Част 2: Специално функционализиране на естествени феноли за подобряване на биологичната активност

За повече подробности, свържете се сtina.xiang@wecistanche.com

3. Дифеноли

Естественодифеноли, включително производни на катехол, резорцинол и хидрохинон, са широко разпространени в природата, като често се срещат в няколко зеленчуци и плодове. Такива естествени съединения обикновено се характеризират със специфичен антиоксидант ипротивовъзпалителнодейност. Някои от тях имат имуномодулиращи и противоракови активни съставки. Ето защо естествените дифеноли често се използват като скелета за приготвяне на нови ефективни биологично активни лекарства. Въпреки че има широко разпространено присъствие на биоактивни дифеноли в природата, в този ре-

гледна точка, вниманието е насочено към персонализираната функционализация на ресвератрол, хиполон и хидрокситирозол, които представляват изобилие и силно активни естествени фенолни съединения.

Щракнете тук, за да научите повече за продуктите

3.1.Ресвератрол

Ресвератролът (5-[(E)-2-(4-хидроксифенил)етенил]бензен-1,3-диол) е естествен фенолен стилбен, често срещан в няколко растения и плодове като ябълки, горски плодове, нарове, шам-фъстък, както и в семките и кожата на гроздето. По този начин червеното вино е един от най-високите източници на ресвератрол [214]. В момента се провеждат няколко проучвания върху ресвератрол и неговите антибактериални [215],антивирусен[216] и антитуморни [217-219] дейности. Освен това, приложенията му при лечението на диабетна нефропатия [220] и кожни заболявания [221] са прегледани. Ползите, свързани с ресвератрола, заедно с някои неблагоприятни ефекти, свързани главно с неговата потенциална цитотоксичност, бяха наскоро подчертани [222]. Освен това бързият метаболизъм на ресвератрола води до ниска бионаличност на активното съединение. Такива проблеми, заедно с ниската разтворимост във вода, представляват важно ограничение, което трябва да се вземе предвид. Следователно, за да се подобри бионаличността, са предложени няколко системи за доставяне на ресвератрол, за да се разширят потенциалните биомедицински приложения на такъв интересен природен продукт [223].

Поради значителното внимание върху това активно съединение, наскоро бяха публикувани няколко статии за неговата функционализация; освен това през 2017 г. бяха публикувани различни рецензии за фармакологичната и биологична активност на аналози на ресвератрол и специален брой за неговата функционализация [224].

Само за да спомена някои примери (Фигура 5), естествените и синтетичните производни на ресвератрол и олигомерите са ефективни антибактериални [225] и антивирусни [226] средства; ди-, тетра- и хексахидрокси производни, както и ди-, три-, тетра- и пента метокси аналози показват по-висока бионаличност и биологична активност по отношение на ресвератрол [219, 225-227]; Модифицирането на ресвератрол с карбокси естер, ацетал, сулфонат, фосфат, карбонат, карбамат и алкилови групи позволява модулирането на разтворимостта на ресвератрол във вода, бионаличността, абсорбцията от стомашно-чревния тракт и биологичните свойства [228-230]. Модификацията на ресвератрол върху ароматния пръстен също е изследвана, което води до липофилни производни с антиоксидантна и невропротективна активност [229]. За подобряване на противораковата активност на ресвератрол са изследвани метокси, хидроксилни производни, както и други функционални групи или хетероциклична естерификация [231,232].

3.2. Хсполон

Неговият полон (6-(3,4-дихидроксифенил)-4-хидроксихекса-3,5-диен-2-он) е естествено фенолно съединение, извлечено от медицинската гъба Phellinus linteus. Характеризира се със своеобразенантиоксидантактивност, както и важни фармакологични свойства, като обещаващо противораково, антидиабетно, антивирусно и противовъзпалително средство [233-235]. Наскоро няколко производни на хисполон бяха подложени на прогнози in silico за предварителна оценка на тяхната противоракова активност. Теоретичният анализ потвърди, че заместването на ароматен пръстен с метокси и хидрокси групи доставя нови аналози на his polon с добра антипролиферативна активност, понякога дори по-висока от тази на самото his polo [236,237]. Всъщност производните на хисполон дехидроксихисполон метил етер и хисполон метил етер показват по-висока in vitro цитотоксичност от хисполон срещу колоректален рак [238,239]. Последният е до 5 пъти по-ефективен спрямо клетъчните линии на рак на дебелото черво и простатата[239]. Дехидрохисполон е обещаващ противотуберкулозен агент, показващ по-ниска MIC срещу M.tuberculosis по отношение на неговия полон [240]. Хиполон и производните на хисполон метил етер пиразол (Схема 20) показват подобрена стабилност по отношение на техните прекурсори, както и антигенотоксични ефекти срещу излагане на радиация [241].

Производното на пиразол също е по-ефективно от hispolon за отстраняване на N· и CClO·радикали [242]. Наскоро беше синтезирано семейство паладиеви (II) комплекси с аналози на хисполон и те показаха по-висока in vitro цитотоксичност от съответните свободни лиганди срещу различни ракови клетъчни линии. По-специално, Pd-комплекси с метокси-заместени аналози на хисполон (Схема 21) показват подобрена активност в сравнение със съответните хидрокси съединения [243].

3.3. Хидрокситироозол

Хидрокситирозолът (2-(3,4-дихидроксифенил)етанол) е вторичен растителен метаболит и присъства в много маслинови продукти, като е отговорен за повечето от техните ползи за човешкото здраве. Обещаващите фармакологични действия на хидрокситирозол (като кардиопротективно, противораково, невропротективно и антимикробно средство) бяха прегледани наскоро [79.244]. Аналогично, хидрокситирозол ацетат (2-(3,4-дихидроксифенил)етил ацетат), фенолна съставка на зехтина, се характеризира със специфични биологични активности [245-248]. Няколко производни на хидрокситирозол бяха изследвани през последните десетилетия, за да се разширят техните биологични приложения [249-252]. Въпреки това, най-честите стратегии за функционализиране включват естерификация или етерификация при алкохолната-ОН група или заместване на ароматния пръстен [253].

Като пример, за разширяване на употребата в храни и козметика,антиоксидантлипофилните хидрокситирозолови естери са синтезирани чрез естерификация при алкохолен-OH, с различни мастни киселини [254-257], или чрез процедурата на хемоселективна трансестерификация [258]. Интересно е, че деканоатните и додекановите хидрокситирозолови естери водят до добри анти-трипанозомни и анти-лейшманиални агенти, активни съответно срещу T. brucei и L. donovani [259]. Антиоксидантната активност на хидрокситирозол се засилва при естерификация до съответните бутират [260], фенофибрат [261] и никотинат [262] естери (HT-1 и HT-2 съответно, Схема 22), като последният също е мощен инхибитор на -глюкозидазата.

По подобен начин, полиакрилатен полимер, носещ хидрокситирозол в своята странична верига, проявява антиоксидантна и антимикробна активност срещу Staphylococcus epidermidis [263]. В допълнение, хидрокситирозолните фосфодиестери (Схема 23) са обещаващи антиоксидантни агенти, подходящи за превенция или терапия наБолест на Алцхаймер [264].

По същия начин хидрокситирозол алкиловите етери се характеризират с интересни биомедицински свойства. Всъщност хидрокситирозол хексил етерът показва антиангиогенни [265] и антитромбоцитни [266] ефекти, докато етиловият етер проявява чревна антиканцерогенна активност [267], както и високи антиоксидантни свойства, когато се добавя към маслинови масла от търговската мрежа [268]. ]. Освен това фармакологичната потенциална активност на хидрокситирозоловите гликозиди беше изследвана наскоро; следователно невропротективните хидрокситирозолови гликозиди са синтезирани чрез устойчива ензимна реакция, като се използва гъбична -ксилозидаза като катализатор за извършване на реакцията на региоселективно транс-ксилозилиране с ксилобиоза [269].

Нитрохидрокситирозол, синтезиран чрез реакция на хидрокситирозол с натриев нитрит в ацетатен буфер (pH 3,8), и производни на нитрохидрокси тирозил естер (а именно ацетат, бутират, хексаноат, октаноат, деканоат, лаурат, миристат и палмитат) са успешно получени в добри условия добиви [270]. NO,-хидрокситирозолът показа подобрена антиоксидантна активност по отношение на изходното съединение, докато активността на естерните производни беше силно зависима от дължината на ацилната верига, но добри ефекти бяха открити с ацетат и бутират. По подобен начин, антиоксидантната активност на алкил нитро хидрокси тирозил етери се поддържа или дори подобрява за етил и бутилетери, докато при по-дълги странични вериги тя е намалена по отношение на хидрокситирозола [271].

Синтезът на алкилкарбонатни производни на хидрокситирозол е стратегически за повишаване на антиоксидантната активност на хидрокситирозол [272]. Карбонатните производни са получени чрез многоетапен процес, при който производното на хлороформиат хидрокситирозол (със защитени фенолни групи) реагира с алкилови алкохоли или диоли с различна дължина на веригата [272, 273] (Схема 24). Хидрокситирозол карбонатите също показват по-висока анти-трипанозомна активност срещу Trypanosoma Brunei по отношение на прекурсора [273].

4. Фенолни киселини

Фенолните киселини са хидрокси или метокси производни на бензоена киселина или на канелена киселина (3-фенилпропаноидна киселина). Те се разпространяват в много растения (например, те са сред най-разпространените естествени антиоксиданти в необработеното маслиново масло [274]). По-често срещаните фенолни киселини са обобщени на фигура 6.

Наличието, биологичните и фармакологичните функции на моноцикличните фенолни киселини бяха прегледани, доказвайки тяхното широко разпространение и разнообразие от функции [275-277] заедно с техните обещаващи терапевтични приложения [278-282]. Като пример, наскоро беше обсъдено разработването на производни на галова киселина като фармакологични средства [283,284]. По подобен начин бяха прегледани характеристиките и потенциалното приложение на производни на ферулова киселина [285-289] и естествени и синтетични продукти, получени от кафеена киселина [290].

Следователно привлекателните свойства на производните на фенолната киселина са недвусмислено потвърдени. Въпреки това, по-долу се обсъждат най-интересните производни на естествените фенолни киселини.

4.1.Кафеена киселина

Кафеената киселина (3,4-дихидроксибензоена киселина) може да се намери в кафето, виното и чая. Характеризира се с антиоксидантно, противовъзпалително и антиканцерогенно действие. Естерите на фенолните киселини представляват значителен интерес и са прегледани най-интересните биологични свойства и синтетични методи на фенетилов естер и производни на кафеената киселина [291]. Наистина, фенетиловите естери на кафеената киселина са сред малките молекули с противовъзпалителна активност за лечение на остро белодробно увреждане [292]. Неестествените биосинтетични пътища са пригодени чрез включване на кафеена киселина в различни ароматни алкохоли или амини. Новата платформа позволи бактериалното производство на библиотека от фенетилови естери или амиди, получени от кафеената киселина в Escherichia coli [293] (Схема 25).

Използвана е ензимна естерификация на кафеената киселина с фенетилов алкохол в присъствието на Novozym 435 в изооктан при 70 градуса [294]. Ензимът поддържа повече от 90 процента от първоначалната си активност до третия цикъл. Струва си да се сигнализира, че ензимният синтез на фенетилов естер на кафеената киселина е успешно ускорен с ултразвук [295]. По подобен начин, трансестерификацията на метил кофеат до аналози на фенетилов естер на кафеената киселина се извършва с Candida Antarctica липаза B, като се използва йонната течност 1-бутил-3-метилимидазолиев бис(трифлуорометил сулфонил)имид като разтворител [296]. 2-Циклохексилметил кофеатът и 3-циклохексилпропил кофеатът показват силна антипролиферативна активност. Алкиловите естери на кафеената киселина с 2-8 С атоми се получават от кафеената киселина и правилния алкохол в присъствието на DCC [297]. Беше извършен скрининг за тяхната противогъбична активност срещу Candida albicans, като най-добрите противогъбични характеристики бяха показани от пропил кофеат. Други алкилови естери на кафеената киселина (алкил =метил, етил, бутил, октил, бензил и фенетил) се приготвят за кипене на кафеена киселина с алканол в ацетил хлорид [298]. In vitro и in vivo експерименти потвърдиха противовъзпалителната ефективност на естерите.

Двадесет и едно производни на фенетилов естер на кафеената киселина бяха синтезирани, характеризирани и изследвани за техните цитопротективни ефекти [299]. Някои от тях показват по-силна цитопротективна активност от изходния фенетилестер, така че авторите предполагат потенциал като функционални хранителни съставки за превенция на невродегенеративни заболявания.

Кафеената киселина и нейният фенил пропилов естер са изследвани за тяхната способност да потискат пролиферацията на човешки колоректални ракови клетки както in vitro, така и in vivo [300], което води до мощни противоракови агенти.

Бяха синтезирани двадесет естерни производни на кафеената киселина, за да се изследват инхибиторните активности срещу производството на азотен оксид, предизвикано от липополизахаридите [301]. Всички те показаха инхибиторна активност.

Полусинтетичните естерни производни на кафеената киселина с триазолова част са проектирани като потенциални 5-липоксигеназни инхибитори [302].5-Липоксигеназата участва в биосинтезата на левкотриени, добре известните възпалителни медиатори с последици при различни заболявания (астма, алергичен ринит, сърдечно-съдови заболявания и някои видове рак). Структурно ръководеният дизайн на лекарства доставя съединения с отлично 5-инхибиране на липоксигеназа, особено съединения, докладвани в Схема 26, които показват повишена активност в сравнение с кафеената киселина.

Амидите са избрани като биоактивни производни на кафеената киселина: няколко алкилови и ариламини са използвани за получаване на антиоксидантни производни на кафеената киселина [303]. Установено е, че анилидите на кафеените киселини са ефективни като инхибитори на липидната пероксидация.

Тъй като е установено, че някои полифеноли с растителен произход упражняват антивирусни ефекти срещу грипния вирус, инхибирайки вирусния повърхностен протеин невраминидаза, е изградена библиотека от съединения на базата на кафеена киселина, образуващи различни заместени амиди [304]. Амидите показват умерена активност върху невраминидазите и съединението, показано на фигура 7, е най-обещаващото.

Амидите се получават от кафеена киселина и хетероароматния амин такрин с алкилни спейсери с различни дължини (Схема 27) [305]. Всички такринови производни имат много по-голяма антиоксидантна ефективност от кафеената киселина. По-специално, съединението с a3 Clinker и Cl атом в ароматния пръстен е по-селективното, тъй като има мощен невропротективен ефект, инхибирайки -амилоидната агрегация. Тези свойства правят амида добър кандидат за разработването на полезни терапевтични инструменти при лечението на болестта на Алцхаймер.

Редица ацил хидразиди на кафеената киселина бяха приготвени и изследвани за противовъзпалителни, аналгетични и улцерогенни действия [306]. Кафеената киселина е терт-бутилирана в позиция 5 на ароматния пръстен 307]. Както кафеената, така и t-бутилираната кафеена киселина показват силен антиоксидантен капацитет по време на пероксидацията на сквален при директно UVA облъчване, но само последната може да намали генерирането на реактивни кислородни видове.

4.2. Ферулова киселина

Феруловата киселина (4-хидрокси-3-метокси канелена киселина) е ефективно антиоксидантно съединение, което обикновено се намира в семената, листата, както и в стените на растителните клетки. Няколко производни на ферулова киселина наскоро бяха изследвани в различни области. Липази от Candida Antarctica (Novozyme 435), Candida rugosa, Chromobacterium viscosum и Pseudomonas sp. бяха използвани за катализиране на трансестерификации на винил ферулат с хидроксилни стероиди и арбутин [308] (Схема 28). Арбутин ферулатът притежава 19 процента по-висока антирадикална активност от феруловата киселина.

Други ензимни реакции на естерификация позволяват синтеза на етил ферулат от ферулова киселина и етанол, като се използва Novozym 435 като биокатализатор, който може да се използва повторно осем пъти преди значителна загуба на активност [309]. Съобщава се за катализирано от липаза получаване на моно- и диестери на ферулова киселина 310]. Всъщност, използването на антиоксидантния капацитет на феруловата киселина е ограничено от нейната слаба разтворимост в хидрофобни среди като мазнини и масла. Стратегия за максимизиране на терапевтичните ползи е да се трансформира киселината в естери [31l] (Схема 29). Веднъж приготвени, естерите бяха оценени за in vitro антиоксидантен потенциал. Освен това, молекулярният докинг показва, че феруловите естери инхибират целевите протеини при рак на гърдата и при оксидативен стрес.

Приготвени са алкилови естери и амиди на феруловата киселина и са оценени за тяхната противоракова активност [312]. Според авторите, всички синтезирани амиди показват добра цитотоксична активност, характеристика, приписвана на липофилността. Няколко амиди на заместени ферулови киселини също са получени от О-ацетил ферулоил хлорид с амини [313]. Повечето от амидите показват значително стимулиране на освобождаването на инсулин от клетки на панкреаса на плъх.

Бяха получени редица амиди от ферулова киселина и други фенолни киселини (Схема 30), с цел да се оцени тяхната антиоксидантна активност [314]. Резултатите от четири различни in vitro теста показват много висока антиоксидантна активност, особено когато -OH или -OMe групи присъстват в амида.

Няколко амиди на ферулова киселина и амиди на съответната 3-(4-етокси-3-хидрокси)фенилпропаноидна киселина бяха синтезирани и тествани за антивирусна и инсектицидна активност срещу вируса на тютюневата мозайка[315]. Повечето от изследваните амиди показаха не само добра антивирусна активност, инхибирайки растителната вирусна инфекция, но и инсектицидна ефективност срещу насекоми вектори, като по този начин помагат за предотвратяване на разпространението на вируса в културите (Фигура 8).

Синтезирани са амиди на хидрогенирана ферулова киселина, 3-(4-хидрокси-3-етокси)фенилпропаноидна киселина (Схема 31)[316]. Някои от тях показаха отлична защитна и лечебна активност срещу вируса на тютюневата мозайка.

Ферулоилните и фенетиловите групи бяха комбинирани, за да се синтезира естерът фенетил транс-3-(4-хидрокси-3-метоксифенил)акрилат и амидът транс-3-(4-хидрокси{ {5}}метоксифенил)-N-фенетил акриламид [317]. Фенетиловият естер и амидите са изследвани за биоактивност като противоракови агенти, което се оказва по-ефективно от изходното съединение [318].

Много други амиди на ферулова киселина са получени при условия без разтворители чрез MW-подпомогната реакция на кондензация [319]. Двадесет и един амида показаха забележима in vitro противоракова активност, девет показаха in vitro активност на улавяне на свободни радикали, по-висока от тази на феруловата киселина.

Хексил кофеат и ферулат, както и кафеов/хексиламид и ферулов/хексиламид, са тествани в клетъчни линии на човешки рак на гърдата [320]. За разлика от изходните съединения, новите съединения инхибират клетъчната пролиферация и предизвикват промени в клетъчния цикъл и клетъчна смърт.

Двадесет и седем производни на ферулова киселина, с халогени-ацетанилид като нова част за разпознаване на повърхността, бяха получени с цел да се получат съединения, способни да действат като инхибитори на хистон деацетилаза. Последният клас съединения е важен за лечението на рак [321]. Синтезираните съединения, показани в дъното на Схема 32, показват значителни ензимни инхибиторни активности.

Трябва да се отбележи, че геранилираното производно на феруловата киселина, 3-(4O-геранилокси-3-метоксифенил)-2-пропеноат, води до по-голяма активност от изходната ферулова киселина като инхибиторен агент върху аберантни огнища на криптите, намалявайки честотата на аденокарциномите в дебелото черво [322].

4.3. Разни

Метилови, етилови, пропилови и бутилови естери на синапиновата киселина (4-хидрокси-3, 5-диметоксиканелена киселина, биоактивно естествено съединение, намиращо се в плодове, зеленчуци и лечебни растения), пре- изравнени чрез киселинно катализирана естерификация на алкохоли, показват почти същата антиоксидантна активност, която е малко по-ниска от тази на синапиновата киселина [323]. Въпреки това, те имат предимството на по-висока липофилност, което е ценно за антиоксидантите, предназначени да действат като мембранни протектори in vivo.

Установено е, че алкиловите естери на протокатехуиновата и галовата киселина (3,4-дихидроксибензоена киселина и 3,4,5-трихидроксибензоена киселина, съответно), приготвени чрез взаимодействие на киселината с различни алканоли в присъствието на DCC, инхибират HIV-1 протеазна димеризация [324], с ефективност в зависимост от дължината на алкиловата верига. Всъщност не се наблюдава инхибиране с алкилови вериги с по-малко от осем въглеродни атома. Протокатеховата киселина и нейните етилови и хептилови естери са изследвани за фотопротективна активност [325]. Фотозащитата и активността против стареене са по-високи с естерите, отколкото с изходната киселина, вероятно поради по-високата им липофилност. За съжаление, цитотоксичността също се увеличи.

Алкиловите естери на галовата киселина се получават чрез класическата естерификация на Фишер от киселина и алкохоли в кисела среда [326]. Освен противоракови, антивирусни и антимикробни свойства, те са в състояние да почистят и намалят образуването на реактивни кислородни видове. В допълнение, естерите на галовата киселина са потенциални инхибитори на метастазите [327]. Пропиловият естер на галова киселина се трансформира в ацил хидразид, който при реакция с подходящ халкон се трансформира в пиразолови производни на галова киселина [328]. Съединенията бяха проверени за тяхната противовъзпалителна активност, с добри резултати в някои случаи.

Нови сирингови хидразони от алдехид, свързан със сиринговата киселина (4-хидрокси-3, 5-диметоксибензоена киселина) и заместени хидразини (с електрон-оттеглящи или електрон-привличащи групи)[329] са ефективни срещу оксидативния стрес.