Първична хипероксалурия: Гледната точка на възрастния нефролог

РЕЗЮМЕПри възрастни,първична хипероксалурия(PH) не винаги се проявява толкова очевидно, колкото при децата, което води до забавена или дори пропусната диагноза. Когато се диагностицира в зряла възраст,PHобикновено прогресира с по-бавна скорост и фокусът е както върху предотвратяването на повтарящи се камъни в бъбреците, така и върху запазването на бъбречната функция. Най-трагичното представяне е, когато диагнозата е поставена след първична нефункционалност на бъбречна присадка за лечение на неизвестни досегабъбречно заболяване. Повтарящи се камъни,нефрокалцинозаи всички характеристики на системната оксалоза могат да бъдат представящи характеристики. Поради тези причини трябва да се обмисли скрининг за това рядко състояние, като се използват биохимични и/или генетични средства, но като се внимава да се изключат обичайните диференциални диагнози. Тези усилия трябва да бъдат синхронизирани с диагностични методи за другиредки бъбречни заболявания. 

Ключови думи: клинична картина, диагностика на редки заболявания,камъни в бъбреците, първична нефункционалност, скрининг за редки заболявания

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ БИЛКИ ЦИСТАНША ЗА БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ

Първична хипероксалурия(PH), когато се диагностицира при деца, често води до тежък фенотип, особено ако се диагностицира при много малки деца, и често води докраен стадий на бъбречно заболяване(ESRD) [1]. Обратно, при повечето възрастни пациенти с ПХ фокусът е върху предотвратяването на рецидивиращи камъни поне толкова, колкото и запазването на бъбречната функция, особено при ПХ тип 2 и 3 [2, 3]. Прогресията на заболяването е по-бавна при пациенти, диагностицирани в зряла възраст, в сравнение с тежката инфантилна форма [26], но за съжаление това може да доведе до намалено чувство за спешност за лечение, тъй като състоянието не се възприема като „животозастрашаващо“. Съответно, основен фокус сред възрастното население се отнася до това как да се диагностицират пациенти с PH, които иначе никога не биха получили диагноза.

СКРИНИНГ И КЛИНИЧНА ПРОЯВА ПРИ ВЪЗРАСТНИ

Клинични улики при възрастни Начинът на представяне при възрастни е много по-разнообразен по отношение на симптомите, времето и тежестта в сравнение с децата, така че диагностичните стратегии трябва да вземат това предвид. Важно е да се отбележи, че PH може да бъде диагностицирана на всяка възраст, дори при възрастни хора, но в много случаи може ретроспективно да се установи анамнеза за камъни в по-ранен живот (или дори в детството). PH3, по-специално, може да бъде пропуснат; например PH3 е диагностициран при 78--годишен мъж след нефректомия без камъни [4]. Ето някои често срещани начини на представяне при възрастни:

• Първична нефункционалност на бъбречен трансплантат – за съжаление, това все още е често срещан начин на диагностициране и има множество доклади за случаи [5, 6], всички от които посочват, че реципиент без диагноза за ESRD, но с анамнеза за камъни в бъбреците и/или нефрокалциноза трябва да се изследват за първична хипероксалурия, преди да бъдат записани за бъбречна трансплантация.

• Калциево-оксалатни камъни с прогресивно хронично бъбречно заболяване (CKD)—това е едно от най-предпочитаните прояви, особено в случаите, когато има мека утайка в урината. Освен обмислянето на остро бъбречно увреждане поради остър инцидент с камъни, нефролозите може да не обмислят незабавно връзка между анамнеза за каменна болест (понякога в далечното минало) и продължаваща прогресивна непротеинурична ХБН. Тези пациенти трябва да бъдат насочени към специализирана метаболитна клиника (ако има такава) или специализиран център за лечение, тъй като трябва да се има предвид и болестта на Дент. В много центрове това може да доведе до бъбречна биопсия за получаване на хистологична диагноза и това може да покаже характеристики на оксалоза [7]. Те включват кристали на калциев оксалат, често най-добре оценени в поляризирана светлина, и понякога признаци на остро възпаление, които не се очакват в случаите с мека утайка в урината. Бихме силно насърчили обмислянето на бъбречна биопсия в тези случаи.

• Неизяснена непротеинурична ХБНили нефрокалциноза - понякога историята на камъните е в далечното минало или изобщо не е била забелязана от пациента. Отново в много центрове това би предизвикало бъбречна биопсия, която трябва да даде ключ към диагнозата [8]. Дори наличието на единичен кристал на калциев оксалат в бъбречната тъкан при светлинна микроскопия трябва да се счита за ненормално и трябва да наложи допълнително изследване. Много рядко характеристиките на системната оксалоза могат да бъдат характерни за възрастни, напр. параплегия [9] или кардиомиопатия (въпреки че това беше в случая на PH2) [10].

• Фамилна анамнеза – тъй като първичните хипероксалурии са автозомно рецесивни, сама по себе си фамилната анамнеза за камъни в бъбреците е по-малко полезна за диагностика. Изключенията включват каскаден скрининг след известен случай в семейството или ако има кръвно родство. • Всеки пациент с калциево-оксалатни камъни (особено ако е чист калциев оксалат)—това е по-противоречиво, тъй като, разбира се, повечето камъни в бъбреците са направени от калциев оксалат и по-голямата част от тях няма да се дължат на първична хиперокс алурия. Анализът на камък (дори на исторически камък) може да покаже калциев оксалат монохидрат без фосфат и относително равномерна минерална плътност в PH1, въпреки че са възможни вариации. Стереомикроскопският анализ на повърхността и вътрешността на камъните от калциев оксалат осигурява мощен начин за разграничаване между PH1 и негенетична хипероксалурия [25]. Но такива съоръжения и опит не са налични в много центрове и биохимичните/генетичните тестове често се организират по-бързо. Наличието на нефрокалциноза в образуването на калциево-оксалатен камък трябва да повиши възможността за неидиопатични камъни, като първична хипероксалурия от всякакъв тип [11–13]. Двадесет и четири часовото изследване за екскреция на оксалат остава основата на скрининга и трябва да се извършва при всеки пациент с рецидивиращи калциево-оксалатни камъни [14].

• Хипероксалурия, открита при рутинно изследване на пациент с калциево-оксалатни камъни—това обикновено се случва след скрининг с 24-h събиране на урина, което разкрива наличието на хипероксалурия. Това е една от най-честите причини за искане на специфично изследване за първична хипероксалурия и е обяснено по-подробно по-долу.

Високопроизводителен скрининг

Необходим ли е скрининг за идентифициране на възрастни с PH? За рядко състояние с разнообразно представяне и често тежки резултати, което вече може да бъде лечимо, има смисъл да се обмисли по-широка програма за скрининг при потенциално засегнати пациенти. Изискванията са висока производителност, висока чувствителност, ясна дефиниция на избраната популация и евтин и лесен за изпълнение тест. Няма нито един тест, който да отговаря на тези критерии, но опциите включват точкови тестове на урината и може би оценка на кристалите на урината, въпреки че последното не се използва широко [15]. В допълнение, тестовете трябва да включват откриване не само на PH1, но и на PH2 и PH3. Точковите тестове на урината за гликолат, глицерат и 4-хидрокси-2-оксоглутарат имат добра чувствителност, особено за PH2 и PH3 [16]. Трябва да има механизъм за справяне с възможните фалшиви положителни резултати и да се предлага генетично изследване на тези, които са положителни. Също така, скринингът за хипероксалурични състояния трябва да се комбинира с идентифицирането на други редки заболявания, с цел предотвратяване на дългосрочно увреждане на крайните органи, например както се предлага в Стратегията за редки болести на Обединеното кралство [24]. Такъв скрининг е най-добре да се постави в рамките на пътищата за изследване на необяснима ХБН.

СЪОБРАЖЕНИЯ ПРИ ДИАГНОСТИКАТА НА ХИПЕРОКСАЛУРИЯ ПРИ ВЪЗРАСТНИ

If the presentation suggests that an adult patient may have an underlying hyperoxaluric condition, the next step would usually be a 24-h urine collection for oxalate (sometimes oxalate: creatinine ratio on spot urine, although this would usually require a 24-h collection for confirmation). This may not be possible if a suspected patient is oliguric; in this case, plasma oxalate may be useful [17]. Even if hyperoxaluria is confirmed (approximately >400 μmol/24 h), трябва да се има предвид следното:

Ентерална хипероксалурия При възрастни това е сравнително по-често, отколкото при деца и е важно да се диагностицира, тъй като лечението е напълно различно [18]. Въпреки че някои причини като резекция на червата или бариатрична хирургия са очевидни, други причини могат да бъдат доста фини, като малабсорбция, свързана с недиагностицирано леко възпалително заболяване на червата. В миналото първичната хипероксалурия беше диагноза на изключване след разглеждане на многото причини за чревна хипероксалурия, но с появата на евтини генетични скринингове скоро може да бъде по-лесно първо да се изключи първичната хипероксалурия.

Първична хипероксалурия тип 2 и 3 При възрастни, тежестта на фенотипа на тези типове PH може да бъде по-голяма, отколкото при PH1 в някои случаи [2]. Следователно скрининговите тестове трябва да търсят всичко това. Единият вариант е скрининг на метаболит в урината, който, когато се извършва в специализирана лаборатория, е ефективен за откриване на глицерат (за PH2) и 4-хидрокси- 2-оксоглутарат и 3-дихидроксиглутарат (за PH3) [ 19].

Ограничения и последствия от генетичното изследване

Генетичното изследване е полезно само ако знаем кои гени да разгледаме. Има много пациенти с така наречената идиопатична хипероксалурия, които имат висока екскреция на оксалат в урината (често в диапазона на стойностите, наблюдавани при PH синдроми), но нямат положителни генетични тестове и нямат убедителни клинични доказателства за чревна хипероксалурия. Следователно голяма роля ще остане за измерването на оксалат в урината. Влиянието на генетичните диагнози върху семействата, особено ако има кръвно родство, също трябва да се вземе предвид.

Няма роля за чернодробна биопсия в клиничната практика

Описват се повече мутации, но е трудно да се предвиди реакцията към пиридоксин само от генетиката [20]. Чернодробната биопсия може да помогне, като предостави информация за активността на ензима AGXT и също така помогне да се потвърди патогенността на нови мутации. Получаването на чернодробна тъкан обаче е силно инвазивно, с очевидни рискове. В допълнение, хистологичните проби трябва да бъдат получени пресни и транспортирани замразени до лаборатория, способна да извърши анализа, но има много малко лаборатории, способни да предоставят тази услуга. В резултат на това чернодробната биопсия не се препоръчва в клиничната практика.

ОПЦИИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ

Управлението на пациенти с персистираща хипероксалурия и риск от образуване на камъни се основава на висок прием на течности и употребата на инхибитори на кристализацията като калиеви основи, които могат да намалят риска от камъни, въпреки че няма проучвания при пациенти с ПХ [17]. Тъй като източникът на оксалат е предимно ендогенен, диетата с ниско съдържание на оксалат е от малка полза. Избягването на загуба на сол и обем или употребата на диуретици е разумно, за да се предотврати образуването на кристали на калциев оксалат в нефрона, което може да причини влошаване на бъбречната функция [21]. Много пациенти, диагностицирани в юношеска възраст, продължават в зряла възраст без развитие на ESRD. Тези с добър отговор на терапията с пиридоксин могат да нормализират екскрецията на оксалат в урината и да поддържат добра бъбречна функция. При други отделянето на оксалат остава повишено, с риск както за камъни/нефрокалциноза, така и за евентуална прогресия до ESRD. Повтарящото се образуване на камъни може да доведе до необходимост от процедури за отстраняване на камъни.

С появата на ефективни лекарства за понижаване на оксалат като агенти, които инхибират ензимите на чернодробния оксалат като гликолат оксидаза и лактат дехидрогеназа [22, 23], може да има въздействие върху дългосрочната прогноза за бъбречната функция и повторната поява на камъни, въпреки че все още се очакват данни.

ИЗВОДИ

Стратегиите за скрининг на възрастни пациенти, заподозрени за PH, понастоящем разчитат на висок индекс на подозрение. Тези с анамнеза за камъни в бъбреците или нефрокалциноза и прогресираща ХБН, или установена ESRD при представяне, се нуждаят от оценка за генетични форми на бъбречно заболяване, тъй като те често повишават риска от ХБН. Това може да включва изследвания на урина за оксалат или други метаболити в ендогенния оксалатен път, с последващо генетично изследване при подходящи пациенти. Въпреки че секвенирането от следващо поколение може да направи генетичното тестване първоначалната стратегия на избор в бъдеще, разпознаването на хипероксалурията вероятно ще остане основната опора, тъй като ще позволи диагностициране на състояния, различни от PH, и ще осигури средство за наблюдение на лечението. Стратегиите за генетика трябва да се синхронизират с усилията за диагностициране на други причини за рядка бъбречнокаменна болест или ХБН.

ПРЕПРАТКИ

1. Cochat P, Rumsby G. Първична хипероксалурия.N Engl J Med2013; 369: 649–658 

2. Гарелфс С.Ф., Ръмсби Г., Питърс-Сенгерс Хet al.Пациенти съспървична хипероксалурия тип 2 имат значителна заболеваемост иизискват внимателно проследяване.Kidney Int2019; 96: 1389–1399 

3. Martin-Higueras C, Garrelfs SF, Groothoff JWet al.Докладот Европейския консорциум по хипероксалурия (OxalEurope)Регистър на голяма група пациенти с първична хипероксалуриятип 3.Kidney Int2021; 100: 621–635 

4. Richard E, Blouin JM, Harambat Jet al.Късна диагностика на първичнияхипероксалурия тип III.Ann Clin Biochem2017; 54: 406– 411 

5. Риос JFN, Zuluaga M, Higuita LMSet al.Първична хипероксалуриядиагностициран след бъбречна трансплантация: доклад за 2 случаяи литературен преглед.J Сутиени Нефрол2017; 39: 462–466 6. Cai R, Lin M, Chen Zet al.Диагностицирана първична хипероксалурияслед неуспех на бъбречна трансплантация: урок от 3доклади за случаи и преглед на литературата.BMC Nephrol2019; 20: 224 

7. Geraghty R, Wood K, Sayer JA. Отлагане на кристали на калциев оксалатв бъбреците: идентификация, причини и последствия. Уролитиаза2020; 48: 377–384 

8. El-Reshaid K, Al-Bader D, Madda JP. Първична хипероксалурияпри възрастен мъж: рядка причина за краен стадий на бъбречно заболяванено потенциално фатален, ако бъде диагностициран погрешно.Saudi J Kidney DisТранспл2016; 27: 606–609

9. Dieudonné Y, Eprinchard L, Léon Eet al.Параплегия като презентацияпървична хипероксалурия.Представител на делото на CEN2018; 7: 313–315

10. Schulze MR, Wachter R, Schmeisser Aet al.Рестриктивна кардиомиопатияпри пациент с първичен тип хипероксалурияII.Clin Res Cardiol2006; 95: 235–240

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop