Защитни свойства на GLP-1 и свързаните пептидни хормони при невродегенеративни разстройства, част 3

12|КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БОЛЕСТТА НА АЛЦХАЙМЕР И БОЛЕСТТА НА ПАРКИНСОН

Тъй като на пазара има няколко GLP{0}} рецепторни агонисти за лечение на захарен диабет тип 2, сравнително лесно е да се тестват тези лекарства в клиниката при пациенти с болестта на Алцхаймер или болестта на Паркинсон.

Diabetes ist eine chronische Krankheit, die sich negative auf unsere Gesundheit auswirkt. Viele Menschen wissen jedoch nicht, dass Diabetes auch unser Gedächtnis beeinträchtigen kann. Untersuchungen zufolge leiden Menschen mit Diabetes häufig unter Symptomen von Gedächtnisverlust.

Dies bedeutet jedoch nicht, dass Diabetes für den Gedächtnisverlust verantwortlich ist. Im Gegenteil: Wenn wir rechtzeitig geeignete Vorsorgemaßnahmen ergreifen, wird Diabetes nicht zu einem gedächtnisbeschränkenden Hindernis. Beispielsweise kann die Aufrechterhaltung eines guten Blutzuckerspiegels dazu beitragen, den Gedächtnisverlust zu verlangsamen. Gleichzeitig können wir auch unsere Gehirnfunktion schützen, indem wir einen gesunden Lebensstil und Essgewohnheiten praktizieren und beibehalten.

Es ist wichtig, dass wir uns daran erinnern, dass wir, selbst wenn bei uns Diabetes diagnostiziert wird, unser Selbstvertrauen und unseren Lebensmut nicht verlieren sollten. Wir können immer noch Veränderungen vornehmen, um unseren Körper und unser Gehirn gesund zu halten. Gehen wir also mit einer positiven Einstellung an Diabetes heran, übernehmen wir die Kontrolle über unsere Gesundheit und führen wir weiterhin ein gesundes, glückliches und erfülltes Leben. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholinspiegels und der Wach stumsfaktoren. Diese Substanzen sind für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig . Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

Кликнете върху Know, за да подобрите краткосрочната памет

Въз основа на окуражаващите резултати от предклиничните проучвания са проведени или са на път да се изследват невропротективните ефекти на ексендин-4, лираглутид, лираглутид или други GLP{1}} миметици при пациенти с болестта на Паркинсон или Алцхаймер .Първите резултати от клиничните изпитвания показват, че предклиничните резултати се пренасят в клиниката.

13|БОЛЕСТ НА ПАРКИНСОН

Беше проведено пилотно изпитване за тестване на ексендин-4 (екзенатид, Byetta, Bydureon) при пациенти с болестта на Паркинсон. Това клинично изпитване тества екзенатид в отворено проучване при 45 пациенти без диабет.

Средното време от диагнозата е 10 години, което означава, че болестта на Паркинсон вече е прогресирала. Exendin-4 е прилаган в продължение на 12 месеца и пациентите са тествани повторно 2 месеца след спиране на изпитването. Лекуваните с лекарства пациенти показаха подобрение от 2,7 точки на тестовата батерия на двигателната активност на Обществото за двигателни разстройства (MDS)-UPDRS, докато контролните пациенти намаляха с 2,2 точки.

В допълнение, пациентите бяха оценени в когнитивната тестова батерия Mattis DRS-2, тъй като пациентите в късен стадий на болестта на Паркинсон също често развиват когнитивни увреждания. Има ясно подобрение в групата на екзендин-4, докато контролната група се влошава бързо (Aviles-Olmos et al., 2013). След приключване на изпитването пациентите бяха тествани отново 12 месеца по-късно.

Лекарствената група не се е влошила в тестовете за двигателни умения или когнитивната оценка от началото на изпитването преди 24 месеца, докато контролната група се е влошила непрекъснато, както се очаква за пациентите с болестта на Паркинсон. Това показва, че ефектът на ексендин-4 не е бил толкова краткотраен, колкото е при лечението с LDOPA, но е спрял прогресията на заболяването, особено некогнитивните мерки (Aviles-Olmos et al., 2014).

Пилотното проучване обаче не включва плацебо контролна група, поставяйки под въпрос валидността на резултатите. Следователно е проведено последващо фаза II двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Тези пациенти не са имали прогресия на болестта на Паркинсон и периодът от поставянето на диагнозата е около 6 години. В батерията от тестове MDS-UPDRS Част 3, лекарствената група се подобри след 48 седмици в сравнение с плацебо групата.

Дванадесет седмици след спиране на изпитването, пациентите са тествани повторно и разликата между групите все още е статистически значима. Резултатът потвърди първото пилотно проучване. Той показа модификация на заболяването чрез лечение с ексендин-4, тъй като подобренията все още бяха видими дори когато лекарството вече не присъстваше в тялото.

Тестове на проби от цереброспинална течност (CSF) показаха, че лекарството може да навлезе в мозъка и че когато хората са били тествани повторно след приключване на опита, в CSF не е останало лекарство (Athauda et al., 2017). За да се изследва основният механизъм на действие, екзозомите бяха анализирани от кръвна плазма. Тези екзозоми произхождат от мозъка.

Съдържанието на екзозомите показва, че лечението с лекарства нормализира инсулиновото сигнализиране в невроните, както е предвидено от предклинични проучвания. При анализиране на нивата на каскадата на втория месинджър, активирана от инсулиновия рецептор чрез измерване на фосфорилираните IRS-1, Akt и mTOR, беше показано, че инсулиновата десенсибилизация е значително намалена от лекарството (Athauda et al., 2019).

Това е доказателство за концепцията, че GLP{0}} миметиците могат да нормализират инсулиновото сигнализиране в мозъка и да променят прогресията на заболяването. В момента се провеждат няколко други клинични изпитвания, тестващи лекарствата ликсисенатид (идентификатор на клинични изпитвания NCT03439943), лираглутид (NCT02953665), лираглутид (NCT03659682) и ПЕГилираната версия на ексендин-4 (NLY01) при пациенти с болест на Паркинсон (NCT04154072).

Планират се допълнителни клинични изпитвания. Групата, която тества ексендин-4 в пилотно проучване и изпитване Фаза II, ще тества ексендин-4 в по-голямо изпитване Фаза II, тествайки 200 пациенти в продължение на 2 години и разширявайки диапазона от биомаркери за измерване (NCT04232969). Компанията Peptron разработи нова формула за прилагане на ексендин-4 и планира клинично изпитване, тествайки своя продукт (NCT04269642).

Изпитването ще набере 99 пациенти и ще продължи 60 седмици. Диапазонът от различни изпитвания при болестта на Паркинсон демонстрира, че стратегията за активиране на GLP{2}} рецептора в мозъка е еволюирала в напълно развита област за изследване и разработване на лекарства.

14|БОЛЕСТТА НА АЛЦХАЙМЕР

Пилотно проучване, тестващо ефектите на лираглутид, е проведено при пациенти с болестта на Алцхаймер. Това двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване включва тестове за памет 18FDG-PET изобразяване на мозъка и PIB-PET изобразяване за оценка на натоварването на амилоидна плака (Egefjordet al., 2012).

Малкият брой от 38 пациенти в това изпитване означава, че изпитването е с недостатъчна мощност за когнитивните тестове, които изискват много по-високи числа, за да достигнат статистическата сила, за да покажат друг ефект.

Освен това, лекарственото лечение е продължило само 6 месеца, което е твърде кратко, за да може плацебо контролната група да се влоши достатъчно, за да стане видим ефект на лекарството върху прогресията на заболяването. Въпреки това, имаше ясен лекарствен ефект при мозъчните сканирания на 18FDG-PET. Докато плацебо контролната група показа до 20% намалена активност на 18FDG-PET, групата с лекарства показа стабилен 18FDG-PET сигнал с течение на времето, като някои области на мозъка дори показват по-високи сигнали.

Това показва, че използването на глюкоза и невронната активност в кората не са се влошили в лекарствената група (Gejl et al., 2016). Този резултат е това, което може да се очаква от лекарство, което повторно сенсибилизира инсулиновите сигнали в мозъка.

Друго двойно-сляпо плацебо-контролирано пилотно проучване, тестващо лираглутид при пациенти с когнитивни увреждания, показва лекарствен ефект при fMRI сканиране на мозъка след 1 година лечение. Мозъчната активност и връзката между различните активни области на мозъка бяха намалени при пациентите, лекувани с плацебо, но не и при пациентите, лекувани с лекарства, което предполага, че лекарството предотвратява прогресирането на заболяването (Watson et al., 2019).

Проведено е плацебо-контролирано двойно-сляпо фаза II клинично изпитване, тестващо лираглутид при над 200 пациенти с MCI/болест на Алцхаймер в продължение на 1 година (ELAD проучване). Той анализира ефектите върху когнитивните способности (тестове ADAScog и ADASexec), активността на 18FDG-PET, промените в обема на мозъка, измерени чрез MRI сканиране на мозъка, съдържанието на екзозоми, които произхождат от мозъка и микроРНК, събрана от кръвна плазма (Femminella et al., 2019).

Първите резултати бяха публикувани на конференцията CTAD през 2020 г. Установено е, че лираглутидът намалява когнитивното увреждане при ADASexec тестове (P < .001) и че обемът на темпоралната част на мозъка се свива по-малко, отколкото в плацебо групата (P < .001) и общото кортикално сиво вещество обемът също се свива много по-малко (P=.002), което показва, че загубата на неврони е намалена от лекарството.

Други резултати от биохимични маркери все още не са публикувани (Edisonet al., 2020). Резултатът е доказателство за концепцията за използването на GLP-1миметици за лечение на болестта на Алцхаймер и демонстрира, че лираглутидът е невропротективен в мозъка и може да намали прогресията на заболяването. В допълнение, компанията Novo Nordisk обяви през декември 2020 г., че клинична фаза III ще бъде проведено изпитване при пациенти с болестта на Алцхаймер, тествайки техния GLP-1 аналог семаглутид в неговата перорална форма (Rybelsus), който в момента е на пазара за лечение на захарен диабет тип 2.

Изпитването ще набере 3700 пациенти и лечението с наркотици ще продължи 2 години.

15|ГЛЮКОЗА-ЗАВИСИМ ИНСУЛИНОТРОПЕН ПОЛИПЕПТИД/ГАСТРИЦИНХИБИТОРЕН ПОЛИПЕПТИД (GIP)

GIP е „сестринският“ инкретинов хормон на GLP-1 и техните физиологични роли са тясно свързани (вижте Фигура 1) (Baggio & Drucker, 2007; Finan et al., 2016). Това е 42-аминокиселинен дълъг пептиден хормон, който се експресира в редица клетки, включително неврони (Nyberget al., 2007). GIP рецепторът е простиращ се на седем мембрани G-протеин-свързан рецептор от семейството на глюкагоновия тип, който повишава нивата на scAMP, когато се активира (Park et al., 2013).

Експресия на GIP рецептор е наблюдавана върху големи неврони като пирамидалните неврони в кората на главния мозък и хипокампуса, гранулираните неврони в зъбния гирус, клетките на Пуркиние в малкия мозък и базалните мозъчни области (Kaplan & Vigna, 1994; Nyberg et al., 2005; Usdinet al. , 1993).16|АНАЛОЗИТЕ НА GIP СА ЗАЩИТНИ НЕЖИВОТИНСКИ МОДЕЛИ НА БОЛЕСТТА НА АЛЦХАЙМЕР Тествахме устойчиви на протеаза дългодействащи аналози на GIP в APP/PS1 миши модел на болестта на Алцхаймер. D-Ala2GIP защитено обучение и памет в 12-месечни APP/PS1 мишки.

Загубата на синапси беше намалена и синаптичната пластичност в хипокампуса беше защитена при електрофизиологични изследвания, докато третирани с физиологичен разтвор мишки показаха голяма загуба на синапси и нарушена синаптична пластичност.

Натоварването с амилоидна плака беше намалено и от аналога на GIP. Активирането на микроглията и астроцитите в реакцията на хронично възпаление в мозъка беше намалено чрез лечение с лекарства, както и оксидативният стрес и увреждането на ДНК (Duffy & Holscher, 2013; Faivre & Holscher, 2013b). При 19--месечни APP/PS1 мишки, D-Ala2GIP все още е в състояние да намали синаптичната загуба и възпалението при APP/PS1 мишки и дори при контролни животни от див тип.

Освен това, лекарството може да подобри синаптичната пластичност в хипокампуса на възрастни APP/PS1 и мишки от див тип, което предполага, че загубата на синапси може да бъде обърната от лекарството (Faivre & Holscher, 2013a). В допълнение, оксидативният стрес и увреждането на ДНК също бяха намалени (Duffy & Holscher, 2013).

Установено е, че директната инфузия на нативен GIP в мозъка е ефективна за предотвратяване на нарушения на паметта, предизвикани от i.cv инжектиране на амилоид (Figueiredo et al., 2010). Тези и други резултати показват, че GIP рецепторните агонисти имат сходни защитни свойства като GLP{1}} рецепторните агонисти и че подобряването на GIP сигнализирането в мозъка може също да предпазва от болестта на Алцхаймер (Ji, Xue, Li, et al., 2016).

17|АНАЛОЗИТЕ НА GIP ПОКАЗВАТ ЕФЕКТИ ЗА НЕВРОПРОТЕКТИВНОСТ ПРИ ЖИВОТИНСКИ МОДЕЛИ НА БОЛЕСТТА НА ПАРКИНСОН

Тъй като аналозите на GLP-1 и GIP показаха добри ефекти при модели на болестта на Алцхаймер, а агонистите на рецептора на GLP-1 също показаха защитни ефекти при болестта на Паркинсон, тествахме дългодействащи GIP аналози в животински модели на болестта на Паркинсон.

D-Ala2-GIP-gluPAL показа добри невропротективни ефекти в MPTP миши модел на болестта на Паркинсон. Моторната координация и силата на захващане бяха нормализирани от лекарството, както и експресията на тирозин хидроксилаза в индопаминови неврони в SN. Числата на синапсите също бяха защитени от MPTP токсичност. Лечението с MPTP индуцира отговор на хронично възпаление, активира микроглия и астроцити и повишава нивата на провъзпалителни цитокини в мозъка.

Медикаментозното лечение намалява отговора на възпалението и нормализира сигнализирането на cAMP/PKA/CREB second messenger в SN, което показва, че сигнализирането на растежния фактор е възстановено (Li, Liu, Li, & Holscher, 2016). След хронично лечение с MPTP, модел на болестта на Паркинсон, който се счита за по-реалистичен, D-Ala2-GIP-glu-PAL, успя да подобри двигателната активност, да защити допаминовите неврони и допълнително да намали повишените нива на -синуклеин в мозък.

Третирането с MPTP води до значително повишена експресия на този протеин. Освен това, лечението с лекарства намалява реакцията на хронично възпаление в мозъка, понижава оксидативния стрес и липидната пероксидация и повишава нивата на BDNF (Li et al., 2017). BDNF може да защити синапсите при редица невродегенеративни разстройства (Allen et al., 2013; Blurton-Jones et al., 2009; Nagahara & Tuszynski, 2011).

Други изследователски групи откриха много подобни ефекти на D-Ala2-GIP в този миши модел на болестта на Паркинсон. Отново двигателната активност и допаминовите неврони бяха защитени от MPTP токсичност. Ефектът на лекарството е блокиран от частичния антагонист на GIP рецептора (Pro3)GIP. Освен това D-Ala2GIP намалява нивата на оксидативен стрес в мозъка.

D-Ala2-GIP успя да нормализира нивата на допамин в стриатума (Verma et al., 2017). Друг животински модел на болестта на Паркинсон е 6-моделът на плъх с лезия на OHDA. Непрекъснатата инфузия на GIP чрез осмотична минипомпа намалява 6-OHDA токсичността и двигателните увреждания се връщат до нормални нива (Yu et al., 2018). Тези констатации показват, че GIP има подобни невропротективни свойства като GLP-1 и е обещаваща изследователска област за разработване на нови лечения за болестта на Паркинсон (Ji, Xue, Li, et al., 2016; Verma et al., 2018; Zhang & Холшер, 2020).

18|НОВИ ДВОЙНИ GLP-1/GIP РЕЦЕПТОРАГОНИСТИ, КОИТО МОГАТ ДА ПРЕМИНАТ КРЪВНО-МОЗЪЧНАТА БАРИЕРА

Тъй като и GIP, и GLP-1 имат защитни ефекти и работят заедно на ниво клетъчна сигнализация и физиологични нива по синергичен начин, нови GLP-1 и GIP рецепторни двойни агонисти са разработени като лекарствено лечение за диабет тип 2 мелитус (Finan et al., 2013). GIP и GLP-1 рецепторите се експресират върху едни и същи клетки и, когато се активират, могат да образуват рецепторни димери, които показват подобрено вторично сигнализиране или дори активират различни каскади на втори месинджър (вижте Фигура 1) (Finan et al., 2016; Wellman & Abizaid, 2015).

Проучвания при животни със захарен диабет тип 2 показват допълнителна полза от аналозите на GIP, когато се добавят към аналози на GLP-1 за контрол на нивата на кръвната захар (Gault et al., 2011). Няколко нови двойни агонисти са тествани в клинични проучвания при пациенти със захарен диабет тип 2 и някои показват по-добри ефекти в сравнение с единични GLP{4}} рецепторни агонисти (Finan et al., 2013; Frias et al., 2017, 2018).

Преди това тествахме пет различни GLP{0}}/GIP двойни агонисти, които нарекохме DA1–DA5 (Hölscher, 2018, 2020a). DA1-JC (NNC0090-2746) е адуален агонист, който е ацетилиран с C16 мастна киселина, за да подобри биологичния полуживот в кръвта (Finan et al., 2013; Frias et al., 2017). ).

DA2 е същият пептид, който е бил ПЕГилиран с 40-kDa ПЕГилиране, добавено за увеличаване на биологичния полуживот (Finan et al., 2013). DA3-CH е пептид без никакви модификации (Panagaki et al., 2018). В допълнение, ние разработихме два двойни агонистични пептида с CPP модификация за подобряване на проникването през кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​(DA4-JC и DA5-CH) (Hölscher, 2018, 2020a).

19|ЗНАЧЕНИЕ НА ВВВ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ЦНС

Невропротективните ефекти на тези пептидни лекарства корелират пряко със способността им да преминават през BBB. Основата на невропротективната активност на тези лекарства е, че те активират GLP-1 и GIP рецепторите върху невроните и глията на ЦНС. Тествахме способността на тези лекарства да преминават през BBB, като използвахме флуоресцентно белязани пептиди при гризачи.

При сравняване на всичките пет двойни агониста, DA4-JC и DA5-CH бяха най-ефективни, следвани от DA3-CH, DA1-JC и DA2, ПЕГилираната версия , почти не преминаваше BBB изобщо. Липидираните пептиди като лираглутид и DA1-JC показват по-ниско проникване, докато ексендин-4 показва по-добро BBB проникване, което е на нивото на DA3-CH, немодифицираният дуалагонистичен пептид (Li et al., 2020 г.; Джан и др., 2020 г.).

Скорошно проучване, тестващо радиомаркирани с 125I пептиди, потвърди тези резултати и демонстрира, че липидирани пептиди като лираглутид, лираглутид и DA1-JC преминават BBB само в ограничени количества, точно като PEGилирания DA2 пептид. DA3-CH показа по-добро проникване на BBB, но DA4-JC с поли-Lys модификация премина през BBB на най-високото ниво (Salameh et al., 2020).

Способността на лекарствата да предпазват мишките от ефектите на MPTP е пряко свързана с способността им да преминават през BBB. При директно сравнение, DA4-JC и DA5-CH превъзхождат DA3-CH и DA1-JC, които на свой ред превъзхождат лираглутид (Feng et al., 2018; Zhanget al., 2020). За съжаление, малко проучвания измерват нивата на такива лекарства в CSF при хора, за да се оцени проникването на BBB.

Във фаза II на изпитването на Bydureon (ексендин-4), анализът на CSF показа, че лекарството навлиза лесно в мозъка (Athauda et al., 2017), потвърждавайки проучванията върху гризачи. В проучване, измерващо нивата на лираглутид в CSF на пациенти с диабет, бяха открити само ниски нива, което съответства на констатациите при проучвания върху гризачи (Christensen et al., 2015). Ще са необходими повече проучвания, за да можем да направим твърди изявления колко пептидни лекарства могат да преминат през BBB.

For more information:1950477648nn@gmail.com