В допълнение,цистанчесъщо така има функцията да насърчава производството на колаген, което може да увеличи еластичността и блясъка на кожата и да помогне за възстановяването на увредените кожни клетки.Cistanche Phenylethanol гликозидиимат значителен потискащ ефект върхутирозиназаактивност и е доказано, че ефектът върху тирозиназата е конкурентно и обратимо инхибиране, което може да осигури научна основа за разработване и използване наизбелващи съставкив Систанче. Следователно цистанхата има ключова роля визбелване на кожата. Може да инхибира производството на меланин, за да намали обезцветяването и матовостта; инасърчават производството на колагенза подобряване на еластичността и блясъка на кожата. Поради широкото признаване на тези ефекти на Cistanche, много продукти за избелване на кожата започнаха да включват билкови съставки като Cistanche, за да отговорят на потребителското търсене, като по този начин увеличават търговската стойност на Cistanche в продуктите за избелване на кожата. В обобщение, ролята на цистанхата в избелването на кожата е решаваща. Неговият антиоксидантен ефект и ефектът на производство на колаген могат да намалят обезцветяването и матовостта, да подобрят еластичността и блясъка на кожата и по този начин да постигнат избелващ ефект. Също така, широкото приложение на Cistanche визбелване на кожатапродукти показва, че ролята му в търговската стойност не може да бъде подценявана.

Кликнете върху Кое Cistanche е най-добро

За повече информация:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Задвижване на модела с действителни температурни времеви серии.Механичният модел, задвижван от температурата с посредничеството на временна серотипна кръстосана защита, е в състояние да произведе качествено подобна динамика на наблюдаваната в данните (напр. виж S12 Фигура в S1 Приложение), като по този начин подкрепя хипотезата, че температурата играе важна роля роля. Съотношенията между докладваните случаи и моделирания ни резултат (медиана от 0.11 за всички провинции и точки във времето) са до почти 30 пъти по-големи (за кръстосана защита от 1 година) от тези, изчислени от Райх и колеги [19] (средни стойности между 0.0037 и 0,0120 за серотипове), което предполага, че скоростите на предаване в модела може да са сравнително ниски. Нашите резултати обаче бяха устойчиви на промени в предаването (вижте раздел „Тестове за устойчивост“ в Приложение S1). За симулация 1 (използвайки температурни времеви серии за 72-те провинции), WMF за изхода на модела имаше статистически значима синхронност през цялото време (Фигура 2C). Корелациите на Pearson и Spearman между моделирания изход за денга и WMFs на данните за денга (фиг. 2B и 2C) бяха съответно 0,29 (P=0.017) и 0,32 (P=0.011). Това, че тези коефициенти на корелация са статистически значими, но тези между случаите на денга и температурата не са, предполага, че нелинейностите в температурата, кодирани в модела, заедно с кръстосаната защита, са важни елементи от динамиката на денга. Тези коефициенти на корелация все още са значими за различни допускания относно средната продължителност на кръстосаната защита (S1 таблица в S1 приложение). Фазовите ъгли между температурата и изхода на модела в провинциите бяха, както се очакваше, последователни и статистически значими през повечето времеви точки (Фигура 2E). WMF и CWMF за изходни данни на модела, използващи различни допускания за кръстосана защита, са показани на S13 Фигура в Приложение S1 и показват, че при по-дълги средни кръстосани защити (напр. 2 години) съгласуваността във фазовите ъгли между моделираната денга и температурата е по-ниска отколкото с по-къси напречни защити. Както WMF, така и CWMF за изхода на модела съдържат забележително синхронно събитие в началото на 1970 г., възпроизвеждайки това, което се намира в температурата; тази характеристика отсъства от WMF и CWMF, оценени с помощта на данните (Фигура 2B и 2D). Ние също така сравнихме корелациите между вълновите спектри на моделирания изход за денга и данните за денга за всяка провинция, поотделно за периоди с нисък и висок синхрон. Корелациите при условия на висок синхрон също бяха значително по-големи, отколкото по време на нисък синхрон, но тук корелациите с нисък синхрон бяха средно по-големи от корелациите с нисък синхрон между данните за температура и денга (вижте Таблица S2 и Фигура S16 в Приложение S1). Тези резултати показват, че моделът (който включва динамиката на имунитета) улавя действащите механизми във всяка провинция по време на нисък синхрон и обяснява някои от вариациите в многогодишната динамика на денга, които температурата сама по себе си не може.

Температурният градиент може да генерира асинхронна динамика на денга.За идеализираните експерименти на симулация 2 открихме, че при поне средно 1 година временна кръстосана защита между серотипове, получената динамика на денга включва многогодишни цикли (Фигура 4A–4C), цикли, които напълно се дължат на динамиката на имунитет, като се има предвид, че тук няма многогодишни цикли в температурата. Периодичността на тези цикли (и тяхната амплитуда) обаче се променя в резултат на температурния режим. Тъй като температурните условия са оптимизирани за предаване (т.е., когато средните температури се повишават, доближавайки се до по-високите температури, които характеризират температурата в, например, Банкок; S42 Фигура в S1 Приложение), периодичността на многогодишните компоненти в денга намалява (т.е. многогодишните цикли са по-чести), а мощността в многогодишните времеви мащаби се увеличава. При най-високата средна температура, със средно 2 години кръстосана защита, сезонните цикли почти изчезват (Фигура 4C) поради 2 основни тенденции. От една страна, тъй като кръстосаната защита става по-дълга, мощността на многогодишните цикли (и следователно тяхната амплитуда) се увеличава (Фигура 4A-4C). От друга страна, сезонните вариации в предаването са най-ограничени при най-високите средни температури (S44 Фигура в S1 Приложение), като по този начин се създават по-ограничени сезонни вариации в случаите на денга. Взети заедно, тези 2 тенденции означават, че динамиката става все по-доминирана от многогодишните цикли, произведени чрез кръстосана защита и по-малко от сезонните промени в температурата. Докато периодичността на многогодишните цикли за всеки температурен режим се променя малко между средните стойности от 1 и 2 години на кръстосана защита, тяхната известност се променя: С по-дълга кръстосана защита, тези цикли увеличават средната вълнова мощност. Диапазонът от динамики, произведени в различните местоположения при всички предположения за кръстосана защита, е достатъчно разнообразен: не се открива синхрон (напр. Фиг. 4D). Независимо от това, част от асинхронността, наблюдавана при случаите на денга (Фигура 2B), може също да се дължи на асинхронност в многогодишните цикли на температурата на различни места.

Общите многогодишни колебания в температурата могат да синхронизират динамиката на денга.Тъй като различните температурни режими могат да доведат до различна динамика на денга (фиг. 4A–4C), едно просто обяснение за синхрона може да бъде, че температурите в цялата страна се сближават с по-сходен температурен режим през тези периоди, което води до по-синхронна динамика на денга. Това обаче не е така в Тайланд (фигура S38 в приложение S1). Следващата хипотеза е, че обичайните многогодишни колебания в температурата могат да синхронизират динамиката на денга. Резултатът от симулация 3 беше, че когато амплитудата на многогодишната флуктуация на температурата беше най-малко 20 процента от сезонния цикъл, 6-те места бяха временно синхронизирани (Фигура 4E), при всички предположения за кръстосана защита. Синхронът при денга обикновено се открива в различни времеви мащаби. Въпреки това, когато многогодишната флуктуация имаше амплитуда от 10 процента от тази на сезонния цикъл и средната кръстосана защита беше 2 години, синхронът беше по-слаб (S32 Fig в S1 Приложение). Синхронът също като цяло е по-слаб, когато многогодишната флуктуация на температурата има по-дълга периодичност (напр. 5 години) и кръстосана защита от най-малко 1 година.

Ролите на имунитета и температурата.Синхронизацията, постигната в експериментите със симулация 3, варираше като функция на средната продължителност на кръстосана защита: Степента на синхрон спадна с по-дълга кръстосана защита (S24–S32 Фигури в S1 Приложение). За да обясним защо, трябва да разберем по-добре как си взаимодействат многогодишните графики, създадени от вътрешни и външни фактори. Сравняването на симулации със (симулация 3) и без (симулация 2) единична многогодишна флуктуация на температурата ни позволява да определим количествено как многогодишните времеви мащаби при денга се променят конкретно в резултат на многогодишната флуктуация на температурата. Установихме, че докато периодичността на многогодишната флуктуация на температурата обикновено се открива в произтичащата динамика на денга, нейното значение по отношение на времевите скали на присъщата динамика (т.е. многогодишните времеви шкали на денга, дължащи се само на кръстосана защита) варира в зависимост от средна температура, сезонна амплитуда на температурата и средна кръстосана защита (Фигура 5). Денга изглежда е по-нечувствителна към многогодишни колебания в температурата с нарастващи средни температури, по-малки сезонни колебания в температурата и по-дълги кръстосани защити. По-конкретно, с увеличаването на продължителността на кръстосаната защита и/или средните температури и с намаляването на сезонността на температурата, силата на многогодишната присъща динамика се увеличава, така че ефектът от многогодишната флуктуация на температурата може да бъде огромен. В нашите симулации това важи особено за по-високи средни температури и средна кръстосана защита от 2 години (Фигура 5).

Също така си струва да се отбележи, че многогодишните колебания в температурата не се възпроизвеждат непременно директно в динамиката на денга. Вместо това, той предизвиква преходен отговор в случаите на денга, който може да продължи във времето отвъд многогодишната флуктуация на температурата, както може ясно да се види при чертане на фазовия ъгъл между симулации с многогодишна флуктуация на температурата и тези без (S33 Фигура в S1 Приложение ). Те показват, че ефектът от многогодишната флуктуация на температурата може да бъде траен и също така потвърждават, че ефектът от многогодишната флуктуация на температурата се намалява с по-дълги кръстосани защити и по-високи средни температури.

Дискусия

Има няколко предупреждения към нашите анализи. Избрахме да се съсредоточим върху температурата, защото имаме конкретни теории за това как тя може механично да повлияе на динамиката на денга. Не можем обаче да припишем всеки модел в синхрон при денга на синхрон в температурата. Например, Тайланд претърпя силно синхронно 2-годишно колебание на температурата около 1972 г. и въпреки че това колебание беше възпроизведено в резултатите от нашия модел, то очевидно липсваше в наблюдаваната динамика на денга. Има множество причини, които биха могли да обяснят това несъответствие. По време на по-ранната част от записите случаите на денга може да са били открити по-малко ефективно, като по този начин потенциално не са уловени качествено многогодишните характеристики на основната динамика. От друга страна, други променливи на околната среда (по-специално валежите) и тяхното взаимодействие с температурата вероятно са важни за динамиката на вектора на денга. Например, степента, до която едно синхронно събитие в температурата може да синхронизира многогодишните цикли на денга, може да зависи от количеството на валежите или времето на дъждовните сезони през тези години. Освен това, други механизми извън околната среда също могат да повлияят на синхрона при денга. Сложни многогодишни цикли, синхрон и вариации в степента на синхрон във времето могат на теория да бъдат произведени чрез, например, движението на хостове между местоположения [15]. Съществува и набор от едновременно протичащи промени в Тайланд, които също могат да повлияят на многогодишната динамика и синхрон. Например раждаемостта в цялата страна намалява [53] и темповете на спад може да са пространствено разнородни. По подобен начин дългосрочните тенденции в гъстотата на населението в цялата страна също биха могли да допринесат за наблюдаваните пространствено-времеви модели. Изследването как тези фактори могат да взаимодействат с температурата и да допринесат за наблюдаваните пространствено-времеви модели заслужава допълнително внимание. Механичният модел, който използваме тук, в сравнение с данните, също води до съотношения на докладване, които са значително по-високи от тези, оценени в литературата [19], което предполага, че скоростите на предаване в модела може да са ниски. Може да се очаква по-ниските скорости на предаване да повлияят на динамиката на имунитета, тъй като податливите ще бъдат изчерпани с по-бавна скорост и ще доведат до увеличаване на периодичността на многогодишните цикли, произведени от имунитета. Независимо от това, нашите резултати относно синхрона са устойчиви на вариации в предаването. И накрая, моделът, който използваме, непременно прави опростяващи предположения (вижте раздела „Предупреждения относно модела на денга“ в Приложение S1). Необходима е по-нататъшна работа, за да се разбере кое от тези предположения може значително да повлияе на синхрона.

Моделите в синхрон на температурата, които наблюдавахме, възникват в резултат на по-широки климатологични модели. По-конкретно, синхронните събития в температурата (Фиг. 2A) съвпадат със силните събития Ел Ниньо и Ла Ниня (1972 до 1973, 1982 до 1983, 1997 до 1998 и 2014 до 2016), по време на които са регистрирани съответно по-високи и по-ниски от средните температури в цялата страна [54]. Многогодишната времева скала, при която се открива синхронност, може да зависи от степента, в която събитията от Ел Ниньо са последвани от събития от Ла Ниня и техните съответни силни страни. Поради широкия географски обхват на ефектите от южната осцилация на Ел Ниньо (ENSO), можем да очакваме температурата да синхронизира динамиката на денга в други страни, където ENSO има подобно проявление в местните климатични условия, както е показано, например, в van Panhuis и колеги [40]. Наистина, няколко проучвания са търсили връзки между динамиката на денга и ENSO (напр. [35,38,40,55,56]). Тук нашата цел беше да тестваме конкретни хипотези за това как температурата, променлива на околната среда, за която знаем, че влияе върху вектора на денга, може да доведе до асинхронност и синхрон в случаите на денга. Трябва да се внимава, когато се прави връзката между ENSO и динамиката на денга, тъй като ENSO засяга околната среда освен температурата, а физическите прояви на ENSO на всяко място са сложни и могат да се променят с времето [57]. Например валежите, които вероятно също играят роля в динамиката на денга, също могат да варират в зависимост от ENSO (по-сухи условия, свързани с Ел Ниньо, по-влажни с Ла Ниня; [58]), но в Тайланд корелацията между валежите и ENSO се е увеличила с течение на времето, докато в Индия е вярна обратната тенденция [59].

Всяко заболяване, което се задвижва предимно от външни (екологични) фактори, може да покаже подобен модел на съвпадащи и свързани синхронизиращи събития в околната среда и в болестта, както наблюдавахме в това проучване. Характеристиката, която прави денга сложна система в контекста на нашето изследване е, че присъщата динамика може да има вариации при подобна (многогодишна) периодичност като външните двигатели (температура), което води до трудности при разграничаването на ролята на всеки в тази система. Тази характеристика е обща за други болестни системи и разделянето на външните и вътрешните фактори е основен въпрос в предишна работа [29–34]. Тук ние приложихме и разработихме поредица от методи (CWMF, корелации при ниска и висока синхронност) и използвахме симулации, за да разберем по-добре относителната роля на всеки от тях. Следователно нашият подход може да бъде полезен за други системи, където има подобно смесване на времеви мащаби и за които присъщата динамика може да представлява важен филтър, който трябва да се вземе предвид (какъвто може да бъде случаят напр. Zika, chikungunya, респираторен синцитиален вирус, грип).

Температурите на повечето места изглежда се повишават като средни и намаляват в сезонните вариации (S39 и S42 Фигури в S1 Приложение). Ако тези тенденции се запазят, нашите резултати предполагат, че динамиката на денга също може бавно да се измести и да се приближи до режим, характеризиращ се с по-висока средна заболеваемост (S19–S21 Фигури в Приложение S1) и динамика, доминирана все повече от многогодишни, а не от сезонни, цикли. Многогодишните цикли също могат да бъдат в по-голяма степен продиктувани от присъщи фактори за многогодишните времеви мащаби, присъстващи в температурата, което означава, че в бъдеще температурата може да е по-малко способна да синхронизира динамиката на денга. Въпреки това, тези хипотези зависят от по-прецизно разбиране на взаимодействията между серотипове и приноси от други външни (напр. валежи) и присъщи фактори (като промени в демографията и движение на гостоприемници между местоположения).

Материали и методи

Данни

Температурните времеви серии са получени от набор от месечни данни за средната температура на GHCN CAMS ({{0}}.5˚ на 0.5˚ разделителна способност) (предоставен от NOAA/OAR/ESRL PSD, Боулдър, Колорадо, САЩ, изтеглен на 18 юни 2019 г.). Този набор от данни съчетава наблюдения от станцията от Глобалната историческа климатологична мрежа v2 и Системата за мониторинг на климатичните аномалии [60] (S37 и S38 Фигури в S1 Приложение). Времевите редове започват през 1948 г. Изтеглихме шейп файлове за тайландските провинции на 12 февруари 2019 г. и изчислихме центроидите на провинциите, използвайки функцията „calcCentroid“ в R пакета „PBSmapping“ v2.72.1. След това беше получен времеви ред за всяка провинция чрез използване на точката на мрежата, най-близка до центроида на всяка провинция.

За симулации, използващи времеви редове за реална температура (симулация 1; Таблица 1), използваме числеността на населението за 2020 г. на всяка провинция (закръглена до най-близкото 1*105), изтеглена от Националната статистическа служба на Тайланд на 24 ноември 2021 г. Както при числата случаи, ние комбинираме популации за провинции, създадени от 1982 г. нататък.

Wavelet трансформации

Приложихме непрекъснати WT, за да проучим как осцилаторното поведение на случаите на денга се е променило с времето. WT вече се прилагат широко в изследването на динамиката на инфекциозните заболявания [37,40,56,61,62] и по-широко в екологията [50,51]. WT разлагат времевите серии на честотни компоненти, но, за разлика от трансформациите на Фурие, WT също са локализирани във времето. По този начин WT могат да се използват за характеризиране на нестационарни времеви редове и как относителната важност на различните честоти се променя с времето. Основата за WT е "майка" вълна, вълна, локализирана както по честота, така и по време (т.е. с ограничена продължителност), която след това се мащабира или разтяга (за честотния компонент) и се измества по времевата ос (за времевата компонент), за да се получи набор от "дъщерни" вълни. След това WT може да се разбира като корелация между (или по-конкретно конволюцията на) времевата серия и набора от дъщерни вълни [63].

Ние използваме WT, както е имплементирано в R пакета „WaveletComp“ v1.1—подробностите са предоставени в документацията на пакета [64] и кода, а тук е дадено обобщение. Пакетът използва уейвлет майка на Morlet, ψ(t)=π−1/4 exp(i ω t) exp(−t 2 /2), където t е времето (t=1,. , , T) и ω е ъгловата честота, зададена на 6 радиана t −1 [64]. WT, W, в момент от време τ и мащаб s (пропорционален на периода, обратно на честотата) е:

където x(t) е оригиналната времева серия, а * обозначава комплексния конюгат. Модулът на W (τ,s), |W(τ,s)|, дава локалната амплитуда A във времева точка τ и мащаб s. За всякакви графики на WT или изчисления, извършени директно върху него, коригираме A, така че A(τ,s)=s −1/2 |W(τ,s)| [65]. A(τ,s) 2 е вълновата плътност на енергията. W(τ,s) също дава моментната локална вълнова фаза. Въпреки че WT съдържа значително излишък във времето и мащаба, възможно е да се реконструират оригиналните времеви редове (или времеви редове, съдържащи само специфични мащаби) въз основа на сумиране върху реалната част на WT [63].

За тези анализи, преди извършването на WT, стойност 1 беше добавена към времевата поредица от случаи на денга преди ln-трансформиране и нормализиране до средна стойност от 0 и стандартно отклонение от 1. Времевата поредица от случаите на денга не бяха детрендирани преди изчисляването на вълновата мощност, тъй като детрендирането на времева серия с нули създаваше изкуствено странни модели. Времевите редове на температурата не са трансформирани; дългосрочните нелинейни тенденции бяха отстранени чрез вземане на остатъците от локална полиномна регресия (използване на функция "льос" с обхват от 0.75) и детрендираните времеви серии впоследствие бяха нормализирани, както по-горе. Поради крайната дължина на времевата поредица, когато вълните се простират отвъд краищата на времевата поредица, оценките на коефициентите на трансформация стават по-малко точни. Този проблем се изостря с нарастването на скалите, поради удължаването на вълните във времето [63,64]. Регионите, където присъстват тези ръбови ефекти (често наричани "конус на влияние"), са ясно обозначени на вълнови графики с дебели пунктирани линии.

Въпреки че динамиката на денга е сезонна, предишни проучвания също са идентифицирали различни многогодишни времеви рамки [27,35,37,40,56]. Ние сме специално заинтересовани от тези многогодишни времеви рамки; поради тази причина ние се фокусираме върху срокове, по-големи от 1,5 години. Тази долна граница предотвратява изтичането на годишния сигнал в многогодишните времеви мащаби. С увеличаването на времевите мащаби крайните ефекти все повече доминират и времето, което можем надеждно да анализираме, става по-кратко. Освен това предишни проучвания [35, 40] обикновено идентифицираха многогодишни компоненти на 2 до 3 години, макар и с помощта на по-кратки времеви серии. Поради тези причини тук се съсредоточаваме върху сроковете от 1.5- до 5-години (оттук нататък „многогодишните“ компоненти или сроковете се отнасят за този диапазон). Вижте фигура S43 в Приложение S1 за времевите редове на денга и температурата и съответните им WT за 4 представителни тайландски провинции, характеризиращи се с различни термични режими.

Уейвлетни средни полета като мярка за синхрон

WMF осигуряват мярка за синхрон като функция както на мащаба, така и на момент във времето (допълнителни подробности могат да бъдат намерени в Sheppard и колеги [50,51]; тук е предоставено само резюме). По-интуитивно, WMF показват скали и времеви точки, в които и двете фази и величината на трептенията са последователни (или по-синхронни) в различните провинции. WMF са средните стойности на нормализираните по мощност WT на всяко местоположение n във всички N местоположения (n=1,..., N), където нормализирахме всеки WT чрез

За да проверим дали синхронът е статистически значим в многогодишния диапазон срещу нулева хипотеза за липса на синхрон, ние се съсредоточаваме върху последователността на фазите в различните местоположения (вижте раздел „Бележка относно оценката на значимостта на средните полета на (кръстосани) вълнички“ в Приложение S1 за обяснение защо значението на WMF се фокусира върху последователността на фазите). Ние правим това, като оценяваме средното поле на вълновия вектор (WPMF), дефинирано като

който запазва информация за сложните фази на трансформациите [51]. Когато различните местоположения имат подобна фаза, стойността на WPMF ще бъде голяма, докато когато фазата във всяко местоположение е независима от всички други местоположения, стойността на WPMF ще бъде малка. Тестваме значимостта чрез генериране на сурогатни набори от данни, където автокорелационната структура във всеки времеви ред се запазва. Ние правим това, като генерираме времеви редове със същия спектър на Фурие като оригиналния времеви ред [51]. Следвайки този подход, създадохме 1,000 сурогатна времева серия, използвайки функцията „сурогат“ в R пакет „wsyn“ v1.0.2 [66]. За всеки сурогатен набор от данни създадохме WPMF и след това за всеки момент от време и в многогодишните мащаби ние

За повече информация: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501