Полифеноли, насочени към MAPK медииран оксидативен стрес и възпаление при ревматоиден артрит

Моля свържете сеoscar.xiao@wecistanche.comза повече информация

Резюме:Ревматоидният артрит (RA) е хронично, системно, автоимунно заболяване, предимно симетрично, което причинява възпаление на ставите, дегенерация на хрущяла и костна ерозия, което води до деформация и загуба на физическа функция. Въпреки че лечението на RA постоянно се подобрява, патофизиологичният механизъм е ненапълно изяснен и терапевтичните възможности все още са ограничени. Поради недостатъци в профилите на ефикасност или безопасност на конвенционалните терапии за ревматоиден артрит, са обмислени терапевтични алтернативи. Следователно естествените екстракти, съдържащи полифенолни съединения, могат да се превърнат в обещаващи адювантни агенти за глобално управление на RA, поради техните антиоксидантни, противовъзпалителни и апоптотични свойства. Полифенолите могат да регулират вътреклетъчните сигнални пътища при RA и могат да генерират различни имунни отговори чрез някои ключови фактори (т.е. MAPK, интерлевкини (ILs 1 и 6), фактор на туморна некроза (TNF), промотор на леката k верига на ядрения фактор на активиран рецептор (NF- KB) и c-Jun N-терминални кинази (JNK)). Критичната функция на Tol-подобен рецептор (TLR)-зависима митоген-активираща протеин киназа (MAPK) сигнален път при медииране на патогенните характеристики на RA беше накратко обсъдена. Оксидативният стрес може да предизвика промяна в транскрипционните фактори, което води до диференцирана експресия на някои гени, участващи във възпалителния процес. Този преглед има за цел да предостави цялостна перспектива за ефикасността на полифенолите при смекчаване на ревматоидния артрит чрез инхибиране на сигналните пътища, предлагайки перспективи за бъдещи изследвания, за да се потвърди тяхната употреба.

Моля, щракнете тук, за да научите повече

Ключови думи:ревматоиден артрит; TLR/MAPK; флавоноиди; стилбени; интерлевкин; TNF; окислителен

1. Въведение

Ревматоидният артрит (RA) е дълготрайно, автоимунно и възпалително заболяване, което засяга главно синовиалните стави, което води до увреждане на костите и хрущялите с напредването на RA]1]. Антитела (като анти-цитрулинирани протеинови антитела (ACPA) и ревматоиден фактор (RF)) са открити при много пациенти с RA. Той намалява функционалния капацитет на пациентите, като същевременно увеличава коефициентите на смъртност и заболеваемост [2]. Жените са по-засегнати от мъжете. Степента на доминиране е 1 процент от световното население. Към 2015 се изчислява, че RA засяга около 24,5 милиона души. Този брой включва 0,5 до 1% от възрастните в развития свят, с 5 до 50 на 100,000 новодобавени пациенти всяка година [3,4]. Етиологията и патогенезата на заболяването все още не са известни. Взаимодействието между много фактори, включително наследствени и природни аспекти, причиняват неправилна настройка на имунния отговор и възпален процес, който уврежда синовиалната мембрана. Предложени са няколко обяснения при липсата на пълно разбиране на патофизиологичните механизми, лежащи в основата на RA. Доказано е, че имунологичните нарушения възникват няколко години преди появата на признаци и симптоми, период от време, известен като фаза преди RA [5].

Взаимодействията между основните генетични фактори (протеин тирозин фосфатаза нерецептор тип 22, интерлевкин-6 рецептор, фактор, свързан с рецептора на тумор некротизиращ фактор-1, сигнален преобразувател и активатор на транскрипция 4, пептидил аргинин деиминаза 4, CC хемокинов лиганд 21, промени в метилирането на ДНК, Fc гама рецептор, области на основен комплекс за хистосъвместимост, кодиращи протеини на човешки левкоцитен антиген (HLA) и фактори на околната среда (замърсен въздух, професионален прах, тютюнопушене, чревна микробиота, небалансирана диета и др.) могат да доведат до модифицирани собствени антигени чрез процес, наречен цитрулинизация [6]. Освен това, имунната система вече не може да разпознава цитрулинираните протеини като самостоятелни структури. Антиген-представящите клетки се стимулират да генерират имунен отговор и да пренасят модифицираните собствени антигени в лимфните възли. На това ниво настъпва активирането на Т клетките, което ще доведе до активиране на В клетките чрез костимулация. След някои процеси на хипермутация и рекомбинация с превключване на класа, В клетките започват да пролиферират и се диференцират в плазмени клетки, които генерират автоантитела (RF, ACPA и др.), в зависимост от клетъчните прекурсори [5]. RF и ACPA са протеини, произведени от имунна система, която е загубила способността да прави разлика между собствени и не-собствени структури, така че в този случай тъканите и органите могат да станат мишени случайно [7].

Активирането на симптомите на RA не е напълно изяснено, но имунологичните процеси могат да се появят както в синовиума, така и в синовиалната течност. Един от най-добре описаните механизми в синовиума е освобождаването на цитокини (I-1, IL-6, TNF-) от макрофаги и плазмени клетки, което може да доведе до стимулиране на активността на остеокластите и производството на матрица металопротеиназа (MMP), процеси, които могат да причинят костна ерозия и увреждане на хрущяла. Освен това, неутрофилите и имунните комплекси, присъстващи в синовиалната течност, също са отговорни за разрушаването на хрущяла и костите чрез действието на MMP, системата на комплемента и реактивните кислородни видове (ROS)[5,8]. ROS се счита за основен участник в този процес [9].

Най-често срещаният тип радикали, произведени от живи системи, е ROS. Супероксидният радикал (O2), пероксиловият радикал (ROO), перхидроксилният радикал (HO) и хидроксилният радикал (OH) са производни на кислород радикали, както и несвободни радикални видове като водороден пероксид (H2O2) и синглет кислород (O2). Трите най-значими реактивни азотни вида (RNS) са азотен оксид (NO), азотен диоксид (NO2) и пероксинитрит (OONO) [10]. Атомите и елементите с един или повече несдвоени електрони в най-отдалечената орбитална обвивка са известни като свободни радикали [11].

Cistanche може да подобри имунитета

Те са нестабилни, силно отзивчиви и продължават за ограничено време. Свободните радикали могат да грабнат електрони от различни смеси, за да придобият надеждност; като реакция, обозначените атоми губят своите електрони и се превръщат в свободни радикали, причинявайки верижен отговор. ROS са основни за поддържане на редокс условията на клетките и ангажиране с клетъчно маркиране, разделяне, разширяване, развитие, смърт, цитоскелетен контрол и фагоцитоза. Независимо от това, ако фиксациите на ROS надхвърлят твърдите нива, те могат да навредят на клетъчни сегменти като мастни киселини и фосфолипиди в клетъчната мембрана (вериги от аминокиселини и нуклеинови киселини). При случай, че специфично състояние причинява неравномерност между оксиданти и антиоксиданти, предпочитайки оксиданти, редокс маркирането се нарушава, което води до промени, както и до субатомни щети. Това клетъчно състояние, известно като оксидативен стрес, може да бъде причинено от прекомерно количество оксиданти, липса на антиоксиданти или комбинация от двете [12].

Антиоксидантите предотвратяват вредното въздействие на свободните радикали. Антиоксидантите са всякакви молекули, способни да улавят свободните радикали или да възпрепятстват окислителното взаимодействие в клетките [13]. Съединенията, свързани със супероксид дисмутаза-(SOD), каталаза-(CAT) и глутатион (GSH), участват в ензимния контрол на заболяването при потискащи рака реакции, глутатион пероксидаза (GPx), глутатион редуктаза (GR) и тиоредоксин редуктаза ( TR). Най-фундаменталната защита за неензимните клетъчни антиоксидантни реакции е каротинът, който също е необходим за лечение на болестта, или превантивни минерали (мед, феритин, цинк, манган и селен), както и L-глутамил-цистеинил глицин |14 ].

Едно от нарушенията, които причиняват оксидативен стрес при RA. Петкратно разширяване на мощността на клетъчните ROS, индуцирани в цяла кръв и моноцити на пациенти, в контраст със здрави контроли, показва, че оксидативното налягане е патогенен елемент на болестта. Тъй като свободните радикали играят важна роля като вторични посланици в стимулацията и имунологичния клетъчен отговор, те косвено участват в разрушаването на ставите [15]. Т-клетките, изложени на изключително високо ниво на оксидативен стрес, стават резистентни към различни сигнали, включително тези, които контролират развитието и смъртността, което може да помогне за поддържане на небалансирания имунен отговор. Едновременно с това свободните радикали влияят директно върху ставния хрущял, като насочват към неговия протеогликан и като намаляват и потискат неговия синтез [16].

При ревматоидния артрит се съобщава за окислително увреждане на хиалуронова корозивност и липопероксидация, окисление на липопротеин с ниска дебелина и карбонилна експанзия, предизвикана от протеинови оксиданти, както и увреждане на ДНК. Генотоксични събития, предизвикани от ROS, допълнително се свързват с трансформацията на р53 в синовиоцити, подобни на фибробласти [17I]. Освен това се предполага, че системите за подсилване на клетките, ако са ензимни, са компрометирани при RA. Намаленото движение на GR и SOD, както и ниските нива на GSH токофероли, бета-каротин и ретинол, са свързани [18].

Смята се, че повишеният фактор на вътреставно налягане в ставите на RA е причина за постоянно окислително налягане в синовиалната мембрана на RA, тъй като увеличава генерирането на ROS в клетъчното окислително фосфорилиране и създава непрекъснати цикли на хипоксия/реоксигенация. Хипоксията е феномен, открит в ставите с ревматоиден артрит, който се приписва на бързото клетъчно размножаване на възпалителната реакция; във всеки случай, като се имат предвид литературните данни, хипоксията се случва преди дразнене, по същество в модел на артрит при животни [19]. Тази поредица от симптоми се появява при човешко заболяване, съгласно „модела на риска“, в който синовиоцитът е увредена клетка [20]. По време на оксидативен взрив, предизвикан от фагоцитни клетки, оксидативният стрес също може да се увеличи. Пушенето, наркотиците и ултравиолетовата светлина могат да повлияят на заболяването. Използвани са различни указатели за оксиданти или средства за предотвратяване на рак, за да се изследва връзката между оксидативния стрес и RA. Мастни киселини, фосфолипиди, вериги от аминокиселини, геномна промяна и маркери за окисляване, както и стъпки на ензимно действие, агенти за предотвратяване на рак и директни прогнози за свободни радикали, са примери за биомаркери [21].

Полифенолите са естествени екстракти, намиращи се главно в определени части на растенията (плодове, корени, листа), като добре известни примери са ябълки, горски плодове, цитрусови плодове, броколи, какао, чай и кафе. Тези съединения на растителна основа имат различни биологични активности [22], като химическата структура на тези съединения очевидно предполага техните дейности/действия, както in vitro, така и in vivo [23]. Нещо повече, чрез оценка на биологичната активност на тези естествени полифенолни съединения са демонстрирани благоприятни ефекти при превенцията и лечението на свързани с възрастта разстройства, кожни увреждания, инфекции, злокачествени заболявания и сърдечно-съдови заболявания, но възможното им използване при лечението на RA е благодарение на тяхната антиоксидантна и противовъзпалителна активност. Антиоксидантната активност на полифенолите е широко изследвана, включително улавянето на свободните радикали, намаляването на производството на хидропероксид и потискането на липидното окисление [24].

Рандомизирано кръстосано проучване оценява антиоксидантния капацитет на зелените чайове при различни концентрации на полифеноли и показва линейни корелации между съдържанието на антиоксиданти в зелените чайове и антиоксидантния капацитет на плазмата [25].

Технологичният и медицински напредък осигуриха по-добро разбиране на взаимодействията на различни полифеноли с пътищата на възпалителния отговор. Полифенолите имат противовъзпалителни свойства поради няколко механизма, както следва: ● Регулиране на активността на циклооксигеназата-2;

Инхибиране на ейкозаноид-генериращи ензими (фосфолипаза А2 и циклооксигеназа);

● Инхибиране на освобождаването на NO;

● Регулиране на цитокините;

● Инхибиране на NF-kB;

● Регулиране на MAPK пътя [24].

Полифенолите са основно подразделени на четири добре известни категории, както следва: фенолни киселини, флавоноиди, стилбени и лигнани.

Настоящото проучване има за цел да оцени естествените екстракти от флавоноиди, фенолни киселини, стилбени и други фенолни съединения, които са изследвани за техните противовъзпалителни и антиоксидантни свойства срещу RA. Оксидативният стрес и възпалението в синовиалните ставни тъкани са свързани с прогресията и тежестта на това заболяване, което също е демонстрирано от животински модели с остеоартрит (ОА). Настоящата литература показва, че полифенолите (като кверцетин, рутин, морин и др.) показват модулиращи ефекти върху клетките, участващи във възпалението, разкривайки тяхната потенциална употреба при оптимизиране на лечението на РА.

2. Патогенеза на ревматоидния артрит

Многобройни изследвания показват ролята на ROS в прогресията на възпалението на заболяването при дълготрайни артропатии като RA9. В резултат на това придобиването на по-добро познаване на сложните взаимовръзки между тези пътища може да помогне за разработването на нова терапия на РА и лекарствени пътеки.

RA произвежда ROS чрез два основни механизма: активни полиморфонуклеарни клетки (PMN) и клетъчна некроза във възпалителна става. Липидната пероксидация настъпва, ако тези реактивни видове не се почистят. Полиненаситените и ненаситените мазнини се окисляват по време на липидната пероксидация, за да оформят липидните пероксилни революционери, което след това, в този момент, води до допълнително окисление на полиненаситени и ненаситени мазнини, което вероятно причинява увреждане на клетъчната мембрана. Доказано е, че продуктите на липопероксидацията причиняват окислително увреждане в синовиалните течности и тъкани на РА. В плазмата на пациенти с ревматоиден артрит бяха открити впечатляващо по-значими количества революционни супероксидни аниони и активността на HO Extended SOD е вероятно да определи революционните супероксидни аниони в плазмата за производство на водороден пероксид. Освен това, CAT или глутатионова детоксикация на H2O2 не е открита [26]. Повишената пероксидация на кръвните липиди при хората може да е била постигната чрез трансформиране на водороден пероксид в хидроксил от желязо поради понижени нива на трансферин. При нормални условия е доказано, че азотният оксид (NO) модулира активността на Т клетките, докато прекомерното генериране на NO може да включва неизправност на Т лимфоцитите [27,28]. Плазмените нива на NO при пациенти с RA са значително различни в сравнение с контролите в проучването. Както при NO, има солидна отрицателна връзка с GSH, която може да се очаква да компенсира въздействието на вътреклетъчните неензимни антиоксидантни цикли поради техния отговор на нарастващото генериране на NO2 [29].

Няколко прегледа при пациенти с ревматоиден артрит са открили признаци на повишен ендогенен синтез, което предполага, че свръхпроизводството на NO може да играе роля в патогенезата на заболяването. Основното място на NO при RA е възпалената става [21]. Няколко изследователи откриха връзка между съдържанието на серумни нитрити и активността на заболяването от ревматоиден артрит или радиографско увреждане, докато други не. При хора с ревматоиден артрит е подчертана връзката между действието на болестта и наличието на оксидативен стрес [30]. Различни анализатори не са открили значителни връзки между действието на заболяването и наличието на оксидативно налягане при пациенти с РА. За да предпазят органичната система от окислително увреждане, са възникнали много защитни механизми. Връзката между SOD на еритроцитите и RA не е напълно известна [21].

3. Полифеноли и ревматоиден артрит

Полифенолите действат по три пътя, за да забавят движението на ревматоидния артрит: възпалителен, оксидативен и апоптотичен път. Полифенолите влияят фундаментално на възпалителната система чрез MAPK трака и насоките за качество на NFATC1 в остеобластите. MAPK, ILs 1 и 6, TNF-, NF-kB, JNK, екстрацелуларна сигнал-насочена киназа (ERK1/2), активиращ протеин-1(AP-1) и COX-2 представляват част от значимите частици, свързани с тези процеси [31].

3.1. Фенолни киселини

Характерните фенолни киселини са хидроксибензоената и хидроксиканелената киселина. Фенолните киселини представляват почти 33 процента от полифенолните вещества в нашата диета и могат да бъдат намерени в изцяло естествени растителни вещества; те обаче са изобилни в отровни природни продукти. Нормалните фенолни киселини включват кафеена корозивна, галова корозивна и корозивна. Фенолните киселини имат агресивно действие върху РА. Когато моноцитите и клетките на макрофагите на гризачи са предварително изложени за двадесет и четири часа на ферулин корозив, който е открит в зърно и зеленчуци, естествени продукти и ядки, те влияят върху атомните характеристики на активирани Т клетки C1 (NFATc1), c-Fos , NF-kB, безопасна за тартарат корозивна фосфатаза, мрежови матрични металопротеинази (MMP) -9 и катепсини [32]. В клетките на черния дроб и далака на артритни плъхове N-ферулоил серотонин (Nf-5HT), естествен полифенол, получен от Leuzea carthamoides, инхибира С-реактивни протеини (CRP), 12/15-липоксигенази (LOX ), TNF-, емпирична NO синтаза (iNOS) и IL-1. Проучването използва 3 mg/kg Nf-5HT и продължава 28 дни [33]. Хлорогеновата киселина от Gardenia jiasminoides инхибира р38, киназа, насочена към екстрацелуларни сигнали (ERK) и фосфорилиране, и инициира Т клетъчния добив на mRNA характеристики (NFATcl). По същия начин, в продължение на 4 дни, когато десет, двадесет и пет или петдесет g/mM CGA бяха осигурени на макрофагите на костния мозък (BMMs), индуцираното от липополизахарид (LPS) костно разпадане беше подкрепено in vivo [34].

TNF-x, IL-1 и IL-6 са провъзпалителни цитокини, участващи в контрола на имунния отговор при RA и са свързани с възпалителни процеси и стимулиране на активността на остеокластите. Митоген-активираните протеин кинази (MAPK) имат основна роля в регулирането на производството на тези провъзпалителни цитокини, което води до възпаление и разрушаване на ставите [35]. Поради тяхното участие в различни патофизиологични механизми, те са се превърнали в потенциални терапевтични цели за лечение на RA. TNF-x (етанерцепт, инфликсимаб, голимумаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол), IL-1(анакинра, канакинумаб, гевокизумаб) и IL-6 инхибитори (тоцилизумаб, сарилумаб, елотузумаб) са биологични лекарства, налични на фармацевтичния пазар за лечение на РА. Освен това, p38 MAPK е обещаваща цел за много терапевтични средства, които са във втората фаза на тестване [36].

Рецепторният активатор на ядрените фактори капа-В-лиганд (RANKL) и рецепторите за пептид, активиращ тромбиновия рецептор (TRAP) поддържат възпалителните цитокини IL-1b, IL-6,IL-17, и iNOS(COX-2), стимулиращ синтеза на съединения и NF-kB-p65, p-NF-kB-p65, NFATc-1, c-Fos и NF-KB-p65, и NF-kB-NF-kB-p65 [37]. Химичните структури на няколко фенолни киселини са представени на фигура 1.

3.2. стилбени

Стилбените, 1,2-дифенилетилен, се подразделят на два типа: транс-изомерите са (E)-стилбени, докато цис-изомерите са (Z)-стилбени [38]. Стилбенът е полифенол, който има противовъзпалителни, клетъчно оцеляване и антиоксидантни свойства. Най-забележителният от горните 400 естествени стилбена е ресвератролът (RSV). RSV наскоро беше идентифициран като нова възможна терапевтична възможност за потискане на възпалението в миши модел на артрит, индуциран от колаген. Освен това, като се започне от тези резултати, са разработени клинични изпитвания, за да се демонстрират благоприятните ефекти на RSV върху пациенти с RA.

Рандомизирано контролирано клинично изпитване, включващо 100 пациенти с ревматоиден артрит, показва, че добавянето на RSV като адювант към конвенционалните антиревматични лекарства (лефлуномид, хидроксихлорохин, сулфасалазин, метотрексат) значително подобрява стойностите на клиничните (28 броя на ставите) и биохимичните маркери (С-реактивен протеин , TNF-, скорост на утаяване на еритроцитите, IL-6), както и скор за активност на заболяването [39]. Възможният механизъм на действие на RSV се състои в инхибирането на MAPK сигналните пътища чрез намаляване на натрупването на ROS, заедно с облекчаване на индуцируемия от хипоксия фактор 1 (HIF-1)-медиирана ангиогенеза [40].

Фибробластоподобните синовиоцити (FLS) са специализирани клетки, разположени в синовиума. В контекста на RA, FLS се активират и могат да произведат MMP, но могат също така да стимулират експресията на RANKL, което води до костни ерозии и разрушаване на хрущяла. Важната роля на FLS в патогенезата на RA и техните взаимодействия с други клетки предполага, че тези типове клетки могат да бъдат нова цел за лечение на RA [41].

Гликолитичните инхибитори не само намаляват агресивния фенотип на FLS, но също така предотвратяват увреждането на тъканите и хрущялите при няколко модела на артрит. Веществото потиска Beclin one, LC3A/B и подчинената на манган супероксид дисмутаза (MnSOD) и насърчава MtROSs в FLS на реактивни амилоиди (AA), които се прилагат в дози от пет, петнадесет и четиридесет и пет mg/kg RSV над две седмици [42].

Akt, p38 MAPK, ERK1/2, COX-2, простагландин Е2 (PGE2), никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADPH) оксидази (ROS) [43] и NF-kB бяха всички потиснати в FLS при хора след доза от 50 g за 24 часа. При тест, използващ ресвератрол в дози от 6,25, 12,5, 25 и 50 μM върху човешка синовиална мембрана, ресвератролът има същия ефект чрез модулиране на IL-1, MMP-3, p-Akt и PI3K -Акт [39]. Литературните данни показват, че е проведен тримесечен рандомизиран контролиран клиничен експеримент, при който на петдесет пациенти са приложени 1 g RSV капсули. Според това проучване лечението с RSV има значителна терапевтична полза при RA [39]. Брой на подути 28-стави (SJC-28), чувствителни 28-брой на ставите (TJC-28), CRP, скорост на утаяване на еритроцитите (ESR), некарбоксилиран остеокалцин (UCOC), MMP Нивата на -3, TNF, IL-6 и DAS28-ESR (оценка на активността на заболяванията-28 за ревматоиден артрит с СУЕ) също са намалени [44].

Освен това, при доза от 20 mg/kg, RSV облекчава индикациите за RA чрез понижаване на имуноглобулините G(lgG1, IgG2a). Изтичането на I-17 и интерферон (IFN)- беше намалено след третиране на клетки от дрениращи лимфни възли (DLN) на плъх и Th клетки с четиридесет М RSV за 3 дни. Инфузии на 30 M или 50 M за 3 дни задушиха TH-17 и IL-17 в подобна клетъчна линия. Химичните структури на 1,2-дифенилметан и ресвератрол са представени на фигура 2.

3.3. Флавоноиди

Флавоноидите са вид полифенол, съставен от два фенилови пръстена, организирани в 15-въглеродни структури. Вероятно най-забележителните флавоноиди са кверцетин и епигалокатехин-3-галат (EGCG), флавоноид, открит в чая. Структурите на кверцетин и епигалокатехин-3-галат са представени на фигура 3.

Тези естествени съединения имат противовъзпалителни свойства и са враждебни към холинестеразата и следователно се използват за лечение на различни заболявания. Диета, богата на флавоноиди, например, е свързана с по-нисък риск от сърдечно-съдови заболявания [45]. Цитрусовите флавоноиди могат да повлияят на липидния метаболизъм и могат да се използват за лечение на метаболитни нарушения. Противовъзпалителните свойства на флавоноидите се използват за облекчаване на характеристиките на RA [46]. Когато 3 mg на 0.3 ml от -глюкозил хесперидин се дава три пъти седмично в продължение на 31 дни на модел на плъх с колаген-индуциран артрит (CIA), той показва анти-RA ефекти чрез понижаване на тумор некротизиращия фактор ( TNF)[47,48]. EGCG, мощно съединение от Camellia sinensis, има анти-RA свойства за човешки ревматоидни болки в ставите, влошаващи синовиалните фибробласти (RASF), когато се прилага в продължение на 12 часа, чрез понижаване на епителния неутрофилен изходен пептид (ENA) -78, регулиран при Активиране, нормални Т-клетъчно експресирани и предполагаемо секретирани (RANTES) и регулиран от растежа онкоген (GRO)-IL-1-задвижват MMP-2 [49]. В човешки RA синовиални фибробласти (RASFs), EGCG дози от 125,250 и 500 nM за 24 часа инхибират синтеза на MAPK, MMP-1, MMP-3, р-екстрацелуларно регулирани кинази (ERK)1/2, p-JNK, p-p38 и AP-1 (RASF) [50].

Когато CIA плъхове бяха третирани с доза от 10 mg за всеки kg телесно тегло в продължение на три седмици, IL-6, TNF и интерферон (IFN)- бяха ограничени, докато анти-тип II колаген (CII) експлицитни IgG1 антитела бяха активирани [51]. Ограничаването на миелопероксидазата от EGCG при десет mg/kg в продължение на пет дни разкри ползите от антагониста на RA при индуциран от пристан артрит (PIA), миелопероксидаза (MPO)[52], CTR, карбоанхидраза II, катепсини К, алфа- и бета -интегрини и NF-ATcl реагираха отрицателно в човешки остеокласти и мишки след 15 дни лечение при 20 и 50 М [53].

3.4.Други съединения

Различни полифеноли бяха изследвани по подобен начин поради техните противоречиви свойства срещу RA. Полифенолът от екстра върджин зехтин (EVOO), който е извлечен от екстра върджин масло, инхибира RA при мишки с колаген-индуциран артрит (CIA). EVOO полифеноли

бяха индуцирани за около 2 седмици чрез понижаване на TNF-, IL-1, IL-6, pEG2. P38, INK и P65 [54,55]. Друга стратегия за разширяване на бионаличността на CA е чрез производство на CM-подредени Ns (CM-Ns). Те също така използваха три различни проучвателни групи и една група за сравнение, за да се подготвят за своите изпитания. Въпреки това, няма изследване на субатомния компонент на CM-N антагониста на RA ефектите [56]. Друго проучване изследва как emodin влияе върху апоптотичния път, като се концентрира върху асоциираната с B-клетъчен лимфом протеин 2 (Bcl-2) нередност X(Bax) и инициирането на каспаза 3 и каспаза 9 [57].

Полифенолите играят водеща роля за намаляване на симптомите на РА. Въпреки това, окислителните и апоптотичните системи не се обсъждат често в изследването. Анти-RA свойствата на полифенолите са изследвани предимно по отношение на възпалителните пътища. Няколко проучвания се фокусираха върху антиоксидантните и апоптотични ефекти на полифенолите, които намаляват симптомите на RA, но те бяха малко. Очаква се повече изследвания да разберат атомните системи на полифенолните антиоксидантни и апоптотични активности в патогенните пътища на RA [58]. 4. Растителни полифеноли, насочени срещу оксидативен стрес и възпаление

Полифенолите са метаболити, произведени от растения, включително органични продукти, листа и кора. Полифенолите са в изобилие в много нормални природни продукти (грозде, череши, ябълки, нарове и портокали) [59], подправки и аромати. Тези вещества оказват противовъзпалително и антиоксидантно действие, както и превантивно действие. Антиоксидантните свойства на полифенолите зависят от способността им да пречистват ROS молекулите, да потискат прооксидантната генна експресия в артикулацията и да ускоряват изявлението на антиоксидантни гени като SOD и каталази [60,61].

Те също проявяват противовъзпалителни свойства, които зависят от способността им да инхибират провъзпалителни сигнални пътеки, включително (MAPK), AP-1 и NF-kB. Различни проучвания показват, че полифенолните химикали, известни най-вече със своите антиоксидантни и противовъзпалителни характеристики, могат да помогнат за предотвратяване на ОА [61-63]. Много полифеноли са изследвани in vitro и in vivo модели на ОА, включително екстракти от нар, бутлин, полифенол от зелен чай, EGCG, ресвератрол, вогонин, кверцетин, харпагозид, куркумин, морин и др. Наскоро беше показано, че бутеинът, халкон- богатият концентрат от цветовете на Butea monosperma, точно като неподправения бутеин, има значителни свойства за предотвратяване на рак и потиска създаването на IL-6 и металопротеази в хондроцитите чрез разширяване на автофагията чрез активираната протеин киназа (AMPK)/mTOR сигнален път [62]. Бутеинът активира AMPK чрез разширяване на фосфорилирането на AMPKThr172 и възпрепятства движението на mTOR чрез намаляване на фосфорилирането на MTORSer-2448 [63].

Освен това беше установено, че консолидирането на екстракт от Scutellaria baicalensis с чисти вогонини ограничава изтичането на IL-6, COX-2,iNOS и металопротеази, предизвикани от IL-1, както и развитието на PGE2 и NO. В основните човешки хондроцити, вогонините подпомагат движението на Nrf2, експертният контролер на записите на антиоксидантни защитни протеини, тъй като създаването на HO1 предлага защита от IL-1-индуциран оксидативен стрес [64]. Харпагозид, иридоид, потиснат IL-1, индуцира образуването на ММР-13 и голям брой провъзпалителни цитокини и хемокини, включително IL-6, в основните човешки ОА хондроцити чрез ограничаване cFos/AP-1 сигнализиращ път, който е свободен от c-Jun и NF-kB пътища [65]. Харпагозид, когато се комбинира с глюкозамин хидрохлорид, хондроитин сулфат, метил сулфонил метан и екстракти от бромелаин, потиска производството на IL-1 и TNF-a в индуциран от формалин модел на ОА на плъх ]66).

Куркуминът, фенилпропаноид и основният елемент на куркумата, има приятен вкус, с противовъзпалителни характеристики, които са илюстрирани. Куркуминът и ресвератролът са едни от най-известните съединения, известни със своите противовъзпалителни и лечебни свойства, като също така показват различни мишени на сигнални молекули, действащи на клетъчно ниво, което поддържа патогенезата на ОА и РА. TNF- е основният регулатор при ОА и РА и този ефект се поддържа от активирането на NF-kB. Въпреки това е известно, че TNF- е основният мощен NF-kB активатор [67-69]. Хондропротективното действие на куркумина е показано в различни in vitro и in vivo изследвания, използващи хондроцити, хрущялни експланти и набор от животински модели [70-72]. Пероралното приложение на куркумин и тетрахидро-куркумин намалява производството на IL-1, IL-6 и металопротеаза при плъхове и миши модели на експериментален ОА, като същевременно облекчава болката и дегенерацията на хрущяла [71]. Ензимно променен куркумин намалява възпалението и забавя хода на ОА при индуцирана от трансекция на преден кръстосан лигамент (ACLT) ОА при модел на зайци [73]. Ферулова киселина (FA) [74], производно на куркумин, намерено в клетъчните делители на различни растения, което включва овес, ориз и портокалови и ябълкови семена, има противовъзпалителни и антиоксидантни характеристики и е доказано, че инхибира TNF и IL{ {16}} израз при излагане на H2O2[75]. Доказано е, че ресвератролът облекчава болестните свойства [76].

Ресвератролът (транс-3,4',5-трихидроксистилбен) се намира главно в ципата на гроздето и виното, фъстъците, шамфъстъка, боровинките, черниците, какаото и шоколада, соята и др. Експресията на iNOS и NO при Artesunate attenuates (ACLT) зайчетата на ОА бяха намалени чрез вътреставни инфузии на ресвератрол [77]. При гризачи с експериментален ОА ресвератролът намалява експресията на IL-1, TNF- и IL6. Ресвератролът потиска NF-kB и AP1 сигналните пътища [78], което намалява предизвиканото от AGE създаване на iNOS, COX-2 и MMP-13 в хондроцитите [79]. Ресвератролът, активиран от SIRT1 в хондроцитите, потиска инициирането на NF-kB и намалява IL-1-активираното създаване на iNOS в човешки хондроцити [80]. Зехтинът е с високо съдържание на полифеноли и се консумира редовно в средиземноморската диета [81,82]. Доказано е, че зехтинът действа върху здравето и капацитета на ставите в няколко in vitro и in vivo изследвания. Полифенолът хидрокситирозол в зехтина активира аутофагията и спира смъртността на хондроцитите [83]. В модел на гризачи на предизвикана от ACLT ОА, пероралното приемане на режим на хранене, богат на необработено маслиново масло, има смекчаващо въздействие, намалява артикулацията на IL-6 , и разширена артикулация с лубрицин [84,85]. Настоящото проучване и други изследвания подкрепят използването на богата на зехтин диета като жизнеспособна опция за поддържане на здрава функция на ставите [83-85].

В допълнение към обсъдените по-горе съединения, извлечени от растения, е доказано, че няколко допълнителни полифенола намаляват окислителното налягане и влошаването на хондроцитите, точно както при патогенезата на ОА. Показано е, че императорин (вторичен метаболит, открит в растения от семейство Apiaceae и Rutaceae) ограничава iNOS артикулацията и NO възрастта чрез ограничаване на ERK1/2-AP1(cFos/cJun)pathway[86l; той се свързва с iNOS и инхибира действието му, според резултатите от изследването [87].

Генистеин, изофлавон, намалява генерирането на COX-2, iNOS и NO в хондроцитите след излагане на LPS и IL-1 при in vitro изследване. При ОА, индуцирана от мононатриев йодоацетат (MIA) при плъхове, воден екстракт от Java tea (Orthsiphonstamineus) намалява възпалението и намалява сериозността на ОА в хрущялни експланти [88,89].

Екстрактите от маслинови и гроздови семки с високо съдържание на хидрокситирозол и процианидини (HT/PCy) инхибират производството на iNOS, COX-2 и металопротеази в хондроцитите, задействани от IL-1, и показват хондропротективни ефекти при посттравматични модели на ОА при мишки и зайци [90]. In vivo изследване показа, че обогатената с олеуропеин диета ефективно намалява синовиалното възпаление и кръвните нива на PGE2 при модел на спонтанна ОА на морско свинче. В човешки хондроцити терапията с хлорогенна киселина намалява синтеза на PGE2 и NO и инхибира експресията на iNOS и COX-2, продуцирани от IL-1 [91].

Следователно беше установено, че полифенолите пречистват ROS, активират антиоксидантната защитна система в хондроцитите и блокират провъзпалителните сигнални пътища, което намалява възпалението. Бъдещите изследвания трябва да се съсредоточат върху доставянето на терапевтични нива на полифенолни химикали на увредените стави, което е основно ограничение на лечението на ОА. Това би подобрило ефикасността на лекарствата и здравето и функцията на ставите. В заключение, полифенолните съединения имат потенциала да се развият като ефективни лечения за ОА, според последните проучвания.

Тази статия е извлечена от Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules