Прогностична стойност на уринарния аквапорин 2 за остро бъбречно увреждане при пациенти с остра декомпенсирана сърдечна недостатъчност Ⅱ

3. Резултати

3.1. Характеристики на пациента

Като цяло са изследвани 189 възрастни пациенти (129 мъже и 60 жени).АКИе диагностициран при 69 (36,5%) пациенти. В сравнение с пациентите в групата без AKI, тези в групата с AKI имат следните характеристики: те са по-възрастни, има по-малка вероятност да имат LVEF и по-вероятно да иматхронично бъбречно заболяване(CKD) или хипертония и са имали по-висока изходна стойностсерумен креатинин, нисъкхемоглобин, ипо-високи нива на калий(p < 0.05). По отношение на биомаркерите, които представляват интерес, медианатасерумни нива на BNPса 1210 pg/mL и 479 pg/mL, а средните нива на UAQP2 са съответно 61,5 ng/mL и 30,9 ng/mL вAKI и без AKIгрупи (p < {{0}}.001). За да се компенсира вариацията в разреждането на урината, стойностите на UAQP2 на урината бяха коригирани според UCr. Средните нива на UAQP2/Cr в групите с AKI и без AKI бяха съответно 1,09 fmol/mg и 0,35 fmol/mg (p <0,001; Таблица 1). В допълнение, нивата на серумния BNP и UAQP2 се повишават с тежестта на AKI (Фигура 1).

КОЛКО ВРЕМЕ НЕОБХОДИМО ЗА ДЕЙСТВАНЕ НА CISTANCHE ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ?

Таблица 1. Изходни характеристики на пациенти, приети поради сърдечна недостатъчност със или без AKI.

АКИ,остра бъбречна травма; БНП,мозъчен натриуретичен пептид; Hb,хемоглобин; LVEF, левокамерна фракция на изтласкване; MAP, средно артериално налягане; UAQP2, екскреция на аквапорин 2 в урината; UCr,креатинин в урината; WBC, брой бели кръвни клетки. Непрекъснатите данни са представени като средно ± стандартно отклонение или медиана (25-ти, 75-ти персентил).

Фигура 1. Нива на серумния BNP (a) и AQP2 в урината (b) през етапите на KDIGO. Съкращения: AQP2, аквапорин 2; BNP, мозъчен натриуретичен пептид; KDIGO, Бъбречно заболяване: Подобряване на глобалните резултати. Съкращения: BNP, мозъчен натриуретичен пептид; UAQP2, екскреция на аквапорин 2 в урината; UCr, креатинин в урината. Фигура 1. Нива на серумен BNP (a) и AQP2 в урината (b) през етапите на KDIGO. Съкращения: AQP2, аквапорин 2; BNP, мозъчен натриуретичен пептид; KDIGO, Бъбречно заболяване: Подобряване на глобалните резултати. Съкращения: BNP, мозъчен натриуретичен пептид; UAQP2, екскреция на аквапорин 2 в урината; UCr, креатинин в урината.

Приблизително половината от пациентите с AKI са имали AKI стадий 2 или 3 (Таблица 2). В крайна сметка седем (11,1%) от пациентите с AKI са подложени на хемодиализа. Общо 24 пациенти са имали комбиниран резултат от AKI и вътреболнична смъртност. Пациентите в групата с AKI са имали значително по-дълъг болничен престой. Пациентите също са склонни да имат по-висока вътреболнична смъртност, по-висока реадмисия в рамките на 180 дни и по-висока реадмисия в рамките на 365 дни в сравнение с техните колеги без AKI, въпреки че разликата е незначителна (Таблица 2).

Таблица 2. Вътрешноболничен резултат и честота на повторно приемане на пациенти, приети поради сърдечна недостатъчност със или без AKI.

3.2. Асоциация на серумния BNP, UAQP2 и риска от AKI

Когато известните рискове от AKI не са коригирани, по-високият серумен BNP, UAQP2 и нормализираният UAQP2 са значително свързани с повишен риск от AKI (Модел 1 от Таблица 3). Тези биомаркери остават значително свързани с риска от AKI въпреки допълнителни корекции за всички ковариати (Модел 5 от Таблица 3). За разлика от това, връзката между тези три биомаркера и риска от съставния резултат (ОПН стадий 3 и вътреболнична смъртност) не е значима с корекция за ковариати.

Таблица 3. Асоциация на BNP, UAQP2 и UAQP2/Cr с риска от AKI и комбинацията от AKI стадий 3 и вътреболнична смъртност

Таблица 4. Разграничаване между AKI и комбинацията от AKI стадий 3 и вътреболнична смъртност: анализ на кривата на операционната характеристика на приемника на биомаркерите за сърдечна недостатъчност и бъбречна дисфункция.

3.4. 180-Проценти на дневна преживяемост на подгрупи с висок и нисък биомаркер

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0.83 fmol/mg, съответно (Таблица 4). Въпреки това, независимо дали UAQP2 е нормализиран или не, не се наблюдава значителна разлика в нивата на 180-дневна преживяемост на високите спрямо ниските подгрупи (Фигура 3).

Фигура 3. Кумулативни нива на смъртност по време на 180-дневно проследяване на пациенти, със стратификация на оптималното прекъсване на UAQP2 (a) и UAQP2/UCr (b). Съкращения: UAQP2, уринна екскреция на аквапорин 2; UCr, креатинин в урината.

4. Дискусия

Доколкото ни е известно, това е първото проучване за оценка на нивата на UAQP2 при AKI сред пациенти с CCU с ADHF. Независимо от това дали са били нормализирани от UCr, нивата на UAQP2 са били значително по-високи при тези с AKI, отколкото при тези без. В допълнение, нивата на UAQP2 се повишават със стадия на AKI. Дори след коригиране на възрастта, пола, захарния диабет, хипертонията, средното артериално налягане, LVEF и изходния креатинин, нивото на UAQP2 се свързва с риска от AKI. UAQP2 също така демонстрира справедливо разграничаване на AKI и комбинирания резултат от стадий 3 AKI и вътреболнична смъртност. Нашите открития подкрепят диагностичния потенциал на UAQP2 при AKI за лица с ADHF.

Неврохормоналното активиране играе ключова роля при кардиореналния синдром. Тъй като сърдечната недостатъчност става по-тежка, кръвното налягане се понижава и бъбречната перфузия се влошава, причинявайки съответно активиране на барорецепторната и ренин-ангиотензин-алдостероновата система [34]. Невхормоналното активиране допълнително влошава вече увредената сърдечна функция, което от своя страна води до допълнително влошаване на функцията на целевите органи, образувайки порочен кръг [35]. Сред сложните неврохормонални пътища на активиране, AVP играе важна роля при сърдечна недостатъчност [36]. При пациенти със сърдечна недостатъчност намаляването на ефективния обем на циркулиращата кръв парадоксално причинява увеличение [37,38]. В бъбрека AVP се свързва с V2 рецептора, което води до повишено производство на цикличен аденозин монофосфат, което допълнително причинява фосфорилиране на AQP2 чрез протеин киназа А и транспортира AQP2 до апикалната мембрана на основните клетки [39,40]. AVP-медиираната задръжка на вода и дилуционната хипонатриемия са преобладаващи при пациенти със сърдечна недостатъчност и след сърдечна операция [41,42]. Трябва да се отбележи, че нивото на UAQP2 е тясно свързано с AQP2 в бъбреците [23, 24]. Нашите констатации са в съответствие с настоящите теории относно патофизиологичната роля на AVP при кардиоренален синдром и подкрепят диагностичната стойност на UAQP2 за откриване на AKI при пациенти с ADHF.

AKI е често срещано при индивиди с ADHF и традиционната диагностика на AKI чрез креатининов метод е ограничена от 24-72 часа забавяне от началото до повишаване [13]. Предишни проучвания също подкрепиха използването на биомаркери за подобряване на диагнозата и прогнозата на AKI при критично болна популация [43,44]. Клиницистите могат да прилагат нефропротективни мерки за подобряване на резултатите за пациентите, ако AKI бъде разпознато рано [6]. Въпреки че някои експерти изразиха съмнение по отношение на използването на биомаркери за откриване на AKI при пациенти с ADHF поради тяхната непоследователност, настоящото откритие за повишаване на UAQP2 при AKI сред пациенти със сърдечна недостатъчност е обещаващо поради потенциалната му терапевтична роля. Понастоящем V2 рецепторни антагонисти като толваптан са налични в търговската мрежа и се използват за пациенти със състояния, вариращи от рефрактерна на сърдечна недостатъчност до конвенционални диуретици [45]. Скорошно проучване на Imamura et al. предлага използването на UAQP2 за прогнозиране на реакцията към толваптан при пациенти с декомпенсирана сърдечна недостатъчност [46]. В относително запазен събирателен канал, плазменият AVP стимулира AQP2 фосфорилирането и транспорта до апикалната мембрана на основните клетки и UAQP2 може да се използва като функционален биомаркер за събирателния канал [46]. Обратно, UAQP2 е почти неоткриваем при пациенти, които не реагират на терапия с толваптан, като пациенти с напреднала ХБН или диабетна нефропатия, вероятно поради влошаване на функцията на събирателния канал [46–49]. Нещо повече, едно скорошно проучване също предлага промени в UAQP2, които могат да се използват за прогнозиране на отговора на толваптан при пациенти с автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване [50]. Нашето откритие за повишени нива на UAQP2 при пациенти с AKI с ADHF може да помогне при идентифицирането на възможен кандидат за пациенти, реагиращи на терапия с толваптан. В допълнение, профилът на безопасност на толваптан е благоприятен и пациентите са имали само незначителни странични ефекти, като жажда и сухота в устата [51]. Необходими са допълнителни изследвания, за да се оцени употребата на UAQP2-управлявана терапия с толваптан при пациенти с ADHF и AKI.

Елевацията на UAQP2 при ADHF-индуцирана AKI може да не е универсална във всички сценарии на AKI. Намаляването на екзозомалните нива на UAQP2 е измерено в няколко животински модела на AKI, включително I/R, индуцирано от липополизахарид (LPS), индуцирано от цисплатин и индуцирано от гентамицин бъбречно увреждане [30–32,39,52]. Asvapromtada и др. съобщават за значително намалени нива на екзозома UAQP2 по време на тежка AKI, индуцирана от I/R. Апикален трафик на AQP2 в основната клетка също намалява при I/R-индуцирано бъбречно увреждане. В допълнение, при плъхове с едностранен I/R AKI се съобщава за намален осмолалитет на урината и увеличен обем на урината, което предполага тежък дефект на концентрация в урината [30]. Освен това, при LPS-индуцирана AKI, експресията на AQP2 също е намалена въпреки значителното повишаване на серумните нива на AVP [53]. Едно обяснение за такава разлика в нивата на UAQP2 може да бъде различната патофизиология на AKI; AKI е синдром с хетерогенна етиология и различните модели на AKI имат различни механизми на бъбречно увреждане. Например AVP играе съществена роля в патофизиологията на свързаната с ADHF AKI, но много по-малко при други видове AKI. При едностранно I/R AKI, повишаването на ендотелин-1 може да инхибира AVP-индуцираната водна пропускливост чрез ендотелин тип B рецептори [30,54]. Ускорено разграждане на AQP2 протеин беше предложено за LPS-индуцирана AKI [53]. Друго възможно обяснение може да бъде различното време на измерване на UAQP2 спрямо началото на събитието. Ние измервахме UAQP2, когато пациентите бяха приети в CCU, докато понижените нива на UAQP2 могат да се наблюдават на 7-ия ден в двустранен I/R модел на плъх. Последователното измерване на UAQP2 при пациенти с ADHF може да осигури повече представа. За разлика от предишни проучвания, които измерваха екзозомален UAQP2, ние анализирахме общия UAQP2 в това проучване. AQP2 съществува както в разтворима форма, така и в свързана с мембрана форма в урината, а UAQP2 е предимно локализиран в екзозомата с ниска плътност [55]. Следователно UAQP2 в екзозомата е пропорционален на нивата на UAQP2 като цяло [20,55]. Подобно на разтворимия UAQP2, екзозомалното ниво на UAQP2 е свързано с бъбречното ниво на AQP2 [56]. ELISA беше използван в нашето проучване за количествено определяне на UAQP2, което измерва както екзозомалните, така и разтворимите форми на UAQP2 с добро представяне [57]. Въпреки че екзозомалното измерване на UAQP2 може да бъде добър кандидат, оптималният метод за изолиране на екзозоми все още се обсъжда [58]. Необходимо е допълнително проучване.

Нашето проучване има няколко ограничения. Първо, измервахме UAQP2 само веднъж, за да предвидим AKI при пациенти с ADHF. Последователното измерване на биомаркерите може по-добре да отразява увреждането на бъбреците и да подобри предсказващата сила. В допълнение, плазмените нива на AVP не бяха налични в нашето проучване. Второ, както ролите, така и експресията на UAQP2 в AKI с ADHF изискват допълнително изследване. Механизмът на уринарна секреция на AQP2 все още е слабо разбран. Допълнително животинско моделиране може да помогне за екстраполиране на точния механизъм и приложения на UAQP2 в ADHF с AKI. Трето, екзозомите на урината не бяха оценени в нашето проучване поради технически ограничения. И накрая, допълнителни проспективни изпитвания са оправдани за изследване на използването на UAQP2 за AKI, предвид малкия размер на извадката и наблюдателния дизайн на нашето проучване.

5. Изводи

В обобщение, UAQP2 демонстрира приемлива дискриминационна сила за ранно откриване на AKI при пациенти с ADHF, както и серумен BNP. В допълнение, комбинацията от двата маркера може да служи като нов, неинвазивен биомаркер за диференциране на AKI. Комбинацията има най-висок AUROC; по този начин има потенциал за ранно идентифициране на AKI. Необходимо е допълнително проучване за оценка на връзката между нивата на UAQP2 и реакцията на толваптан при AKI при пациенти с ADHF.

Авторски принос: Концептуализация, C.-HC и Y.-CC; методология, C.-HC и Y.-CC; софтуер, M.-JC; валидиране, GK и C.-CL; формален анализ, M.-JC, GK и C.-CL; разследване, P.-CF и C.-HC; ресурси, M.-JC, C.-HC и Y.-CC; обработка на данни, M.-JC; писане-оригинална подготовка на проект, M.-JC; писане-ревю и редакция, M.-JC и C.-HC; визуализация, C.-HC; надзор, C.-HC; администрация на проекта, C.-HC; придобиване на финансиране, C.-HC и M.-JC Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Това проучване е подкрепено от безвъзмездни средства от Министерството на науката и технологиите и Изследователската програма на болница Chang Gung Memorial Hospital (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 и CORPG5H0081).

Декларация на институционалния съвет за преглед: Проучването е проведено в съответствие с насоките на Декларацията от Хелзинки и е одобрено от институционалния съвет за преглед на болница Chang Gung Memorial. (№ 201401993B0, одобрен на 6 февруари 2017 г.).

Декларация за информирано съгласие: Беше получено информирано съгласие от всички участници в проучването.

Изявление за наличност на данни: Данните, представени в това проучване, са достъпни при поискване от съответния автор. Данните не са публично достъпни поради поверителност/етични ограничения.

Благодарности: Авторите благодарят на Алфред Хсинг-Фен Лин и Бен Ю-Лин Чоу за тяхната помощ при статистическия анализ.

Конфликти на интереси: Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Препратки

1. Ронко, К.; Хаапио, М.; Къща, АА; Анавекар, Н.; Bellomo, R. Кардиоренален синдром. J. Am. Coll. Кардиол. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Багшоу, SM; Cruz, DN Епидемиология на кардиореналните синдроми. Принос. Нефрол. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Хейууд, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; Комитет, разследващи ASA. Високо разпространение на бъбречна дисфункция и нейното въздействие върху изхода при 118 465 пациенти, хоспитализирани с остра декомпенсирана сърдечна недостатъчност: Доклад от базата данни ADHERE. J. Card. Неуспех. 2007, 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. Доши, Р.; Dhawan, T.; Rendon, C.; Родригес, Масачузетс; Al-Khafaji, JF; Таха, М.; Win, TT; Gullapalli, N. Честота и последици от остро бъбречно увреждане при пациенти, хоспитализирани с остра декомпенсирана сърдечна недостатъчност. Стажант. Emerg. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Остерман, М.; Zarbock, A.; Голдщайн, С.; Кашани, К.; Маседо, Е.; Муруган, Р.; Бел, М.; Форни, Л.; Guzzi, L.; Йоанидис, М.; и др. Препоръки относно биомаркерите за остро бъбречно увреждане от консенсусната конференция на Инициативата за качество на острите заболявания: Консенсусно изявление. JAMA Netw. Отворено 2020, 3, e2019209. [CrossRef]

6. Мехта, RL; Макдоналд, Б.; Gabbai, F.; Пал, М.; Фаркаш, А.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Каплан, RM; Chertow, GM Нефрологична консултация при остра бъбречна недостатъчност: Има ли значение времето? Am. J. Med. 2002, 113, 456–461. [CrossRef]

7. Guerchicoff, A.; Стоун, GW; Мехран, Р.; Xu, K.; Никълс, Д.; Claessen, Белгия; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Анализ на биомаркери за риск от остро бъбречно увреждане след първична ангиопластика за остър миокарден инфаркт с елевация на ST-сегмента: Резултати от проучването HORIZONS-AMI. катетър. Cardiovasc. Интерв. 2015, 85, 335–342. [CrossRef]

8. Вентилатор, PC; Чанг, CH; Chen, YC Биомаркери за остър кардиоренален синдром. Нефрология 2018, 23 (Допълнение S4), 68–71. [CrossRef]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Фицджералд, Р.; Брихан, Р.; Hiestand, BC; Икбал, Н.; Клоптън, П.; van Veldhuisen, DJ Прогностична полезност на липокалин, свързан с плазмена неутрофилна желатиназа, при пациенти с остра сърдечна недостатъчност: оценката на NGAL заедно с B-тип NaTriuretic Peptide при изпитване на остра декомпенсирана сърдечна недостатъчност (GALLANT). Евро. J. Heart Fail. 2011, 13, 846–851. [CrossRef]

10. Янг, CH; Чанг, CH; Чен, TH; Вентилатор, PC; Чанг, ЮЗ; Чен, CC; Чу, PH; Чен, YT; Янг, HY; Янг, CW; и др. Комбинацията от биомаркери в урината подобрява ранното откриване на остро бъбречно увреждане при пациенти със сърдечна недостатъчност. Circ. J. 2016, 80, 1017–1023. [CrossRef]