Прионов протеин: Молекулата с много форми и лица Част 3

Въз основа на определените олигомер-свързващи домейни, изследователите са проектирали потенциални стратегии за лечение на AD на базата на синтетични пептиди [204,223] и функционални А олигомер-свързващи съединения [149].

Щракнете върху познайте начините за подобряване на мозъчната функция

През последните години все повече проучвания показват, че има тясна връзка между свързването на олигомера и паметта. И така, какво е олигомерно свързване? Олигомерите могат да се разбират като полимерни структури, образувани от комбинацията на малък брой мономерни молекули, които обикновено се наблюдават в процеса на завършване на различни жизнени дейности в организмите. Свързването на олигомер се отнася до феномена на свързване между тези молекули. Тази форма на свързване включва не само физически фактори като химични връзки и електростатични ефекти, но също и пространствени подредби между молекулите и взаимодействия между мономери.

Проучванията показват, че връзката между свързването на олигомера и паметта е много тясна. Изследователите са установили, че когато хората току-що са научили ново знание или умение, това знание често съществува само в краткосрочната памет на мозъка и лесно се забравя. С течение на времето обаче това знание ще бъде прехвърлено от краткосрочната памет към дългосрочната памет, така че да бъде по-здраво съхранено в човешкия мозък. В този процес олигомерното свързване играе жизненоважна роля.

По-конкретно, олигомерното свързване помага за укрепване на асоциирането и паметта на нови знания и умения в мозъка чрез серия от сложни процеси, включително повишаване на освобождаването на невротрансмитери, подобряване на стабилността на невронните мембрани и подобряване на връзката между невроните. В същото време може също така да попречи на загубата на краткосрочна памет, като по този начин гарантира дългосрочната памет на знания и умения.

Следователно можем да заключим, че олигомерното свързване може да насърчи и укрепи човешката памет, да помогне за обучението и усвояването на нови знания и умения и да помогне за предотвратяване на постепенното изчезване и отслабване на паметта. За да защитим здравето на мозъка си, трябва да правим по-полезни упражнения и практики, като научаване на нови умения, слушане на музика и фитнес, за да насърчим свързването на олигомера и да укрепим мозъчната памет. По този начин нашият мозък може да бъде по-здрав и силен, пълен с енергия и жизненост. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареещи ефекти, които могат да помогнат за намаляване на оксидативните и възпалителни реакции в мозъка, като по този начин предпазват здравето на нервна система. В допълнение, Cistanche може също така да насърчи растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, способността за учене и скоростта на мислене, а също така могат да предотвратят появата на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Доказано е, че проектираните синтетични пептиди намаляват първоначалната скорост на A фибрилизация, инхибират пътя на агрегиране на A чрез намаляване на поглъщането на A олигомер и защитават култивираните хипокампални неврони от индуцираното от олигомера прибиране на неврити и загуба на целостта на клетъчната мембрана [204], докато D -peptideRD2D3 е успешен в намесата в PrPC-A олигомерния комплект и е предложен като обещаващ терапевтичен агент при AD [223].

7. Изводи

Прегледаните проучвания подкрепят факта, че прион протеин и/или прион протеинови фрагменти участват в миелинова хомеостаза, исхемия и невродегенерация, където те могат да поемат различни роли (Фигура 2).

Според текущата информация, закрепеният PrP и/или освободените фрагменти (N1, отделен PrP) взаимодействат с Adgrg6, за да регулират хомеостазата на миелина на периферните нерви.

Въпреки че е имало опити за свързване на PrP с други Adgrg6-медиирани процеси, не е забелязано пряко участие. При инсулти, експресията на PrP се регулира нагоре.

Закотвеният PrP участва в медиирането на сигналните пътища през трансмембранни и цитозолни рецепторни протеини. Въпреки че е необходимо допълнително проучване, освободените форми могат да играят решаваща роля в неврозащитата и регенерацията, включително регулирането на взаимодействията между микроглията и мозъчните клетки и насърчаването на неврогенезата.

EV и SUV, силно обогатени на PrP фрагменти, могат да бъдат важни механизми за доставка при неврозащита и невродегенерация; необходими са допълнителни проучвания, за да се докаже тяхната роля.

При невродегенеративни заболявания закотвеният PrP действа като рецептор за А олигомери, -син олигомери и тау агрегати и може да медиира олигомер-индуцирана цитотоксичност. Точката на взаимодействие между олигомера и PrP може да бъде привлекателно място за разработване на лекарства, но терапията може също да включва регулиране на други партньори, участващи в този процес.

Аргументирайки тяхната защитна роля, освободените PrP фрагменти могат да свържат токсични олигомери и да позволят тяхното изчерпване. В подкрепа на тази роля е доказано, че отделеният PrP свързва PrPSc и A олигомерите в амилоидните плаки, които може да са по-малко токсични от олигомерите.

В заключение, много индикации предполагат, че прионовият протеин и прионните протеинови фрагменти могат да имат множество (понякога дори преплетени) роли при инсулти и невродегенерация. За да се изясни несъмнено тяхната роля(и) в тези процеси, са необходими допълнителни проучвания в тези области.

Фигура 2. Протеини, сигнални пътища и взаимодействия, които могат да бъдат повлияни от PrP и/или PrPфрагменти. Тази схема представя различни протеини, сигнални пътища и взаимодействия, за които се съобщава, че включват PrP и/или неговите фрагменти.

При исхемичен инсулт е установено, че видовете PrP участват в модулирането на неврозащитата, невритния растеж, неврогенезата и ангиогенезата. При невродегенеративни заболявания освободените PrP фрагменти могат да действат протективно, докато закотвеният PrP регулира индуцираната от солигомер токсичност.

PrP и неговите производни също участват в Adgrg6-индуцираната миелинационна хомеостаза (оранжево) и може да участват в комуникацията и диференциацията на микроглията, както и в регулирането на междуклетъчната комуникация чрез EVs и SUVs и др.

Няколко от предложените взаимодействия се регулират чрез пряко взаимодействие с PrP видове, докато други се регулират индиректно. Защитните пътища и взаимодействия са оцветени в синьо, докато зеленият цвят представя вредни резултати.

Авторски принос: VK концептуализира обхвата на ръкописа и написа първата чернова; VCŠ. ˇконцептуализира обхвата на ръкописа и го прегледа критично. Всички автори са прочели и са се съгласили с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Работата е финансирана от Словенската агенция за научни изследвания (ARRS грант номер P4-0176).

Конфликти на интереси: Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Референции

1. Scheckel, C.; Aguzzi, A. Приони, криноиди и нарушения на неправилното нагъване на протеини. Нац. преп. Женет. 2018, 19, 405–418. [CrossRef][PubMed]

2. О'Карол, А.; Койл, Дж.; Gambin, Y. Приони и прион-подобни сглобки в невродегенерация и имунитет: Появата на универсални механизми в здравето и болестта. Семин. Cell Dev. Biol. 2020 г., 99, 115–130. [CrossRef] [PubMed]

3. Ричи, DL; Barria, MA Прионови заболявания: уникален трансмисивен агент или модел за невродегенеративни заболявания? Biomolecules 2021, 11, 207. [CrossRef] [PubMed]

4. Herms, J.; Тингс, Т.; Gall, S.; Мадлунг, А.; Giese, A.; Siebert, H.; Шурман, П.; Windl, O.; Brose, N.; Kretzschmar, H. Доказателство за пресинаптично местоположение и функция на прионовия протеин. J. Neurosci. 1999, 19, 8866–8875. [CrossRef]

5. Бендхайм, PE; Браун, HR; Rudelli, RD; Скала, LJ; Goller, NL; Wen, GY Почти повсеместно разпределение в тъканите на прекурсорния протеин на скрейпи агента. Neurology 1992, 42, 149. [CrossRef]

6. Вулф, М.-А.; Senatore, A.; Aguzzi, A. Биологичната функция на клетъчния прионов протеин: актуализация. BMC Biol. 2017, 15, 34.[CrossRef]

7. Куфер, А.; Lakkaraju, AK; Mogha, A.; Petersen, SC; Airich, K.; Doucerain, C.; Marpakwar, R.; Бакирчи, П.; Senatore, A.; Monnard, A.; et al. Прионният протеин е агонистичен лиганд на G протеин-свързания рецептор Adgrg6. Nature 2016, 536, 464–468. [CrossRef]

8. Карула, П.; Брибиан, А.; Рангел, А.; Гавин, Р.; Ферер, И.; Caelles, C. Невропротективната роля на PrPC срещу индуцирани от каинат епилептични припадъци и клетъчна смърт зависи от модулирането на активирането на JNK3 чрез свързване на GluR6/7–PSD-95. Mol. Biol. Cell 2011, 22,3041–3054. [CrossRef]

9. Карула, П.; Llorens, F.; Matamoros-Angles, A.; Агилар-Калво, П.; Espinosa, JC; Gavín, R. Участие на PrPC в индуцирана от каинат декситотоксичност в няколко щама на мишки. Sci. Отговор 2015, 5, ср.11971. [CrossRef]

10. Колинс, С.; Маклийн, Калифорния; Masters, CL Gerstmann-Sträussler-Scheinker синдром, фатална фамилна инсомния и kuru: Преглед на тези по-рядко срещани трансмисивни спонгиформни енцефалопатии при хора. J. Clin. Neurosci. 2001, 8, 387–397. [CrossRef]

11. Dibner, C.; Schibler, U.; Albrecht, U. Системата за циркадианно време на бозайници: Организация и координация на централните и периферните часовници. Annu. Rev. Physiol. 2010, 72, 517–549. [CrossRef] [PubMed]

12. Цингарам, ПКР; Nyeste, A.; Дондапати, DT; Фодор, Е.; Welker, E. Прионният протеин не придава резистентност към Zpl клетки, получени от хипокампус, срещу токсичните ефекти на Cu2+, Mn2+, Zn2+ и Co2+ Не поддържа общо Защитна роля за PrP inTransition Metal индуцирана токсичност. PLoS ONE 2015, 10, e0139219. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com