и цитохром c. Освен това, клетките, третирани с апигенин, натрупаха прекомерно ROS, претърпяха липидна пероксидация и стрес на ендоплазмения ретикулум и загубиха потенциала на митохондриалната мембрана с увеличаване на калциевите йони в цитозола [92]. В друго проучване апигенинът намалява митогенната активност, възпалителния отговор и отслабва TNF- -индуцираната клетъчна пролиферация и COX-2/PGE2 синтеза чрез инактивиране на NF-kB пътя в ендометриозните стромални клетки [93]. Биологичният потенциал на екстракти, богати на производни на апигенин, получени от цветя на A. austriaca, е показан в модел на ендометриоза при плъх. Най-активната богата на апигенин фракция забележително намалява адхезията и обемите на ендометриозния имплант и нивата на TNF-, VEGF и I-6 [94]. В съответствие с резултатите от биологичната активност на апигенин, този флавон се предлага като потенциален нов терапевтичен агент за преодоляване на настоящите ограничения при предотвратяване или лечение на ендометриоза. Въпреки това са силно необходими по-нататъшни основни предклинични изследвания и по-специално клинични изпитвания.

Байкалейн

Байкалейн (5,6,7-трихидрокси флавон) е флавоноид, получен от корена на Scutellaria baicalensis Georgi, традиционна билка в китайската билкова медицина [132]. Фармакологичните свойства на Baicalein, като антитуморни, антибактериални, антивирусни, антиалергични, антиоксидантни и цитопротективни ефекти, бяха прегледани наскоро [95]. Противораковите ефекти, таргетните механизми и сигналните пътища на байкалеина са обект на нарастващ интерес от страна на учените. Baicalein е изследван при много видове злокачествени заболявания, включително рак на пикочния мехур, меланом, рак на простатата и гърдата, както и при гинекологични тумори като рак на маточната шийка и рак на яйчниците [133]. Байкалейн инхибира силно пролиферацията на MCF-7 клетки от рак на гърдата и индуцира апоптоза чрез потискане на индуцираната от 17 -естрадиол трансактивация [134] Други in vivo проучвания разкриват инхибиторния ефект на байкалеина срещу рака на шийката на матката [135]. Молекулярните механизми, описани досега, включват регулиране на клетъчния цикъл чрез инхибиране на няколко циклини или циклин-зависими кинази (CDK), спиране на клетъчната пролиферация чрез Wnt/-катенин сигналния път, потискане на експресията на PD-L1 за насърчаване на антитуморен имунитет, както и като индукция на апоптоза и автофагия чрез ERK/фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат 3-киназа (PI3K)/Akt път и активиране на каспаза [136-138]. Поради докладваните антитуморни свойства, Jin et al. (2017) и Ke et al. (2021) оценяват антиендометриозния потенциал на байкалейн, използвайки човешки ендометриални стромални клетки in vitro. Резултатите показват, че байкалейнът намалява жизнеспособността на ектопичните ендометриални стромални клетки и индуцира апоптоза чрез NF-kB сигналния път. След лечение с байкалейн, нивото на антиапоптотичния протеин BCL-2 намалява значително. Броят на клетките във фазата G1 се увеличава с едновременно намаляване на броя на клетките във фазите S и G2/M в сравнение с нетретираните контролни клетки [95]. По-нови открития показват, че байкалеинът намалява инвазивността на ектопичните ендометриални стромални клетки, както е показано чрез анализ на протеини, свързани с инвазията, включително MMP-9, MMP-2 и мембранен тип 1-матрична металопротеиназа (MT 1-MMP)[96]. В миши модел на ендометриоза, интраперитонеалното приложение на байкалеин инхибира растежа на ектопични лезии, намалява MT1-MMP, пропротеин конвертазата на MMPs (FURIN) и експресията на TGFB1. По този начин байкалеинът с мощна проапоптотична и антиинвазивна активност може да осигури нова стратегия за лечение на ендометриоза, както предполагат авторите [96]. Обещаващи резултати от предклинични изследвания показват, че провеждането на клинични проучвания за лечение на ендометриоза с байкалеин е оправдано и препоръчително, за да се получат убедителни доказателства за терапевтичния потенциал на байкалеин.

Вогонин

Вогонин (О-метилиран флавон), друго флавоноидно съединение, открито в екстракта от корен на Scutellaria baicalensis Georgi, е докладвано в предклинични проучвания като противотуморно средство[97]. Антипролиферативният ефект на вогонин е анализиран в човешка ендометриална стромална T-HESC клетъчна линия и първични стромални клетъчни култури, установени от ендометриални биопсии от жени с ендометриоза. В тези in vitro модели вогонин значително инхибира първичната и T-HESC клетъчната пролиферация, причинявайки спиране на клетъчния цикъл във фазата G2/M и отслабвайки експресията на ERa. В миши модел на ендометриоза вогонинът намалява размера на лезията и броя на клетките в състояние на пролиферация, като едновременно с това увеличава броя на апоптотичните клетки [97].

5.1.3. Изофлавоноиди Дайдзеин и Генистеин

Изофлавоните, подгрупа на флавоноидите, намерени в соята, споделят подобна структура с естрадиола, но според съобщенията показват антагонистични свойства на естрогена [22]. Структурните прилики, дължащи се на тяхната хетероциклична фенолна структура, улесняват свързването на изофлавоните с естрогенните рецептори ER и ER и имитират естрогенни действия [139]. Соевите изофлавони се намират главно като гликозиди с даидзеин и генистеин са основните представителни изофлавон агликони, изобилстващи в соевите зърна, които се преобразуват от -гликозидаза, получена от бактерии, които колонизират тънките и дебелите черва [140,141].

Няколко in vitro и in vivo проучвания са изследвали ефекта на изофлавоните върху ендометриозата. Богатите на дайдзеин изофлавон агликони (DRIA) инхибират клетъчната пролиферация на ендометриозните стромални клетки при клинично значими концентрации. DRIA води до намалена експресия на I-6, IL-8, COX-2 и ограничена ароматазна активност, както и понижени нива на регулирана от глюкокортикоид киназа и PGE в серума. DRIA също намаляват броя, теглото и Ki-67 пролиферативната активност на ендометриоза-подобни лезии в миши ендометриозен модел [142]. Друго проучване показа, че генистеинът причинява регресия на ендометриозен имплант в модел на плъх. В присъствието на естроген генистеинът демонстрира антагонистична естрогенна активност върху ендометриозни импланти [98]. Резултатите от проучвания върху животни показват DRIAs като потенциален терапевтичен агент за подобряване на стратегиите за лечение на ендометриоза.

Клиничните изследвания показват намален риск от развитие на ендометриоза след поглъщане на соеви изофлавони. Значителна корелация между по-високите нива на изофлавон в урината (генистеин и даидзеин) и намаления риск от напреднала ендометриоза (стадий I и IV), но не и поява на ранна ендометриоза (стадий I и II), е наблюдавана в проучване случай-контрола, включващо японски жени [ 99]. Необходими са бъдещи клинични проучвания и мета-анализи, фокусирани върху ползите от консумацията на продукти, богати на фитоестрогени, от пациенти с ендометриоза.

Пуерарин

Пуераринът е основната биоактивна съставка, изолирана от корена на Pueraria lobata. Има доказан потенциал при управление на сърдечно-съдови заболявания, мозъчно-съдови нарушения, рак, болест на Паркинсон, болест на Алцхаймер, диабет и диабетни усложнения [143]. Puerarin упражнява съдоразширяващ ефект чрез активиране на високо напрежение на проводимостта и активирани от калций калиеви канали при модели на плъхове. Puerarin може значително да инхибира диабетните съдови усложнения чрез намаляване на P-селектин, липопротеини с ниска плътност и холестерол в кръвта и понижаване на експресията на иРНК на адхезионни молекули на аортни съдови клетки при диабетни плъхове. Превантивната активност на пуерарин срещу индуцирана от оксидативен стрес невродегенерация се приписва на блокиране на свръхпроизводството на ROS и липидна пероксидация, индуциране на експресия на ядрен Nrf2 протеин и активиране на каталаза и GSH пероксидаза и нивата на транскрипция и транслация на хем оксигеназа 1 [143].

Puerarin обикновено се счита за фитоестроген, тъй като се свързва с естрогенните рецептори и се конкурира с естрадиола, за да прояви антиестрогенен ефект [144]. Ролята му при лечението на ендометриоза, естроген-зависимо заболяване, е добре изяснена в няколко проучвания. Пуераринът потиска инвазията и васкуларизацията на ендометриозната тъкан, активирана от Е2, чрез намаляване на натрупването на MMP-9, ICAM-1 и VEGF и повишаване на нивото на тъканния инхибитор на металопротеиназа 1 (TIMP-1) в първични ендометриозни стромални клетки и в in vivo модел на пилешка хориоалантоична мембрана [100]. Puerarin може да потисне естроген-стимулираната пролиферация на ендометриозни стромални клетки и да регулира надолу транскрипцията и протеиновото ниво на циклин D1 и cdc25A чрез насърчаване на набирането на ER корепресори и ограничаване на набирането на коактиватори. Изследването предполага, че пуерарин-зависимото взаимодействие между ER и корепресорните комплекси може да бъде основно за анти-естрогенния ефект на пуерарин, което показва, че този изофлавон може да бъде потенциално терапевтично съединение за лечение на ендометриоза [101]. In vivo изследвания показват, че пуераринът инхибира ароматазата и COX-2 в ектопичния ендометриум, като по този начин намалява E2 и PGE2 и следователно предотвратява растежа на ектопични ендометриозни клетки [102]. Досега не са провеждани клинични проучвания за потенциала на пуерарин при лечението на ендометриоза.

5.1.4. Флаванони Нарингенин

Нарингенинът, който се намира главно в цитрусовите плодове, е известен с това, че има антиоксидантни, антипролиферативни, противовъзпалителни и антиангиогенни свойства при хронични и метаболитни заболявания [145,146]. При раковите заболявания, както съобщават предклиничните проучвания, нарингенинът индуцира ROS-медиирана клетъчна смърт и инхибира клетъчната миграция и инвазия [146,147]. Нарингенинът, който е фитоестроген, уврежда ERo сигнализирането чрез намеса в MAPK, PI3K и ERK1/2 сигналните пътища [148]. Имайки предвид биологичния потенциал, учените предприеха изследвания, за да оценят подобряващата роля на нарингенина при ендометриоза.

Проучвания in vitro показват, че нарингенинът потиска пролиферацията и индуцира апоптоза в ендометриозните клетки чрез намаляване на потенциала на митохондриалната мембрана и генерирането на ROS. Апоптотичният ефект на нарингенин включва активиране на PI3K и MAPK клетъчни сигнални пътища [103]. Проучване при животни разкрива потенциал на нарингенин срещу ендометриоза чрез намаляване на експресията на различни прогностични маркери за ендометриоза (TAK1, PAK1, VEGF, PCNA, MMP2 и MMP-9) в ендометриозни лезии, развити при плъхове. Нарингенинът предотвратява разпространението на ендометриоза чрез противовъзпалителни механизми чрез модулиране на серумния TNF-, NO ниво и проапоптотични ефекти като свръхпроизводство на ROS и загуба на потенциал на митохондриалната мембрана. Освен това, нарингенинът провокира изчерпване на Nrf2, транскрипционен фактор, контролиращ транскрипцията на ендогенни антиоксидантни ензими, които защитават клетките срещу окислително увреждане и последващо понижено регулиране на цитопротективните гени, като по този начин инхибират пролиферацията на ендометриозните клетки [104]. Основната посока за бъдещи проучвания, посочена от учените, се отнася до продължаване на изследванията върху потенциала на нарингенин при лечение на ендометриоза чрез прилагане на проби от ендометриум от по-голяма популация пациенти с ендометриоз [104].

5.1.5. Халкони Ксантохумол

Ксантохумолът, пренилиран флавоноид, произхожда от нарингенин халкон и се намира в женските съцветия на хмела (Humulus lupulus L.) [149]. Многобройни проучвания демонстрират неговата плейотропна хемопревантивна активност за рак поради неговите антипролиферативни, противовъзпалителни и антиангиогенни свойства [149]. Ксантохумолът ефективно инхибира развитието на ендометриозни лезии и намалява нивото на PI3K протеин в BALB/c миши модел на ендометриоза. Освен това ксантохумолът намалява плътността на микросъдовете и не повлиява неблагоприятно органите на репродуктивния тракт, което предполага неговия потенциал за селективно лечение на ендометриоза [105].

5.1.6. Флаваноли Епигалокатехин галат

Епигалокатехин галат (EGCG) е основният флаванол, открит в черния и белия чай, особено в зеления чай [150]. Това съединение е получило огромно фармакологично внимание поради неговите предполагаеми благоприятни ефекти върху здравето за лечение на различни видове рак, въз основа на неговите антиоксидантни, антиангиогенни и антипролиферативни свойства [151,152]. Ex vivo проучвания показват, че EGCG потиска клетъчната пролиферация и индуцира клетъчна смърт в ендометриални епителни клетки от човешки биопсии [119]. Интересно е, че EGCG по-ефективно инхибира клетъчната пролиферация на ендометриозни стромални клетки, отколкото техните нормални аналози, като ендометриални стромални клетки [152]. Проучванията, проведени от Matsuzaki и Darcha (2014), разкриват, че лечението с EGCG значително инхибира пролиферацията,

миграция и инвазия на ендометриални и ендометриозни стромални клетки чрез инхибиране на MAPK и Smad сигнални пътища. EGCG също отслабва клетъчно-медиираната контракция на колагенов гел според ендометриозните и ендометриалните клетки. Лечението с EGCG значително намалява експресията на маркери SMA, колаген-I, фибронектин (FN) и растежен фактор на съединителната тъкан (CTGF), за които е известно, че участват във фиброгенезата в ендометриозните стромални клетки [106]. Друго проучване демонстрира, че лечението с EGCG в продължение на две седмици намалява ендометриозните лезии чрез понижаване на ангиогенната VEGFA mRNA експресия и повишаване на NF-kB и MAPK1 mRNA експресията [153]. Последвалите експерименти показват, че EGCG упражнява инхибиторен ефект върху свързаната с ендометриоза ангиогенеза чрез намаляване на броя и размера на микросъдовете и експресията и сигнализирането на VEGF-C/VEGF рецептор 2 (VEGFR-2) [107]. Пролекарство на EGCG (про-EGCG. EGCG out acetate) с подобрена стабилност и бионаличност показва по-висока антиоксидантна, антиангиогенна и инхибиторна активност от EGCG в мишки модел. Лечението с про-EGCG доведе до слаба неоваскуларизация на лезията и намалена плазмена концентрация на VEGF [108]. EGCG, който упражнява мощни противоракови ефекти, може да представлява антиангиогенен агент за ендометриоза.

В момента Китайският университет в Хонг Конг е започнал клинично изпитване за оценка на ефикасността и безопасността на зеления чай при ендометриоза. В проучването 185 пациенти с ендометриома ще бъдат рандомизирани или в експериментална група, която ще получава EGCG с висока чистота (400 mg SUNPHENON EGCG) два пъти на ден, или в плацебо група. Приложението на добавката ще отнеме три месеца преди планирана операция. Промяната в размера на ендометриозната лезия ще бъде първичен измерен резултат от изследването. Освен това, като вторични резултати са планирани проследяване на болката, качеството на живот, ендометриозните лезии, събрани като биопсии, броя и плътността на неоваскулатурата и тежките нежелани събития и странични ефекти (Clinical Trials.gov ID: NCT02832271).

5.2. Други полифеноли Куркумин

Куркуминът е полифенолен мономер, извлечен от куркума от Curcuma longa L. Научните изследвания предполагат, че куркуминът представлява някои потенциални терапевтични роли като противовъзпалително, противораково и средство против стареене [154]. Няколко in vitro и in vivo проучвания са доказали неговата фармакологична активност при лечението на ендометриоза.

В човешки ендометриозни стромални клетки куркуминът отслабва TNF- -стимулираната експресия на ICAM-1, VCAM-1 и секрецията на IL-6, IL-8 и MCP -1 чрез инхибиране на активирането на транскрипционния фактор NF-kB [109]. Освен това, куркуминът намалява пролиферацията на ендометриалните клетки чрез намаляване на нивата на естроген [110]. Нещо повече, лечението с куркумин променя морфологията на човешки ендометриозни и ендометриални стромални клетки и пречи на клетъчната пролиферация и клетъчното делене. Куркуминът спира клетъчния цикъл в G1 фазата и индуцира апоптоза чрез понижаване на експресията на VEGF в човешки ендометриозни и ендометриални стромални клетки [111]. Скорошно проучване показа, че куркуминът е мощен инхибитор на секрецията на провъзпалителни и проангиогенни хемокини и цитокини от стромални клетки, получени от еутопичен ендометриум при ендометриоза и от нормални ендометриални стромални клетки [112].

В миши модел приложението на куркумин е свързано с намаляване на прогресията на ендометриозата и активиране на апоптоза. Куркуминът причинява регресия на ендометриозата предимно чрез цитохром c-медиирания митохондриален път на апоптоза, а апоптотичните отговори включват както p53-зависими, така и независими пътища. Куркуминът действа като инхибитор на транслокацията на NF-kB и намалява MMP-3, като по този начин медиира регресията на ендометриозата [113]. Освен това, терапията с куркумин при ендометриозни мишки демонстрира защитна роля срещу липидна пероксидация и протеиново окисление [114]. При експериментални модели на плъхове куркуминът намалява теглото и обема на ендометриозните тъкани по дозозависим начин чрез понижаване на експресията на VEGF [115]. Куркуминът инхибира развитието на ендометриозни огнища чрез намеса в плътността на микросъдовете, показвайки мощна антиангиогенна активност [116]. В обобщение, куркуминът е насочен към множество молекули

и клетъчни механизми в патогенезата на ендометриозата, като възпаление, прикрепване и ангиогенеза, които могат значително да подобрят и облекчат управлението на ендометриозата.

Интересното е, че Медицинският университет във Виена набира пациенти с ендометриоза за рандомизирано интервенционално клинично изпитване на хранителна добавка с куркумин, наречена Flexofytol, прилагана в две капсули, съдържащи 42 mg куркумин два пъти на ден в продължение на четири месеца. Клиницистите приемат, че средният резултат на болката от изходното ниво до четири месеца след началото на лечението ще бъде първичен измерен резултат. Като вторични резултати те определят намаляване на броя на дните с болка, облекчаване на диспареуния, дизурия, дисхезия и промяна в качеството на живот и сексуалната функция (Clinical Trials.gov ID: NCT04150406).

5.3. Фенолни киселини Розмаринова киселина

Розмариновата киселина, открита в няколко растения като Rosmarinus Officinalis, Salvia officinalis и Thymus sp., е фенолно съединение с различни здравословни и терапевтични свойства [155,156]. Неговите антиоксидантни, противовъзпалителни, антитуморни и антиангиогенни функции могат да бъдат от значение за лечението на ендометриоза. Екипът на Farella (2018) оцени анти-ендометриозния потенциал на розмариновата киселина и карнозната киселина (фенолен дитерпен), които се срещат заедно в розмарина (Rosmarinus officinalis) и обикновения градински чай (Salvia officinalis). Те прилагат човешка ендометриална стромална клетъчна култура и BALB/c модел с индуцирани подобни на ендометриоза лезии. В проучването и двете съединения потискат клетъчната пролиферация и намаляват размера на ендометриозните лезии при мишки. Освен това, розмариновата киселина насърчава апоптозата в ендометриозната тъкан и намалява вътреклетъчното натрупване на ROS в човешки ендометриални стромални клетки [97].

5.4.Stilbenes Resv eratrol

Ресвератролът е фитоалексинов полифенол, който различни растения естествено произвеждат в отговор на ултравиолетова радиация и гъбични инфекции [157l. Ресвератролът се среща естествено в много растителни видове, включително фъстъци, горски плодове, бобови растения и треви; най-богатите източници на ресвератрол обаче са гроздето и червеното вино. Първите научни доклади за феномена ресвератрол, представени през 1992 г., посочват ресвератрола като кардиопротективен агент, адресиран до френския парадокс и инициира обширна изследователска дейност върху това съединение [158]. Освен своите кардиопротективни ефекти, ресвератролът стана добре познат поради своя противораков потенциал, демонстриран за първи път няколко години по-късно, както се оказа чрез способността му да потиска всички етапи на канцерогенеза [159]. Оттогава множество проучвания показват, че ресвератролът има различни полезни за здравето свойства, включително противоракови, противовъзпалителни, антиоксидантни, антимикробни и антиангиогенни функции [160]. Може също така да предпазва от много заболявания, свързани с възрастта, като сърдечно-съдови заболявания, диабет, артрит и невродегенеративни разстройства [161].

Предложени са няколко възможни молекулярни мишени за защитните ефекти на ресвератрола. COX-2, ключов регулатор на развитието на туморогенезата и циркулаторната хомеостаза, е инхибиран от ресвератрол в in vitro и in vivo модели на рак. Сърдечно-съдовите ползи от ресвератрола се отнасят до неговото свойство да улеснява ендотелната продукция на NO, предотвратявайки тромбогенни и атерогенни процеси чрез отпускане на клетките на гладката мускулатура на съдовете и регулиране на кръвния поток [161]. Капацитетът на ресвератрол да удължава продължителността на живота е в основата на активирането на хомолог 1 (SIRT1), хистон деацетилаза от клас IⅢI, отговорна за контролиране на генната експресия, възстановяване на ДНК, метаболизъм, отговор на оксидативен стрес, митохондриална функция и биогенеза. SIRT1 предпазва клетките от онкогенна трансформация и действа върху специфични цели в определени клетъчни сигнални пътища в тумори. Съобщава се, че ресвератролът притежава невропротективни, антитуморни функции чрез активиране на SIRT1 [162].

Ресвератролът широко се счита за иновативен естествен агент в алтернативната и допълваща терапия на тежки състояния, като повлиява множество основни пътища на трансдукция, участващи в прогресията на заболяването. Предполага се, че противовъзпалителният потенциал на ресвератрол, включително инхибирането на синтеза на простагландин, вероятно допринася за превенцията и лечението на ендометриоза [163]. Терапевтичният ефект на ресвератрол върху ендометриозата е оценен за първи път от Bruner-Tran et al. (2011). Те съобщават, че ресвератролът може да намали броя и размера на ендометриозните лезии в модел на голи мишки. Ефектът на ресвератрол корелира с намалена пролиферация на ендометриални клетки и повишена апоптотична клетъчна смърт в лезиите. В in vitro проучване ресвератролът предизвиква зависимо от концентрацията намаляване на инвазивността на ендометриалните стромални клетки [117]. След този доклад интересът към ресвератрола нарасна значително, включително защитните механизми на ресвератрол при ендометриоза.

В следващото изследване ресвератролът намалява пролиферацията на човешки ендометриални епителни клетки и увеличава апоптозата в първичните култури |119]. В сравнение с естрогена, ресвератролът действа като агонист при ниски концентрации, докато играе антагонистична роля при високи концентрации. При имунокомпрометиран миши модел на ендометриоза е наблюдавана намалена клетъчна пролиферация в лезията със съпътстващо понижаване на нивата на епителните ERa [118]. Нещо повече, скорошно проучване разкри, че лечението с ресвератрол намалява експресията на IGF-1 и HGF, основни молекули в растежа на ендометриозните лезии и ангиогенезата, в еутопични и ектопични ендометриални стромални клетки, получени от пациенти с ендометриоза [120]. Друго скорошно проучване разглежда ефекта на ресвератрол в различни концентрации върху растежа на тъканите, ангиогенезата и секрецията на NO и експресията на свързани с апоптоза гени в човешка ендометриозна и ендометриална тъкан в 3D култура. Средният растеж на ендометриозната и ендометриалната тъкан показва значително дозозависимо инхибиране по време на лечението с ресвератрол. Освен това, ресвератролът в зависимост от дозата и времето намалява концентрацията на NO в ендометриозните и ендометриалните тъкани. Експерименталните данни показват също, че експресията на проапоптотични гени P53, BAX, CASP3 и SIRT1 се повишава значително в ендометриозните и ендометриалните тъкани след лечение с различни дози ресвератрол [121]. In vitro проучване показа противовъзпалителния ефект на ресвератрола, отразен в потискането на MCP-1, I-6, I-8 и RANTES в ектопични ендометриални стромални клетки на ендометриозни жени [122] .

Няколко обещаващи последователни in vivo проучвания съобщават за благоприятните ефекти на ресвератрол върху ендометриозни лезии при животински модели. А именно, ресвератролът намалява възпалителния отговор в перитонеалната среда и намалява развитието на ендометриоза чрез своите антиангиогенни и противовъзпалителни свойства. Инхибиторният ефект на ресвератрол е оценен с помощта на експериментално индуциран ендометриозен модел на плъх. Резултатите показват значително намаляване на размера на импланта, намаляване на VEGF и MCP-1 в перитонеалната течност и VEGF в плазмата и силно потиснато експресиране на VEGF в ендометриозната тъкан в рамките на значителни хистологични промени в ендометриозните огнища след { {3}}дневно лечение с ресвератрол в доза от 10 mg/kg [123]. В подобен модел на плъх с индуцирана ендометриоза, ефективността на ресвератрола е оценена въз основа на способността му да инхибира ангиогенезата и възпалението. След 21-дневно приложение ресвератролът в доза от 60 mg/kg намалява площите на имплантите и понижава нивата на VEGF и MCP-1. Интересно е, че терапевтичният потенциал на ресвератрол е сравним с леупролид ацетат, използван като лекарство при конвенционално лечение на ендометриоза |124]. В друго проучване при модел на ендометриоза при плъхове, ресвератролът показва облекчаващи ефекти върху ендометриозните импланти поради мощните си антиоксидантни свойства. След лечението учените наблюдават дозозависимо намаляване на обемите на ендометриозните импланти и повишени активности на SOD и GPX в серуми и тъкани на плъхове [125]. В по-скорошно проучване Kong et al. (2020) представиха ролята на епителен-мезенхимния преход в патогенезата на ендометриозата и супресивния потенциал на ресвератрола в метастазно-свързаните пътища при ендометриоза. Ресвератролът инхибира пролиферацията, миграцията и инвазията на ендометриални стромални клетки в in vitro култури и потиска ектопичния растеж на ендометриума в модела на миши ендометриоз. Екипът на Конг наблюдава, че ресвератролът потиска процеса на епителен-мезенхимален преход при ендометриозни мишки и ендометриални клетки. В тези експериментални модели ресвератролът понижава експресията на свързания с метастазите протеин 1 (MTAl) и транскрипционния фактор zinc finger E-box-binding homeobox 2 (ZEB2), основни компоненти, които допринасят за метастазите чрез насърчаване на трансформацията на епителните клетки в мезенхимни клетки [126].

Клиницистите също изследват терапевтичния потенциал на ресвератрол при ендометриоза в няколко клинични проучвания. Повечето клинични проучвания като цяло предполагат способността на ресвератрола да потенцира действието на оралните контрацептиви при лечението на ендометриоза чрез неговото хипоестрогенно действие [164]. Мая и др. (2012) оценяват предимствата на свързването на ресвератрол с орални контрацептиви за лечение на болка, свързана с ендометриоза. Те наблюдават ефекта на ресвератрол при 12 пациенти, които не са успели да получат облекчаване на болката след лечение с орален контрацептив, съдържащ дроспиренон с етинилестрадиол. След два месеца на използване на 30 mg ресвератрол към стандартната хормонална терапия, 82 процента от пациентите съобщават за пълно отшумяване на дисменореята и значително намаляване на появата на болка. В отделен експеримент същите автори изследват потенциала на ресвератрола за регулиране на COX-2 и експресията на ароматаза, тъй като намаляването на тези ензими е значително за преодоляване на хроничната болка в таза. Клиницистите са анализирали експресията на ароматаза и COX-2 в ендометриалната тъкан на 42 пациенти, от които 26 пациенти са прилагали комбинацията от ресвератрол с орален контрацептив. Резултатите показват, че комбинираната терапия успешно намалява експресията на ароматазата и COX-2 в сравнение със самостоятелното хормонално лечение [127].

Друго клинично проучване, изследващо употребата на ресвератрол като адювантно лечение на болка, предполага рандомизирано, двойно-сляпо, контролирано сравнение на ресвератрол срещу плацебо за лечение на болка, свързана с ендометриоза. Проучването включва 44 подходящи жени с лапароскопска диагноза ендометриоза. Той изследва дали 40 mg/ден ресвератрол с монофазно противозачатъчно хапче може да намали резултатите от болката след 42 дни на приложение. Резултатът не показва разлика между леченията при сравняване на резултатите за болка между групите след лечение с ресвератрол плюс контрацептив и контрацептив с плацебо. Вторичните резултати от това изследване измерват нивата на CA-125 и пролактин. Получените данни документират намаляването на плазменото ниво на CA-125 както в плацебо, така и в групите с ресвератрол, но не откриват промени в нивото на пролактин [165].

Съвсем наскоро изследователи от Университета по медицински науки в Техеран проведоха проучвателно клинично изпитване, което включва 34 пациенти с безплодие, свързано с ендометриоза. Участниците в проучването, произволно и поравно разделени на контролни и терапевтични групи, са приемали 400 mg ресвератрол два пъти дневно в продължение на 12-14 седмици заедно с орални контрацептиви през последните три седмици. Клиничното изпитване показа, че ресвератролът може да промени възпалителния процес в ендометриума на жени с ендометриоза. Получените резултати разкриват понижаване на mRNA и протеиновата експресия на MMP-2 и MMP-9 в ендометриалната тъкан, ендометриалната течност и серума след лечение с ресвератрол. В заключение, авторите подчертават необходимостта от по-нататъшно изследване на ефекта на ресвератрол върху експресията на MMP-2 и MMP-9 при жени с ендометриоза [128].

Същата група учени изследва ефекта на ресвератрол върху експресията на VEGF и TNF в еутопичния ендометриум на безплодни пациенти с ендометриоза в рамките на имплантационния прозорец в рандомизирано проучвателно проучване. Както и преди, проучването включва 34 пациенти, разделени на плацебо-контролирана група и група за лечение от 17 пациенти, на които са прилагани 400 mg ресвератрол в продължение на 12 до 14 седмици. Получените резултати показват, че ресвератролът намалява експресията на VEGF и TNF като маркери за ангиогенеза и възпаление. Според авторите са необходими допълнителни клинични изпитвания, за да се разкрие участието на ресвератрол в различни пътища като ангиогенеза, възпаление и оксидативен стрес, за да се потвърди потенциалът на ресвератрол като терапевтичен подход при лечението на ендометриоза [129].

6. Заключения и бъдещи перспективи

Патофизиологичните механизми, участващи в развитието на изключително хетерогенно заболяване, като ендометриоза, все още не са напълно изяснени и наличните лечебни интервенции в момента са ограничени. Откриването на нови терапевтични средства и подобренията в съществуващите стратегии за лечение изглежда са необходими. Естествените полифеноли проявяват плейотропен профил на действие и могат да упражняват анти-ендометриозни ефекти чрез цялостни взаимодействия с множество молекулярни мишени, свързани с ендометриозата, като клетъчна пролиферация, апоптоза, възпаление, оксидативен стрес, ангиогенеза и инвазивност. Освен това, някои от тези фитохимикали могат да упражнят мощен фитоестрогенен ефект, модулиращ естрогенните мрежи, без да предизвикват сериозни странични ефекти, за разлика от конвенционалната анти-естрогенна терапия срещу ендометриоза. Наличните резултати от някои проучвания разкриват, че естествените биоактивни съединения не влияят върху плодовитостта, репродуктивните органи и развитието на потомството [105,108]. В допълнение, алтернативен подход за лечение на ендометриоза с терапевтичен потенциал, подобен на конвенционалното лечение, е евтин и подходящ за дългосрочно и безопасно лечение на пациенти с ендометриоза.

Въпреки това съществуващите доказателства, които предполагат привлекателността на естествено срещащите се вещества за лечение на ендометриоза, са предоставени главно от предклинични in vitro изследвания и проучвания върху животни. Въпреки няколко проведени клинични изпитвания, все още няма достатъчно доказателства, за да се препоръча прилагането на естествени стратегии за лечение в ежедневните клинични приложения. Освен това все още липсват подробни фармакокинетични и фармакодинамични данни за прилагането на много полифеноли; следователно са необходими допълнителни клинични изследвания, за да се потвърди ефикасността на тези съединения при лечението на ендометриоза. Друго значително ограничение е липсата на физиологично значение на високи дози полифенол, които не могат да бъдат постигнати при рутинна консумация на храна, обикновено прилагани в експериментални ендометриозни in vitro модели. Освен това, повечето in vitro проучвания показват терапевтичния потенциал на естествено срещащите се полифеноли, без да се взема предвид тяхното стомашно-чревно храносмилане и метаболизъм от чревни микроорганизми. Обширният стомашно-чревен метаболизъм на полифенолните съединения влияе върху тяхната бионаличност и чревна абсорбция и, следователно, тяхната терапевтична ефикасност в тъканите и органите. Освен това, при комбиниране на естествени агенти с конвенционална фармакотерапия, изследванията върху взаимодействията между биоактивни съединения и лекарства са задължителни. Необходимо е познаване на точните механизми на действие на естествените съединения в мрежата на ендометриозата от няколко клетъчни сигнални пътища и са необходими допълнителни проучвания по тази тема.

Струва си да се подчертае, че прекомерната консумация на полифеноли, особено като силно концентрирани добавки, изолирани от хранителната матрица, може да причини вредни последици за здравето [166]. Съобщава се за намален транспорт на тиамин и фолиева киселина поради пре-абсорбционните взаимодействия на полифенолите по време на храносмилането в стомашно-чревния тракт. По подобен начин могат да се наблюдават значителни промени в бионаличността на някои лекарства поради взаимодействието на полифенолите с преносители на лекарства или храносмилателни ензими [167]. Освен това, полифенолите могат да упражнят желязо-хелиращ ефект и да намалят абсорбцията на желязо, което води до влошаване на състоянието на желязото. По-рано публикувани изследвания предполагат, че изофлавоните, получени от соя, влияят неблагоприятно на пациенти с ендометриоза и естроген-чувствителен рак на гърдата и ендометриума поради естроген-подобни биологични дейности и хормонално-интерфериращи свойства [168,169]. Въпреки това, най-новите клинични проучвания не са потвърдили неблагоприятните ефекти на изофлавони и други фитоестрогени върху жени с рискови и активни естроген-зависими ракови заболявания [170,171]. Според последните доклади, богатите на изофлавон храни и добавки са безопасни диетични фактори за жени в пери- и след менопауза и пациенти с ендометриоза [99,172].

Според нас е малко вероятно естествените терапии за ендометриоза да служат като изключителна терапевтична стратегия и да упражнят мощен лечебен ефект, но те могат да преодолеят симптомите, свързани с ендометриозата. Комбинирани с прецизни медицински методи, индивидуално пригодени за адаптиране на нуждите на пациентите, естествените съединения могат да съставляват неразделна част и централна посока за разработване на бъдещи терапевтични концепции за ендометриоза.

Финансиране: Тази публикация беше съфинансирана в рамките на програмата на полското Министерство на науката и висшето образование: „Отлични постижения в регионалната инициатива“ през годините 2019-2022(№ 005/RID/2018/19)“, размер на финансирането 12 000 000 PLN Конфликти на интереси: Авторите декларират липса на конфликт на интереси.