Потенциална невропротекция от алкалоид Dendrobium Nobile Lindl в модели на болестта на Алцхаймер, част 1

Резюме

Понастоящем лечението на болестта на Алцхаймер може временно да облекчи симптомите, но не може да предотврати намаляването на когнитивните способности и други невродегенеративни промени. Алкалоидът Dendrobium nobile Lindl е основният активен компонент на Dendrobium nobile Lindl.

Алкалоидите са тясно свързани с паметта. Алкалоидите са естествени съединения в растенията с множество функции, като антиоксидантни и противовъзпалителни. В допълнение, алкалоидите също помагат за подобряване на имунитета и паметта на тялото.

Изследванията показват, че алкалоидите могат да насърчат формирането и запазването на спомени чрез различни пътища. Първо, алкалоидите могат да повлияят на освобождаването на невротрансмитери, като по този начин повишават възбудимостта на невроните и насърчават нервната проводимост, което е полезно за укрепване на формирането на паметта. Второ, алкалоидите могат да увеличат метаболитната активност на невроните в мозъка, да ускорят метаболизма на мозъчните клетки, да дадат възможност на невроните да образуват нови синаптични връзки по-бързо и да укрепят връзките и обмена на информация между различните неврони. Това свойство за укрепване на връзките между невроните е от съществено значение в човешкия процес на обучение.

В същото време алкалоидите също помагат за облекчаване на стреса и безпокойството, намалявайки физическото и психическото напрежение. Тези стресове и тревоги могат да бъдат един от основните фактори, водещи до загуба на паметта. Намаляването на физическото и психическото натоварване може да помогне на хората да се концентрират по-добре и да подобри ефективността на ученето.

Разбира се, когато допълваме алкалоидите, трябва да обърнем внимание и на приемането им в подходящи количества. Въпреки че алкалоидите имат значителен ефект върху подобряването на паметта, не е необходим прекомерен прием за постигане на този ефект, стига да се приемат умерено.

Като цяло алкалоидите са ефективен начин за подобряване на паметта. Чрез подобряване на метаболизма на тялото и облекчаване на стреса и безпокойството, алкалоидите могат да помогнат на хората да запомнят и учат по-добре, да повишат ефективността на работата и да създадат по-успешен живот. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареене ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалителните реакции в мозъка, като по този начин предпазват здраве на нервната система. В допълнение, Cistanche deserticola може също така да стимулира растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, ученето и скоростта на мислене и могат също така да предотвратят развитието на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Щракнете върху познайте начините за подобряване на мозъчната функция

Доказано е, че алкалоидът Dendrobium nobile Lindl устоява на стареенето, удължава живота и проявява имуномодулиращи ефекти при животни. Този преглед обобщава механизмите зад невропротективните ефекти, докладвани при животински модели на болестта на Алцхаймер. Невропротективните ефекти на алкалоида Dendrobium nobile Lindl не са проучени при пациенти.

Механизмите, чрез които се съобщава, че алкалоидът Dendrobium nobile Lindl подобрява когнитивната дисфункция при животински модели на болестта на Алцхаймер, може да са свързани с производството на извънклетъчна амилоидна плака, регулиране на хиперфосфорилирането на тау протеина, инхибиране на невровъзпалението и невронална апоптоза, активиране на автофагия и подобрени синаптични връзки.

Ключови думи:

Болест на Алцхаймер; амилоидни плаки; животински модели; Dendrobiumnobile Lindl алкалоид; неврална регенерация; неврофибриларен възел; невровъзпаление; невропротекция; фармакокинетика; Тау протеин.

Въведение

Болестта на Алцхаймер (AD) е прогресивно и необратимо невродегенеративно заболяване (Wang et al., 2020; Li et al., 2021; Zeng et al., 2021) и се предвижда да засегне 131,5 милиона души до 2050 г. (Lane et al., 2018). ; Сенгоку, 2020 г.).

AD се превръща в основен проблем за общественото здраве с нарастваща тежест върху болногледачите и здравната система (DosSantos TC et al., 2018). Основната клинична характеристика на AD е прогресивно влошаване на когнитивните способности и паметта и се съобщава, че AD е най-честата форма на деменция при по-възрастни хора (Hebert et al., 2003; Povova et al., 2012). Въпреки големия напредък в разбирането на AD, има са пропуски в познанията ни по отношение на молекулярните механизми на патогенезата на AD.

AD има сложна и многофакторна етиология, включваща амилоидни (A ) плаки, неврофибриларни възли (NFT), невродегенерация, синаптична загуба, невроваскуларна дисфункция и невровъзпаление, които взаимодействат помежду си, за да насърчат невродегенерацията (Behl and Ziegler, 2017). Няколко терапевтични стратегии понастоящем се използват в клиничната практика за предотвратяване или забавяне на процеса на AD.

Въпреки това, всички налични лекарства за AD имат ограничена ефикасност и нежелани странични ефекти (Vaz and Silvestre, 2020). Следователно има голяма нужда от намиране на нови лекарствени възможности за AD. Като се има предвид, че AD е мултифакторно заболяване, за разлика от едноцелевата активност на лекарствата, използвани за лечение на AD, хранителните съединения имат предимството на многоцелеви подход, който може да маркира различни молекулярни местоположения в човешкия мозък (Calfio et al., 2020) .

Природните съединения традиционно са били богат източник за откриване на лекарства (Ciccone и др., 2021 г.). Активни вещества с антиамилоидни, антиапоптозни, противовъзпалителни и стимулиращи регенерацията на невроните дейности са широко проучени (Ciccone et al., 2020).

Съобщава се, че няколко съединения, изолирани от растения, насочени към различни патологични механизми на AD, показват благоприятни ефекти при AD в предклинични и клинични изпитвания (Andradeet al., 2019). Dendrobium е вторият по големина род орхидеи. Около 70 вида Dendrobium се срещат в Китай. Билката Dendrobium е добре известно традиционно китайско билково лекарство, което има имуномодулиращи, противотуморни, антидиабетни и антиоксидантни свойства (Teixeira and Ng, 2017).

В Китай Dendrobiumnobile Lindl се използва като съставка за нутрицевтични напитки и хранителни продукти от хиляди години (Sha andLuo, 1980). Алкалоидът Dendrobium nobile Lindl (DNLA) е основният активен компонент на Dendrobium nobile Lindl.

Няколко доклада демонстрират невропротективните ефекти на DNLA срещу дефицити на паметта (Li et al., 2011), загуба на неврони и синапс (Li et al., 2016), инхибиране на хиперфосфорилирането на тау протеин (Liu et al., 2020a) и апоптоза (Chenet al. , 2008) в хипокампуса и кората.

Dendrobium nobile Lindl традиционно се използва в препарати от традиционната китайска медицина като универсално лекарство, така че си струва да се обмисли в проучването за нови естествени съставки за лечение на заболявания, свързани със стареенето.

Обширни предклинични проучвания показват, че DNLA играе роля в забавянето на развитието на AD. Този преглед се фокусира върху механизмите, лежащи в основата на медиираната от DNLA невропротекция при AD. Ние обсъждаме ефектите на DNLA в ADanimal модели и подчертаваме потенциалните терапевтични цели, които да бъдат изследвани в бъдещи проучвания.

Стратегия за търсене

Този преглед се фокусира върху ефектите на DNLA при различни модели на болестта на Алцхаймер in vivo и in vitro. Ние също така обобщихме основните потенциални механизми, лежащи в основата на медиираната от DNLA невропротекция, които подобряват патологичните промени в моделите на болестта на Алцхаймер.

Проучванията са извлечени от базите данни PubMed и Google Scholar, като се използват следните термини за търсене: болест на Алцхаймер, амилоидни плаки, алкалоид Dendrobium nobile Lindl, тау протеин, невровъзпаление, неврофибриларен възел, невропротекция и различни възможни комбинации от тези термини. Време за извличане: от началото до януари 2021 г.

Структурна характеристика на алкалоид DendrobiumNobile Lindl

Dendrobium, вторият по големина род орхидеи, е широко разпространен в Югоизточна Азия, Европа и Австралия. Dendrobium е симподиално епифитно растение, което се използва от хиляда години като първокласна билка и ценена народна медицина в Индия и Китай (Cakova et al. , 2017).

Около 70 вида Dendrobium се срещат в Китай, но само две монографии са открити в Китайската фармакопея (2010 издание) (Lam et al., 2015). „Shihu“ е общоприето име за вида Dendrobium.

В традиционната китайска медицина Dendrobium nobile Lindl се използва като лечебна билка за лечение на различни разстройства, като подхранване на стомаха, повишаване на производството на телесни течности или попълване на жизненоважна есенция.

Системен фармакологичен подход показва, че активните съставки на Dendrobium nobile Lindl, включително алкалоиди, гликозиди фенантрен и бензили, имат няколко фармакологични ефекта, включително тонизиращо, стягащо, аналгетично, антипиретично и противовъзпалително действие (Xu et al., 2013).

Химичен състав на алкалоида dendrobium nobile Lindl

Химическите съставки на Dendrobium nobile Lindl включват алкалоиди, полизахариди, фенантрен, дибензил и други. DNLA е активната съставка, извлечена от стъблото на Dendrobium nobile Lindl (Piccinelli et al., 2013).

Общото съдържание на алкалоиди в изсушените стъбла на Dendrobium nobileLindl е около {{0}}.3–0.5%. За да се извлече DNLA, изсушените стъбла на Dendrobium nobile Lindl се варят в етанол, след това се разтварят със солна киселина, третират се с петролев етер и след това със смес от хлороформ и накрая се разделят чрез катионообменна смола.

Алкалоидите се получават чрез сушене чрез замразяване под вакуум и се анализират чрез течна хроматография-тандемна масспектрометрия (Nie et al., 2020). Химичните структури, имената, формулите и процентите от общото количество в растението или от всички алкалоиди са дадени в таблица 1.

Фармакокинетика и тъканно разпределение

В предишно проучване, супер високоефективна течна хроматография-масспектрометрия беше приложена за измерване на дендробин в плазмата на плъхове или мишки и за изследване на фармакокинетиката и тъканното разпределение на алкалоида Dendrobiumnobile Lindl (Du et al., 2018).

На животните се дава Dendrobine чрез интрагастрално приложение и тяхната плазма се събира и анализира 1 час по-късно. Дендробин се открива в плазмата на плъхове и плазмената концентрация достига пик на 11,71 минути след сондиране.

В резултат на това Cmax и t1/2 бяха съответно 212,17 µg/L и 351,95 минути. Фармакокинетиката предоставя референция за определяне на дозата и интервала на приложение на DNLA и подпомага изследванията на безопасни и ефективни лекарствени концентрации при животински модели.

Ниската бионаличност на лекарствата и трудността при преминаване на кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​остават основните пречки пред разработването на нови терапии за невродегенеративни заболявания. Дендробинът е широко разпространен в C57 мишки (Luet al., 2018b).

Разпределението на Dendrobine в мозъка показва, че Dendrobine може да проникне през BBB, а DNLA има способността като невропротективно съединение. Метаболитите в метаболитните пътища на лекарството са значително различни между различните видове.

Поради това са необходими подходящи модели на живот, за да се имитира възможно най-тясно метаболизирането на мимичумандру и да се осигурят надеждни експериментални данни за предклинични проучвания за ефикасност и токсикология.

Предишно проучване съобщава, че метаболитите на Dendrobine в човешки чернодробни микрозоми са подобни на тези в миши и кучешки чернодробни микрозоми (Lu et al., 2018a). По този начин мишките и кучетата са идеални модели за предклинични изследвания за изследване на ефектите на DNLA.

Предложени механизми на алкалоид-медиираната невропротекция на Dendrobium NobileLindl при болестта на Алцхаймер

Невропротекция включва запазване на невронна структура или функция. Необходимо е да се идентифицират обещаващи невропротективни средства за предотвратяване на загуба на неврони и по този начин за предотвратяване или забавяне на прогресията на AD. AD се характеризира с натрупването на два аберантни протеинови агрегата в мозъка, A плаки и NFTs.

Общите механизми на заболяването включват повишени нива на протеинова агрегация, хиперфосфорилиране, възпалителни процеси (Ransohoff, 2016) или апоптоза и автофагия (Selkoe, 2001; Wang et al., 2010; Yang et al., 2014).

Все повече доказателства сочат, че DNLA може да бъде от полза за AD. Различни модели и техните отговори са предоставили представа за механизмите на невропротективните ефекти на DNLA. DNLA-медиирани механизми са показани в Таблица 2.

Dendrobium nobile Lindl алкалоид при амилоидна невротоксичност

Плаката е основната характеристика при пациенти с AD, а пептидната каскада е най-влиятелната патогенеза на AD (Serrano-Pozo et al., 2011). Образуването на А плаки се влияе от метаболизма на амилоидния прекурсорен протеин (АРР). Накратко, -, - и -секретазата са съществени за ендопротеолизата на АРР. Дезинтегрин и металопротеаза 17 (ADAM17) и ADAM10 са важни -секретази, участващи в неамилоидогенния АРР път.

В амилоидогенния път ензимът за разцепване на -секретазната активност (BACE1) катализира на мястото на АРР, за да произведе С-терминален фрагмент на АРР, който след това се подлага на последователна интрамембранна обработка от -секретаза при остатък 40 или 42, което води до освобождаване на различни дължина А пептиди А 40 и А 42 (Jho et al., 2010; Koelsch, 2017).

Доказано е, че измерването на съотношението A 42/A 40 в гръбначно-мозъчната течност подобрява диагностиката на AD в клиничната практика, което може да увеличи доверието на диагнозите на AD в центровете на паметта (Lehmann et al., 2018, 2020). Тъй като АРР повишава активността на BACE1 към субстрата на АРР, BACE1 е замесен като АРР-секретаза. Разработени са няколко BACE1 инхибиторни лекарства, за да осуетят производството на A и прогресията на AD.

Ефектите на DNLA върху противодействието на A отлагането и A-индуцираната невротоксичност са добре проучени. Първото проучване за изследване на неговите ефекти изследва DNLA при плъхове, заразени с липозахарид (LPS) (Chen et al., 2008). DNLA (40 mg/kg), приложен в продължение на 14 дни, значително намалява когнитивните дефицити при плъхове, третирани с LPS, и намалява A 1–42 в хипокампуса.

Тези открития бяха потвърдени в различен AD модел. 25-35 (10 µg) се инжектира в двустранните вентрикули на мъжки мишки, последвано от перорално приложение на DNLA (40 mg/kg) в продължение на 19 дни. Резултатите показват, че DNLA подобрява индуцираното от A 25–35- пространствено обучение и увреждания на паметта при мишки, предотвратява загубата на неврони в хипокампуса и кората и увеличава броя на телата на Nissl и синапсите в невроните (Nie et al., 2016). В модел на плъх AD, DNLA намалява експресията на протеини APP и BACE1 и генерирането на A 1–42 в хипокампуса (Zhang et al., 2016).

Друго проучване съобщава, че DNLA подобрява пространственото обучение и функцията на паметта на APP/PS1 мишки и увеличава броя на невроните и телата на Nissl (Jiang et al., 2016). Моделът 8 (SAMP8) с ускорено стареене е идеален модел за проучване на AD, характеризиращо се със свързани с възрастта учене и нарушения на паметта (Liu et al., 2020b). В скорошно проучване DNLA намалява експресията на A 1–42, APP, PS1 и BACE1 и повишава инсулин-разграждащия ензим и неприлизин за клирънс на A (Lv et al., 2020).

При in vitro проучвания, подобен ефект на DNLA се наблюдава в първични хипокампални неврони, при които DNLA (350 ng/mL) намалява протеиновите експресии на АРР, ADAM10, BACE1 и A 1-42 и повишава протеиновата експресия на ADAM17 (Huang et др., 2019). Заедно тези публикувани констатации показват, че DNLA защитава хипокампалневроните срещу LPS- и A-индуцирана невротоксичност както invivo, така и in vitro. Тези действия могат да бъдат тясно свързани с инхибирането на отлагането на A.

For more information:1950477648nn@gmail.com