Част3: Съобразена функционализация на природни феноли за подобряване на биологичната активност

За повече информация. контактtina.xiang@wecistanche.com

5. Липиди феноли

ЛипиденФеноли(или фенолни липиди, наричани още фенолипиди) са феноли, заместен с липофилни вериги, които принасят на молекулата амфифилни характеристики. Важен фенолов липид е α-токоферол[330]; въпреки това, това съединение сам заслужава преглед, така че не е бил включен.

Значението на естествените липидни феноли е подценявано от дълго време [331]. Въпреки това, отличната имАнтиоксидант, антигенотоксични, и цитостатични свойства сега са установени [332], заедно с тяхната биоактивност в повлияване на биологични пътища, участващи вБолестта на Алцхаймерпатогенеза 333]. Докладвани са също така противовъзпалителни и антиартритни дейности за липидични феноли, извлечени от гайка от кашу(Анакардиум окцидентале) [334].

Поради значението на такъв клас съединения през последните десетилетия бяха предложени няколко синтетични липидични феноли, за да се разширят допълнително биологичните им приложения.

Кликнете тук, за да научите повече продукти

5.1. Биокатализирани синтези на липидни феноли

Липазите са ензимите по избор за извършване на трансестерифициращи реакции за получаване на модифицирани или синтетични липиди, с функционални или фармацевтични приложения [335,336]. Голям брой естери от катехол и мастни киселини бяха готови да разбъркат суспензия от катехол в етилов естер на мастна киселина [337].

Полусинтетичните липидни феноли са приготвени чрез трансестерифицирания реакции на фенолни киселини с ленено масло [338,339], олеин [340], рибено чернодробно масло [341], и крил масло [342]. Реакциите, извършени в органични разтворители или в система без разтворители [343,344], са катализирани от Novozym 435 изолиран от Candida Antarctica(Схема 33).

Съвсем наскоро добивите се подобриха с помощта на суперкритичен въглероден диоксид като среда за реакция [345]. Приготвените смеси от липидни феноли бяха тествани за антиоксидантна активност. Получената радикална продухване дейност варираше от умерена до добра, но винаги беше по-ниска от тази на α-токоферол. Освен това, получавайки се от смеси, резултатите не могат да бъдат отнесени към едно съединение.

Обратно, чисти фенолни липиди с различна верижна дължина мастни киселини са приготвени с ферулева киселина [346]. Синтезът включва био-катализирана стъпка (от Nosozyme)(Схема 34).

Theантиоксидантна активностразследване даде смесени резултати, защото радикално продухване assay не показа подобрение по отношение на ферулева киселина, докато автоксидиране на линолова киселина в мицеларна система показа известно подобрение, приписва на повишена разтворимост.

Съобщава се химио-ензимен синтез на фосфатидилхолини, съдържащи фенолова киселина и мастни киселини [347], С един от активните производни, 1-(4-хидрокси-3,5-диметокси)цинамоил-2-ацил-сн-глицерол-3-фосфохолин, показващ отлична антиоксидантна активност.

Различен подход беше да се получат липидни феноли от фенол и свободни мастни киселини или съответните естери, с обездвижена липаза от Кандида Антарктида като биокатализа [348]. Антиоксидантната активност на тирозол е увеличена при ацилация, но не е намерена корелация с броя на двойните връзки в мастната ацилова група (Схема 35).

Някои естери са синтезирани от естествени феноли и α-липоева киселина в реакция, катализирана от Новозим 435(обездвижената липаза В от Кандида Антарктида)в бутаноно-хексанова смес [349]. Антиоксидантната активност се определяше не само чрез радикално продухване assay, но и чрез измерване на инхибирането на окислението в риба тон масло емулсия. Естерът 2-(3,4-дихидроксифенил)етил-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентаноат, Получена от тирозол и α-липоева киселина, последвана от ароматна хидроксилиране (Схема36), показа отлична антиоксидантна активност и при двата теста и, според авторите, може да се използва като про-лекарство, защото при хидролиза освобождава съединения, които са нетоксични или дори здрави.

По-късно е установено, че 2-S-липоил кофеинова киселина метил естер е инхибитор на тирозиназа от човешки меланом клетки [350].

Целта да се подготви един-единствен липиден фенол, като се избягва обезпокоително отделяне на сложна смес, бе постигната чрез многостепенна стратегия, включваща както химическа, така и ензимна катализа. Обездвижена липаза от Кандида Антарктида(CAL-B)е използвана в органична среда [351] (Схема 37).

След характеризиране, подготвените 1-[11-(ферулилокси)ундеканоил)глицерол недостатъчно отиде антимикробни, антиоксидантни и цитотоксични изследвания. Антимикробната активност беше умерена, антиоксидантната активност беше отлична и активността срещу някои ракови клетъчни линии беше обещаваща, така че авторите прогнозираха потенциални козметични и биомедицински приложения.

Извършена е трансестерификация реакция с помощта на Candida Antarctica липаза B, лечение на 4-хидроксифенил оцетна киселина с триолеин и с рибено масло, получаване на синтетични вещества, които имат както антиоксидантна, така и антибактериална активност [352].

5.2. Химически синтези на липидични феноли

Липидните феноли са били приготвени като естери, или от феноли с дълго верижни карбоксилни киселини или от фенолни киселини. Избрани примери за синтетични липидни феноли се съобщават в таблица 1.

Анакардинова киселина, от пресни и сухи ядки от кашу на Анакардиум окцидентале, е трансформирала в изобензофуранони, както е илюстрирано в Схема 38, с алкохол(A) или кето (K)функционалност в дълговерижната [360].

И двете изобензофуранони А и К, както и ацикличният прекурсор, са били умерени до значително активни в цитотоксичност скрининг с различни човешки ракови клетъчни линии.

Добра антиоксидантна способност за стабилизиране на зехтина се наблюдаваше със семейство фенолни мастни киселинни естери, приготвени от 3,4-дихидрокси бензоил алкохол (протокатечуев алкохол) или хидрокситирозол и мастни киселини. Реакцията е извършена в безводен THF, при наличие на карбодиимид и DMAP[361]. Всички двадесет съединения бяха изследвани като потенциални антиоксиданти в рафинирания зехтин. Дължината на алкилната верига, прикрепена към фенил пръстена, изглежда влияе на активността.

След констатацията, че 5-алкил- и 5-алкилресорциноли, Изолирани от инкарнатите на Mush-room Merulius, инхибирани метицилин-устойчиви Staphylococcus aureus [362], е необходим добър синтетичен метод, защото те не са лесно достъпни, но са важни за аналитични, метаболитни, и биоактивност проучвания. Разработен е общ метод, базиран на реакцията на Wittig [363], за да се преодолее проблемът с въвеждането на алкилната верига в ароматния пръстен. Проблемът е решен чрез реакция на дълговерижни алканоли, когато са налични, с полу-стабилизирани бензилфосфониумиилиди или, алтернативно 3,5-диметоксибензенкарбалдехид с алкил фосфониев илиди. Процедурата достави 5-алкилресорциноли с алкилни вериги до 25 C атоми. Реакцията е извършена във вода или смес вода-ДМСО, с MW облъчване, в херметизиран или в открит съд. Един пример за всеки маршрут е показан в Схема 39.

Умерена до добра антиоксидантна активност ин витро е показана от 1,2-дибутаноилокси-2-(4-хидрокси-3-метоксифенил)етил бутаноат, липиден фенол, получен от ферулева киселина [354].

2-Метил-5-[(2Z)-не-2-ан-1-ил]бензен-13-диол и 5-[(2Z)-не-2-ан-1-ил]бензен-1,2,3-триол са били подготвениd като синтетични производни на естествения5-[(2Z)-non-2-en-1-yl]бензен-1,3-диол (климакостол), отбранителен химикал в протозоен Climacostomum virens[355]. Структурните модификации в ароматния пръстен (съответно метил и хидроксилгрупа) увеличиха токсичността.

Дълго верижни алкилни хидроксицинамати са приготвени от съответните моноестери на малонова киселина и бензалдехидови производни чрез Knoevenagel кондензация [364]. Наблюдаваната антиоксидантна активност следваше реда кофеин естери > синапни естери >ферулни естери.

12-Хидрокси-9-октадеканоева киселина (рицинолеинова киселина) се трансформира в (Z)-метил-12-аминооктадека-9-еноат и след това реагира с фенолни киселини, образувайки съответните амиди [356]. Изследваната антиоксидантна активност посочи, че модификацията на фенолни киселини с липофилни мотети подобрява техните антиоксидантни и противораков свойства.

Струва си да се сигнализира за концептуално различен вид липидни феноли, а именно производните на фенил сулфонил фуроксан на кофеинови и други фенолни киселини [357]. Освен добри антиоксидантни дейности in vivo, тези съединения показа антикоагулант и вазодилатация ефекти, които са били приписани на НЕ-освобождаващата способност.

Кафеините или 3,4-диметилкафеините киселини са реагирали с ябълчна киселина и след това са съчетани с моноглицериди на мастни киселини с дължини на веригата, вариращи от 8 до 18 С атоми [359]. Комбинациите от фенолни и мастни киселини дадоха серия от шест амфифилни съединения, които бяха тествани за активност. Те се оказаха нетоксични и дадоха стабилни емулсии масло във вода, с потенциал за хранителни, фармацевтични, и козметични промишлени приложения, според авторите.

6. Полифеноли

Естественполифенолипредставляват множество и до голяма степен разпределена група биоактивни молекули в годни за консумация растения, с биоактивности, вариращи от сърдечно-съдова защита до профилактика на рак [365-368].

Полифенолите се характеризират с наличието на слеен с бензо хетероароматен пръстен от пирен или пиридиев тип. Те обикновено са кръстени от полусистемна номенклатура, въз основа на родителския хетероцикъл. По този начин, бензопиренови производни с фенил заместител са кръстен флавони, докато фенол заместени бензофенони са посочени като флавони Структурите на родителски съединения и техните фенилни производни се събират на фигура 9.

Синтезът на естествени и полусинтетични силно окислявани биоактивниполифенолибеше преразгледана през 2008 г., като беше обсъден напредъкът и предизвикателствата [369]. Алтернативно, по-ефективно и устойчиво производство може да дойде от микробни клетъчни фабрики, както е преразгледано в 2018 [370].

Химичните трансформации на природните феноли могат да доведат до по-ефективни видове, ако се разберат структурни особености на базата на биологична активност. По този начин в следното се отчитат резултати от химични модификации за представителни полифеноли.

6.1.Феноли от Хромен

Катехин е полифенол от семейство флаванол, който може да се намери в зелен чай. Производните, съобщени на фигура 10, са приготвени от рацемичен катехин(тетра метокси, пентаацетоксия, и циклична)[371]. Катехин и производните са тествани за антимикробна активност срещу корено колонизиращи гъбички, което се поддържа, въпреки че с по-ниска ефективност, в по-малко полярните съединения.

Антиоксидантното радикално продухване на (+)-катехин, пробен срещу галвиноксилния радикал, се засилва при реакция с нинхидрин [374].

За да се отговори на проблема с увеличаването на резистентността на микроорганизмите, проучванията са били насочени към подготовка и тестване на синтетични производни на катехина. Систематичното етерифициране на 3-хидроксилните групи с линейни алкилни вериги с различна дължина или със заместен бензилови групи даде библиотека от 3-O-алкилни аналози на катехина [372], които бяха използвани за тестване на противогъбичната активност като функция на структурата. Съединения с по-дълги вериги(C14-C16)проявяваха по-слаби дейности от съединенията с Вериги C8-C12.

Освен това, вариращи функционалността -OH в 3, са изготвени дванадесет производни на(-)-катехина [373]. Само три съединения показват антибактериална и противогъбични активност, по-висока от тази на стандартните лекарства (неомицин и миконазол). Молекулярни докинг проучвания, договорени с експериментални резултати.

Бразилин и окисляваният аналогов бразилеин (фигура 11)са хроманови производни, открити в растенията(Caesalpinia sappan L.), известни със своите противовъзпалителни свойства. Роман синтетични производни бяха подготвени да изследват антитуморната си дейност. Синтезът на бразилци [375] е постигнат, започвайки от 1,3-дихидроксибензен (резорцинол) и 3-хлоропропаноева киселина, с образуването на ключовия междинен 7-хидрокси-4-хроманон. Синтезираните бразилци (фигура 1л) са тествани за противовъзпалителни ефекти срещу редица човешки ракови клетъчни линии, но само някои от синтетичните производни показват известно подобрение по отношение на незаместен бразилияин.

6.2. Феноли от Chromen

Кумарин (2H-хромен-2-едно), най-често срещаното производно на хромен, и заместен кумарини се намират в зелени растения, където те упражняват различни действия [377].

Като се има предвид универсалността на реакциите, водещи до кумарин хетероциклесистема [378, Синтезирани са редица заместен кумарини и е намерена обещаваща активност с кумарин-слели 14А-тиазепини, синтезирани започвайки от 4-хидроксикумарини(Схема 40)[379].

Кумарини и бензокумарини, заменени с хидроксилна група в 7-или 8- позиции са подготвени и тествани in vitro за редица биологични дейности [380]. По принцип те доставиха мощни супероксидни анионни мършояди и инхибираха ин витро липидната пероксидация; от друга страна, те не показват значителна инхибиторна активност на липоксигеназата.

6.3.Феноли от Хромон

Куерцетин (3,3'4',5,7-пентахидроксифлавон) е флавонол, до голяма степен присъства в растения, храни, и напитки, често заедно с физетин (3,3'4',7-тетрахидроксифлавон).

Интересът към кверцетин е бил подтикван от неговите анти-рак, противовъзпалителни, и антиоксидантни роли. Особено значение предлага анти-хипертоничният ефект [381]. Бяха подготвени много синтетични производни с цел получаване на кандидати за борба с рака, които биха могли да преодолеят проблеми с куерцетин:(i)ниска разтворимост във вода,(ii)ниска бионаличност, и ii) бързо разграждане. Изследванията върху биологичната активност не били достатъчни за оценка на действителната ефективност на тези деривати, въпреки че някои от тях изглеждали обещаващи [382]. От друга страна, простата комплексация с Cu(I) даде cu(quercetin)(bipy) комплекс със засилени антиоксидантни свойства в сравнение със свободния кверцетин [383].

Интересът към терапевтичните свойства на куерцетин и производни не се ограничава до цитотоксичност, както може да се види от броя на патентите, докладвани между 2010 и 2015 [384]. Избрани съдържателни примери се събират в таблица 2.

Повечето от такива производни са включвали трансформации на всички хидроксилни групи, като модификацията при C-3-хидроксилната група води до повишаване на активността на противраковите. Освен това биоактивността е значително увеличена по нанотехнологии.

Проблемът с оскъдната разтворимост във вода нафлавоноидиполифеноли е разгледан като се имат предвид производни с хидрофилни заместители, като например сулфат [385].

Различен подход беше да се приготвят конюгати от захари с флавоноид е aglycone. Използвани са глюкоза, галактоза, и rhamnose, inter alia.

Ензимният синтез е успешен при модифицирането на естествени съединения, добиващи не само по-разтворими, но и по-ефективни видове в лекарствени [386] или козметични[387]приложения.

Интересно е, че рутин (2-(3,4-дихидроксифенил)-5,7-дихидрокси-3-[α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-β-D-глюкопиранозилокси]-4H-хром 4-1)допълнително се трансформира чрез ензимна трансестерифицираща реакция в моно- и ди-ацетатни производни (Схема 41)с поддържани анти-оксидантни свойства и по-ефективна способност за проникване в клетъчната мембрана на муриновите макрофаги [388]. Освен това, ацетокси-заместен рутини не са токсични за клетки бозайник и ензимът може да бъде повторноизползван.

Значението на заместен със захар флавоноиди е примерно от мирицитрин (мирицетин-3-O-α-L-rhamnopyranoside), чиято анти-оксидантна активност е имала защитен ефект срещу увреждане на ДНК [389].

Новела флавоноидна скеле е подготвена да въведе салицилат и триметоксибензен групи във флавоноиди [390]. Всички съединения бяха оценени за антипролиферативна активност срещу три човешки туморни клетки, показващи умерена до добра активност.

6.4.Феноли от 2,3-дихидрохромон

Сред флаваноните вторичните метаболити на растенията с широк спектър от биологични дейности, Pinstriping (5-хидрокси-7-метокси-флаванон)получи интерес, защото е основен компонент в коренището на fingerroot (Kaempferia pandurata), използван в югоизточноазиатско готвене, известно, че има няколко фармакологични дейности, сред които антимикробната е обещаваща.

Алилация и пренилиране на пиностробин са извършени с помощта на MW облъчване (Мицунобу и метатези реакции, Claisen и Cope пренареждания)(Схема 42), давайки съединения, които са тествани срещу редица ракови клетъчни линии [391]. Производните са по-реактивни от пиностробин, резултат, който авторите приписват на по-добро взаимодействие с биологичните цели, поради повишената липофилност, предоставена от алкенилови заместители.

Пинострибинът е пренилат при прости SN2 условия(Схема 43), давайки смес от продукти, повечето от които са загубили структурата на флаванона. Те са разделени и тествани за антимикробна активност [392], показвайки умерен ефект. Интересното е, че няколко пренилатирани кумарини и куерцетини са изолирани от кореновата кора на Broussonefia papyrifera като метаболити с, в някои случаи, цитотоксична активност [393].

Астилбин, захарен производно на флаванол таксифолин, се извлича от билкови лечебни растения, често използвани в традиционната китайска медицина. Въпреки това, за възможната им фармацевтична употреба, астилбинът, наличен от екстракция, не е достатъчен. Ефикасен процес за получаване на астилбин от таксифолин, разчитан на микробна ферментация в генетично инженерно Escherichia coli (Схема 44) [394].

Разработена е каскадна биокаталитична система за подготовка на 4'-O-глюкозидни производни на нарингенин (5,7-дихидрокси флаванон), флавоноид с няколко биоактивни ефекти, открити в гроздето и портокалите [395]. Методът разчита на регенериране на уридин дифосфат от захароза и повторното му използване, извършвайки също подготвително производство на мащаби. По същия метод е получен кверцетин 7-O-a-L-rhamnoside.

Интересното е, че мирицитрин (мирицетин-3-О-α-L-rhamnopyranoside)[389] и нарингенин, Присъстващи в екстракти от Cynara cardunculus, мощен естествен хербицид, проявява фитотоксични ефекти върху листата на Trifolium incarnatum, отваряне на пътя към естествени хербициди, поле все по-важно поради нарастващата устойчивост на плевели на често използвани такива[396].

7. Куркумин и куркуминоиди

Куркумин, [1,7-bis(4-хидрокси-3-метоксифенил)-1,6-хептадиен-3,5-дионел, Жълт пигмент, изолиран от куркума(Curcuma longa Linn), е многофункционално съединение, което, поне от четене на литературата от последните двадесет години, изглежда нещо като панацея за всички заболявания на съвременното общество, рак и болестта на Алцхаймер включени. Фенолни-OH групи осигуряват анти-оксидантните свойства, като има предвид, че обширното конюгиране, дължащо се на равновесието на кетоенола (Схема 45), е в основата на фотодинамичната активност.

Няколко скорошни прегледи обсъждат аспектите на биологичната активност [397-400] и възможните медицински приложения [70,292,401-404] на куркумините и производните. Бяха обсъдени и важни аспекти, като например новите методи за доставка и синергичните ефекти с други съединения, заедно с механизма на действие [405]. Все по-голям интерес е посветен на куркумин базирани лекарства срещу невродегенеративни заболявания [406], особено на Алцхаймер[407] и рак [408].

Стремежът към нови куркуминови производни е мотивиран от i) необходимостта от увеличаване на материалната наличност, и i) необходимостта от мелиориране на разтворимостта във воден разтвор.

По-специално, просто лечение на куркумин с Cu(II), Cu(куркумин)(bipy) комплекс е изолиран и това е по-добър антиоксидант и ДНК свързване в сравнение с свободния куркумин, докато е по-малко токсичен, въз основа на противогъбични свойства [383]. Съобщава се също, че сребърно-куркуминовите наноконюгати, приготвени по сонохимичен метод, са тествани върху линиите на кожните клетки и за антибактериална активност срещу Escherichia coli. Резултатите показват, че сребърни наночастици са били направени биокомпаньон от куркумин, докато те правят куркумин по-фотостабилен и по-активен като антибактериален [409].

Обсъждаме куркуминовите производни според структурните промени.

7.1. Незначителни структурни промени

Малките структурни промени могат да променят ефективността наКуркуминбиоактивност. Например, въвеждане на една метилова група в позиция 2 или две метилови групи, Както при 2,7-диметилкуркумин, засилено анти-ангиогенеза активност и потискане на растежа на тумора [410], заедно с повишена противовъзпалителни активност[411] и стабилност срещу ензимно намаляване [412], по отношение на куркумин.

Диацетилкуркуминът, лесно приготвен чрез ацетилиране на изходното съединение, показва отлична антибактериална активност [413] и той е ефективен при антиартритична активност при мишки (таблица 3) [414].

Анти-оксидантната активност на куркумин е сравнена с тази на диметокси метаболитите и на хидрогенирани производни [415]. Резултатите показват, че наситените производни (тетрахидро-, хексахидро- и октаедро-кумарини) са увеличили антиоксидантната активност по отношение на кумарина (Таблица 3).

Производната, получена чрез въвеждането на prenyl заместители в двата ароматни пръстена е тестван срещу оксидативен стрес[416](Таблица 3), показващи равни или по-добри антиоксидантни свойства по отношение на куркумин.

Извършена е по-драстична замяна, въвеждаща заместители, изтеглящи електрони, в бензолови пръстени, или дори кондензираща хетероцикли (таблица 3)[417].

7.2. Заместители в uИнсатурираната верига

Повечето синтетични производни идват от въвеждането на заместители в позиция 4, като по този начин засяга куркумин таутомерно равновесие. Важна биоактивност, свързана с равновесието кето-енол, е взаимодействието с амилоидната β(A)агрегация, присъстваща при болестта на Алцхаймер. Извършено е обширно разследване на кето-енол таутомерна равновесия в заместен куркумин [432-434]. Наскоро беше съобщено, че 4,4-disubstituted куркумин (фигура 12), където кето форма е единственият възможен един, свързва не-фибриларни разтворими Aβ олигомери, става, както авторите състояние," първо поколение съединение насочени Aβ олигомери"[435].

Флуорираните куркуминови производни показват значително инхибиране на тиоредоксин-взаимодействащия протеин (TXNIP), който е свързан с множество заболявания [418].

Бяха изготвени редица куркуминови производни, заменени от киселинни или естерни групи в позиция4 [436](фигура 13). Бяха определени киселинност, липофилност, и кинетична стабилност, заедно със свободната радикална продухване дейност, за да се оцени всяка връзка между структура и дейност. Естеровите производни проявиха селективност срещу клетките на дебелото черво карцином, вероятно в резултат на тяхната по-висока липофилност благодаря куркумин.

Различен подход е въвеждането на ненаситен moiety в позиция 4 (Таблица 3), чрез Knovenagel реакция с бензенекарбалдехид,4-хидроксибензалдехид, и 4-хидрокси-3-метокси-бензалдехид (ванилин)419]. Получените производни са тествани за анти-малария дейност срещу P. Фалципарум, и ванилин производно е значително мощен.4-Benzylidene куркумините, приготвени от 2-хидроксибензенекарбалдехид [420]и 4-бензилиденкуркумин, са били изследвани като анти-оксидантни средства и двете са били ефективни за подкасване на катаракта в култивирани плъхове лещи.

7.3. Изменение на β-дикарбонил Moiety

Осемнадесет нови деривати, все още с участието на хепта-1,6-диен-3,5-дион структура на куркумин, но с една от карбонилови групи, включени в циклохептанона moiety, са синтезирани от многофункционална синтетична стратегия [421]. Един пример за заместен тропинон се съобщава в таблица 3. Авторите са уверени, че семейството на дикарбонил куркумините с тропан пръстен ще има важна активност, тъй като простите монокарбонилтропанони са били цитотоксични към клетките на рака на гърдата.

Библиотека от куркуминови производни е получена при реакция с един или два еквивалента на сулфонамиди(избрани сред сулфа лекарства)(Схема 46)[437]. Антибактериалните и противогъбични дейности бяха оценени срещу Грам-положителни и Грам-отрицателни микроорганизми, с добри резултати.

3,4-Дихидропиримидин-2(1H)-един и тион аналози на куркумин (Таблица 3) са синтезирани в добър добив от еднопотен многокомпонентен цикло кондензация под MW облъчване [425]. Антибактериални и антиоксидантни изследвания са извършени in vitro с резултати, разгледани от авторите"умерени" в бившия случай и "отличен" в последния.

Пиразоле производно на куркумин беше подготвен да се опита да включи в същата молекула структурните особености на куркумин и на астероидоподобно съединение(циклохексил бисфенол А)[422]. Съединението е установено, че са невропротективни в клетъчната култура assays, също срещу вътреклетъчна и извънклетъчна амилоид. Освен това е установено, че притежава свойства за повишаване на паметта в тест за разпознаване на обекти на плъхове [423].

7.4. Частична замяна на β-дикарбонил Moiety

Частична замяна на β-дикарбонил moiety на куркумин се счита за полезно да се преодолее проблема с незадоволителното му стабилност. Серия от моно-карбонилни аналози на куркумин, синтезирани от опортюнистично заместен бензалдехид и циклоалкан [438-440]. Стабилността на заместените циклопентанони и циклохексанони е засилена in vitro. Цитотоксична активност също е по-висока с циклохексанони, със забележително значение на заместители електронни ефекти (Схема 47).

Аналозите на аминокарбонил куркумин са тествани срещу провъзпалителни цитокини, проявявайки по-мощни инхибиторна способност от куркумин.

Симетрични бис(арелиден)кетони са приготвени чрез реакция на циклоалканони със заместен бензалдехиди, в киселинно катализирана алдолична кондензация. Повечето от синтезираните съединения показват инхибиране на растежа на раковите клетки на яйчника, дори и с клетки, устойчиви на цисплатин [441].

Няколко синтетични аминокарбонилни куркуминови аналози са тествани срещу Trichomonas vaginalis (считан за "най-честата невирусна инфекция, предавана по полов начин в света")[442];15-дифенилпента-1,4-диен-3-едно,1 15-bis(2-хлорофенил)Penta-1.4-diene-3-one и 2,6-bis(2-хлоробензилиден)циклохексанон представи значителна антипаразитна активност при ефективни концентрации, по-ниски от тази на куркумин.

Съвсем наскоро, първо, но много обещаващо, резултатът е получен с (2E,6E)-2,6-bis(2(трифлуорометил)бензилиден)циклохексанон, за който е установено, че лекува диабетните рани при мишки [426] (таблица 3).

Десетина куркумин аминокарбонилови аналози са синтезирани, с цел да се намерят съединения с повишена химична стабилност и, в крайна сметка, по-добра противоракова активност срещу някои човешки ракови клетки [427]. Две от тях (Таблица 3) отговарят на изискванията и последователно са тествани срещу меланомни клетки, което води до селективно токсични428].

Нови куркуминоиди, включващи 4H-пиран хетероцикли, са приготвени от еднопотна кондензация на куркумин с пропанодинитрил и заместен бензенекарбалдехид (Схема 48)[443]. Последващата модификация на β-дикарбонил moiety подобри инхибирането на α-глюкозидаза, един от ензимите, отговорни за въглехидратни хидролизи и следователно за постпрандиална хипергликемия. Тази особеност, заедно с антиоксидантната активност, има възможни полезни последици срещу захарен диабет, особено защото не е наблюдаван токсичен ефект върху микрофлората на общото човешко черво.

7.5. Намаляване на дължината на ненаситената верига

А куркумин аналог, 5-(3,4-дихидроксифенил)-3-хидрокси-1-(2-хидроксифенил)Пента-2,4-диен-1-един показа противовъзпалителни активност при мишки(Таблица3)[429]. Подобни комп-паунда със същия скелет са използвани за установяване на значението на реактивните кислородни видове upregulation при потискането на туморогенезата[444]. Според авторите, тези съединения са обещаващи за развитието на анти-рак лекарство с малко странични ефекти.

Подобно, но по-късо съединение, (Z)-3-хидрокси-1-(2-хидроксифенил)-3-фенил проп-2-ене-1-едно, беше подготвено да започне от 2-хидроксифенил метил кетон и бензоил

хлорид (Схема 49). Получената молекула показа селективна цитотоксичност върху рак на гърдата MCF-7 клетки [445], човешки рак на дебелото черво клетъчни линии [446] и човешки остеосарком клетки[447].

7.6. Дериоатио само с "Половината" на куркуминовата структура

Семейство от съединения, наименувани от авторите ретро-куркуминоиди, беше подготвено да поддържа само "половината" от куркуминовата структура (Схема 50), защото β-дикарбонил moiety се счита за отговорен за куркумин оскъдната стабилност [448]. Получените съединения показаха съответната цитотоксична активност срещу човешки ракови клетъчни линии, но те не нарани здрави клетки.

Синтетичен амиден аналог показа противовъзпалителни и противовъзпалителни свойства. Тестван е с добри резултати върху чернодробна стеатоза при мишки с индуцирано затлъстяване [430](Таблица 3).

Библиотека от куркумин-ресвератрол хибриди е синтезиран, започвайки от хидразид производно на заместен цинаминова киселина и серия от заместен бензалдехиди [449]. Примерът, илюстриран в Схема 51, се отнася до най-обещаващия хибрид като антитуморен многоцелеви агент.

7.7. Фотосензитори

Куркуминът може да е отличен фотосензибилизатор, поради добрата си биологична съвместимост, но практическата употреба е силно ограничена от ниската му стабилност и оскъдната разтворимост във водата. Търсено е решение, подготвящо куркуминови производни с цикационни заместители [450](фигура 14).

Всички производни показаха висока стабилност с рН и температура. Що се отнася до фотодинамичните свойства, те успяха да насърчат фотодинамичната инактивация на E.coli, като хекса-кациационният вид е най-ефективен, вероятно заради високата хидрофилност.

Сравнително проучване е извършено на различни куркуминови производни синтезира ad hoc, с цел да се увеличи проникването на тъканите, увеличаване на абсорбция максимум. Така 1,11-дифенил-1,3,8,10-недекатетраен-57-дион и 1,7-бис(4'-диметил Аламинофенил)-1,6-хептадиенил-3,5-дион представени обещаващи характеристики по отношение на генерирането на реактивни кислородни видове и, следователно, ефикасност при фотодинамична терапия [431]. 8. Заключения

Природните феноли и техните производни с биологични дейности представляват бързо развиваща се изследователска тема, с оглед на многото им подаръци и бъдещи приложения. Структурното им разнообразие предлага много възможности за химични трансформации, насочени към преодоляване на недостатъците на природните феноли. Въпреки това, освен някои насоки, които се появиха от огромния брой публикации, като необходимостта от мелиорат стабилност и бионаличност на биоактивните съединения, картината на структурните изисквания все още не е завършена, с оглед оптимизирането на in vivo и приложенията в полето.