Метилиране на протеинов аргинин: нововъзникваща модификация в имунитета срещу рака и имунотерапията, част 2

3.2.3 Пътища на PRMT и циклична GMP-AMP синтаза (cGAS) - стимулатор на интерферонови гени (STING)

Пътят на cGAS-STING е най-убедителният път на активиране при вродения имунитет на тумора (151). В туморни клетки на меланома аблацията на CARM1 индуцира разкъсвания на dsDNA и активиране на cGASSTING, заедно с повишената експресия на няколко ISG, включително Irf7, Ifit1, Oasl1 и Tap1, и повишаването на чувствителността на туморните клетки към цитотоксични Т клетки (79). MED12 и TDRD3 са CARM1 ефекторни молекули, които насърчават експресията на ISG, вероятно защото CARM1 катализира MED12 метилиране при R1899, което от своя страна взаимодейства с TDRD3, за да улесни неговото набиране. TDRD3 обикновено е тясно свързан с топоизомеразата TOP3B, като комплексът TDRD3-TOP3B е привлечен към промотора чрез H3R17me2a маркировки, катализирани от CARM1, за да насърчи в крайна сметка генната експресия (79, 135, 152). Проучване върху метилирането на IFI16/IFI204 при меланом съобщава, че PRMT5 метилира R12 в домейна PYRIN (протеин-протеин взаимодействие) на IFI204 чрез PRMT5-SHARPIN взаимодействие, което отслабва свързването на IFI204 с dsDNA, ограничава dsDNA-стимулираното активиране на cGAS/STING сигнализиране и ограничено последващо производство на IFN-b и хемокини по пътя на TBK1-IRF3 (19). Беше съобщено, че комплексът PRMT5-MEP50 взаимодейства директно с cGAS и катализира диметилирането на R124 на cGAS (153). Аргининовото метилиране на cGAS нарушава cGAS-ДНК свързването, отслабва cGAS активирането и инхибира медиираното от cGAS-STING пътя производство на IFN тип I и този процес, зависим от ензимната активност, е спасен от PRMT5-специфичния инхибитор, EPZ015666 или PRMT5 специфичен малки интерфериращи РНК (153) (Фигура 5). Отвъд добре установената си роля като общ цитозолен ДНК сензор, ядреният cGAS има неканонична роля в отговор на РНК чрез набиране на PRMT5. По-конкретно, ядрено-локализираният cGAS улеснява ядрената транслокация на PRMT5 и последващото му набиране към усилватели на Ifnb и Ifna4 по cGAS-зависим начин. След това PRMT5 катализира симетричното диметилиране на H3R2me2s, за да улесни достъпа на IRF3, като по този начин повишава производството на IFN тип I (154).

PRMT могат също да регулират сигнализирането на TBK1-IRF3 надолу по веригата чрез директни взаимодействия. PRMT1 е замесен във фосфорилиране на TBK1 и IRF3, димеризация на IRF3 и ядрена транслокация. PRMT1 катализира метилирането на аргинин на TBK1 в позиции R54, R134 и R228, като по този начин насърчава неговата олигомеризация и трансавтофосфорилиране. Аргининовото метилиране на TBK1 засилва неговата киназна активност, което води до последващо производство на IFN тип I, ефект, независим от K63-свързаното убиквитиниране на TBK1 (155). Освен това, PRMT6 регулира производството на IFN-I чрез инхибиране на сглобяването на TBK1-IRF3 комплекса, а не на активността на TBK1. N-терминалният домен на PRMT6 е свързан с IRF3, блокирайки взаимодействията на TBK1 и IRF3, като по този начин позволява на PRMT6 да свърже и изолира IRF3 по начин, независим от неговата метилтрансферазна активност (154). Клетките с дефицит на PRMT6 показват засилени TBK1-IRF3 взаимодействия и последващо активиране на IRF3 и производство на IFN тип-I (156).

Освен това, намалените общи нива на sDMA селективно предотвратяват производството на IFN от тип I и III чрез контекстно-зависимия контрол на TCR- или PRR-стимулация-зависима транскрипция на IFNB1 и IFNL1, която е необходима за активиране на ISGF3 комплекс чрез TBK1- медиирано фосфорилиране на AP-1 транскрипционните фактори, c-Jun и ATF2 (157). PRMT1 смекчава функцията на IFN чрез взаимодействие с IC домейна на IFNAR1 веригата на рецептора IFNa/b (158).

Щракнете Cistanche ефекти продукт

For more information:1950477648nn@gmail.com

3.3 PRMTs и вътрешни механизми за резистентност на тумора

Все повече клинични доказателства идентифицират имунотерапевтичната резистентност, свързана с активирането на определени онкогенни пътища (159). Онкогените организират имунната микросреда чрез промяна на инфилтрацията на имунните клетки и секретома на раковите клетки, докато няколко сигнални пътя участват в резистентността към ICI (6, 159). Предвид ограниченията на пространството, ние се фокусираме само върху WNT/b-катенин, митоген-активирани протеин кинази (MAPK) и пътища на фосфатаза и тензин хомолог (PTEN) (Фигура 6).

3.3.1 PRMT регулират пътя на Wnt/b-катенин

Блокирането на Wnt/b-катенин, сигнализиращо за повишени Т-клетъчно-медиирани нива на цитотоксичност и засилено Т-клетъчно инфилтриране в тумори, което води до пълна регресия, когато се комбинира с имунотерапия при повечето мишки в изследване на миши модел (160).

В съответствие с изследванията на не-T-клетъчно възпалени тумори, сигнализирането на Wnt/b-катенин предизвиква имунно изключване и левкемични клетки, PRMT5 активира сигнализирането на Wnt/b-катенин чрез повишаване на нивата на протеин на b-катенин и разрошен хомолог 3 (DVL3), което е положителен b-катенин регулатор нагоре по веригата. PRMT5 се набира към Dvl3 промотора и медиира H3R2me2s за активиране на Dvl3 транскрипция (165). PRMT5 също активира сигнализирането на Wnt/B-катенин чрез директното епигенетично заглушаване на антагонистите на пътя, AXIN2, WIF1, DKK1 и DKK3. Маркерите за метилиране H3R8me2a и H4R3me2a в промоторите Axin2, Wif1, Dkk1 и Dkk3 и последващите Wnt/b-катенин сигнални ограничения бяха намалени в отговор на инхибирането на PRMT5 (166). Като има предвид, че PRMT1-медиираното метилиране на Axin R378 намалява убиквитинирането и повишава стабилността на Axin, което разгражда цитоплазмения b-катенин (167). По този начин нарастващите данни предполагат, че метилирането на аргинин упражнява съществени и сложни роли в регулирането на сигналните пътища на Wnt/b-катенин.

3.3.2 PRMTs Регулират MAPK пътя

Няколко клинични проучвания съобщават, че MAP/ERK киназата (MEK) и инхибиторите на v-raf миши сарком вирусен онкогенен хомолог B1 (BRAF), в комбинация с анти-PD1 терапия, генерират дълготраен туморен контрол поради относително повишаване на IL{{5 }} и експресия на IL-10 и чувствителност на тумора към Т-клетъчни цитотоксични ефекти (168–170).

Активирането на MAPK пътя се повишава в PRMT5 нокаутирани туморни клетки. PRMT5 намалява продължителността и амплитудата на ERK-медиираната активност на епидермалния растежен фактор (EGF) и намалява нивата на фосфорилиране на p-Raf и p-ERK (171, 172). Монометилирането на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) R1175 от комплекса PRMT5-MEP50 при рак на гърдата благоприятно контролира неговото транс-автофосфорилиране при Tyr 1173, което води до ендогенно набиране на SHP1 за отслабване на фосфорилирането без седем (SOS) и активиране на ERK (173). Последователно PRMT5 метилира CRAF при R563, което намалява стабилността на CRAF и каталитичната активност, като по този начин намалява амплитудата на изхода на ERK1/2 при сигнализиране на саркома на плъх (RAS) (174). Въпреки това, противоречиви проучвания съобщават за ролята на PRMT5 в MAPK сигнализирането, което е инициирано от RAS-RAF-MEK-ERK поетапно фосфорилиране. PRMT5 насърчава експресията на рецептора на фибробластния растежен фактор 3 (FGFR3), което от своя страна инициира ERK1/2 и PI3K сигнализиране (175). PRMT5 катализира H4R3me2s в промоторни региони, за да потисне микроРНК (miR)-99 транскрипцията и директно катализира FGFR3 промотора, който положително регулира FGFR3-медиирана ERK1/2 и AKT активация (176, 177). С изключение на PRMT5, CRAF също беше метилиран при R100 от PRMT6, което промени потенциала на свързване на CRAF-RAS и активирането на MEK/ERK сигнализиране надолу по веригата (178).

3.3.3 PRMTs Регулират пътя PTEN-PI3K/AKT

Делецията на PTEN при меланома насърчава имунната резистентност, докато инхибиторите на PI3K-AKT-mTOR повишават ефикасността на имунотерапията чрез модулиране на TME, чиито механизми не са ясно разбрани, но са многофакторни (179, 180). PRMT5 нокдаун регулирано PI3K/AKT/mTOR сигнализиране при приток на ракови клетки, включително рак на пикочния мехур, лимфом и недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) (181–183)

Въпреки че връзките между сигнализирането на PRMT5 и PI3K-AKT-mTOR са повсеместни в много видове клетки, не е ясно как PRMTs влияят на този път; PRMT регулират ли хипофосфорилирането на PTEN протеини нагоре по веригата или PRMT взаимодействат директно с PI3K/AKT/mTOR?

Няколко проучвания съобщават, че PRMT5 и PTEN са свързани; PRMT5 намалява нивата на PTEN иРНК и протеини в невросферите на глиобластома (GBMNS), което значително повишава AKT сигнализирането (184). При рак на стомаха PRMT5 директно взаимодейства с c-Myc за транскрипционно потискане на експресията на c-Myc целеви гени, включително PTEN (138). PI3K субединицата, p55, директно взаимодейства с MEP50 и се метилира от PRMT5 за активиране на PI3K/AKT сигнализация (185, 186). По отношение на AKT, първо, PRMT5 директно метилира AKT1, за да насърчи неговото активиране (187). Второ, PRMT5-медиираното метилиране усилва AKT иРНК транслацията, като по този начин улеснява AKT de novo синтеза, който се координира от CITED2-NCL оста (188). Трето, PRMT5 повишава AKT фосфорилирането чрез директната транскрипционна репресия на AXIN2 и WIF1 (166). Четвърто, PRMT5 директно се локализира и взаимодейства с AKT, макар и не с PTEN и mTOR; Фосфорилирането на Akt при Thr308 и Ser473 и целта надолу по веригата GSK3 при Ser9 беше значително намалено, без да се променя фосфорилирането на PTEN и mTOR при Ser2442 в белодробни аденокарциномни клетки с дефицит на PRMT5- (183). Нещо повече, PRMT5 не само регулира нагоре PI3K/AKT сигнализирането, но PI3K/AKT на свой ред индуцира PRMT5 експресия през оста AKT-GSK3bMYC, за да образува положителна обратна връзка (182).

Пътят на PI3K-AKT-mTOR също беше инхибиран от други PRMT. Асиметричното диметилиране на PTEN R159 от PRMT6 намалява активността на PTEN фосфатазата и възпрепятства каскадата PI3K-AKT (189). Също така PRMT2 инхибира естрогенния рецептор-a (ER-a) в клетките на рака на гърдата, което води до потискане надолу по веригата на PI3K/AKT и MAPK/ERK (190).

4 PRMTs И ИМУННА КОНТРОЛНА ТОЧКА ТЕРАПИЯ

От многобройните имунни контролни точки, сигналният път на лиганда на програмираната смърт-1/програмираната смърт-1 (PD-L1/PD-1) е много важен, тъй като инхибира TCR-медиираното Т клетъчно активиране за регулират имунните отговори (191). Стимулираните с антиген Т клетки експресират PD-1, който е ко-инхибиторен рецептор, който взаимодейства основно с PD-L1/CD274. Това насърчава Т лимфоцитна апоптоза и лимфоцитна смърт предимно чрез дефосфорилиране на TCR активирането чрез тирозин фосфатаза SHP2, като по този начин инхибира низходящото PI3K/AKT сигнализиране и възпрепятства секрецията на цитокини от Т лимфоцитите (191, 192). Освен това е показано, че продължителното PD-1 сигнализиране индуцира метаболитна дисрегулация, която води до изтощение на CD8 плюс Т клетки (193).

PT1001B (нов селективен инхибитор на тип I PRMTs) регулира надолу PD-1 плюс левкоцити и намалява експресията на PD-L1 в миши модел на рак на панкреаса, което значително подобрява инхибирането на пролиферацията на туморни клетки и индукцията на апоптоза, когато се комбинира с анти- PD-L1 (194). Нокдаунът на PRMT1 в туморни клетки и макрофаги в модел на мишка с индуциран от диетилнитрозамин (DEN) хепатоцелуларен карцином (HCC) генерира значително понижение на PD-L1 и PD-L2, което води до намалена терапевтична ефикасност на лечението с PD-1 антитела ( 195). Освен това полиморфизмът на гена PRMT1 rs975484 може да служи като предсказващ маркер за отговор на лечението с PD-1/PD-L1 (195). При мишки, имплантирани с MC38 миши клетки от аденокарцином на дебелото черво, комбинирането на MS023 (сплайсинг модулатор, който инхибира тип I PRMT ензими) с PD-1 антитела осигурява по-добра терапевтична стойност (196). Комбинацията от CARM1 инхибитори с CTLA4 или PD-1 моноклонално антитяло повишава ефикасността на ICB в миши модел на меланом в резултат на двойното действие на CARM1 върху Т и туморните клетки (79). Тъй като PRMT5 в туморните клетки инхибира експресията на PD-L1, комбинираната терапия с GSK3326595 (инхибитор на PRMT5) и анти-PD-1 е по-ефективна от всяко лечение самостоятелно при миши ксенотрансплантирани чернодробни тумори, MYC-управляван спонтанен HCC модел и миши меланомни модели (19, 50). В B16 меланомни клетки, трансфектирани с PRMT7 малка интерферираща РНК или третирани с PRMT7 малък молекулярен инхибитор, SGC30274, нивата на PD-L1 иРНК и протеини бяха намалени и ICI терапията се потенцира.

Това наблюдение може да се отдаде на повишени нива на H4R3me2s в PD-L1 промотора, модулиран от PRMT7, но също и на подобрена IFN-индуцирана експресия на PD-L1, тъй като PRMT7 също действа като IRF-1 коактиватор (48). Освен това, реакция на "вирусна мимикрия" възниква след повишена регулация на транскрипцията на ендогенен ретровирусен елемент, експресия на dsRNA и образуване на стресови гранули поради намалена експресия на DNMT в отсъствието на PRMT7, като по този начин причинява активиране на IFN и инфилтрация на имунни клетки в B16F10 клетки ( 48).

Множество цитокини взаимодействат с PRMT, за да поддържат експресията на PD-L1, най-ефективният от които е IFN-g. IFN-g използва множество пътища, за да индуцира експресия на PD-L1 в различни видове тумори, включително JAK2/STAT1/IFR-1 пътища при рак на стомаха, JAK/STAT3 и PI3K-AKT пътища при рак на белия дроб и MyD{{ 12}}, TRAF6- и MEK-зависими пътища при миелома (197–199). Инхибирането на активността на PRMT притъпява секрецията на IFN-g (86, 200–202). PRMT1 също метилира NFAT кофакторния протеин NIP45, за да увеличи производството на IFN-g (90). В TME на PRMT5 нокдаун трансплантиран туморен модел, експресията и функцията на PD-1 и TIM3 бяха инхибирани в CD8 плюс Т клетки. Инхибирането на PRMT5 потиска STAT1 фосфорилирането както in vivo, така и in vitro и е придружено от намалено производство на IFN-g от Т клетки и ISG транскрипция (200). Една от причините за това е, че PRMT5 индуцира H3R2me2s маркерно обогатяване в STAT1 промоторната област, между -1267 bp и -1094 bp, за да се подобри експресията на PD-L1 чрез IFNg/JAK/STAT1 оста. Другата причина е, че PRMT5 се свързва с PD-L1 промоторната област между -792 bp и -671 bp и директно активира своята транскрипция чрез неизвестен транскрипционен фактор (203).

5 ИЗВОДИ И ПЕРСПЕКТИВИ

улесняват други модификации извън техните непосредствени цели. По-конкретно, доказани са ключови влияния на PRMT върху цикъла на имунитета срещу рака и имунотерапията на рака. PRMT5 ограничава обработката и представянето на антиген в комбинация с инхибиране на експресията на МНС I на клетъчната повърхност чрез модулиране на експресията на NLRC5 и IRF (19, 39, 45). Поради запазването на каталитичните места, PRMT1, PRMT5 и CARM1, всички стимулират транскрипционната експресия на CXCL10 и CXCL11, докато регулацията на PRMT хемокин е контекстуално релевантна, тъй като PRMTs набират различни транскрипционни фактори на различни етапи по време на биологични отговори (56–60). Медиираните от PRMT хистонови посттранслационни модификации имат незаменима роля в инициирането и активирането на Т и В клетките, диференцирането на TAM, инхибиторните ефекти на FOXP3 плюс Treg клетките и индукцията на PD-L1 контролни точки.

Освен това PRMT-медиираното ремоделиране на хроматин допринася за цитотоксичните и изчерпани фенотипове на тумор-инфилтриращи CD8 плюс Т клетки. Следователно PRMT инхибиторите могат да бъдат ефективни не само за ICB терапия, но също и за алтернативни имунотерапии, където Т клетките функционират като ключови ефекторни клетки, като неоантиген-базирани ракови ваксини и химерни антигенни рецепторни Т-клетъчни терапии. Също така, инхибирането на PRMT променя вътрешните пътища на туморни клетки, като активиране на WNT-b катенин сигнализиране за притъпяване на Т клетъчното праймиране и набиране, или потискане на PTEN за нарушаване на медиираното от Т клетки убиване, за индиректно регулиране на имунната микросреда.

Тъй като метилирането е целева модификация, няколко проучвания са изследвали терапевтичния потенциал на PRMTs в предклинични модели и техните основни асоциации с туморогенезата в животински модели. Тези проучвания установяват обосновка за използване на инхибитори срещу PRMT5 и тип I PRMTs в клинични изпитвания.

Досега такива инхибитори са тествани при пациенти с хематологични или солидни тумори (204). GSK3326595 е селективен инхибитор на PRMT5 и е използван в проучването METEOR-1 фаза I за изследване на безопасността, фармакокинетиката, фармакодинамиката и ефикасността на GSK3326595 при възрастни със солидни тумори и неходжкинов лимфом. Критично, пациентите показаха обещаващи отговори на терапията и нежеланите събития бяха преобладаващи, но управляеми (205). Освен това предстоящите изследователски програми от това проучване ще включват GSK3326595 и комбинирана терапия с пембролизумаб за изследване на ефикасността на PRMT5 инхибитор и комбинация от имунотерапия (205).

В допълнение, друг тип I инхибитор на PRMT, GSK3368715 (EPZ019997), индуцира антитуморни ефекти върху широк спектър от хематологични и солидни типове тумори, особено S-метил-5'-тиоаденозин фосфорилазен ген (MTAP) -дефицитни тумори (NCT03666988) (204). Въпреки този напредък са необходими по-нататъшни изследвания за справяне с многото ограничения, включително потенциална токсичност във времето, контрастни цели или реакции при специфични видове рак и компенсаторни механизми в PRMTs за подобряване на всички терапевтични модалности. Понастоящем са докладвани само четири базирани на PRMT инхибитори клинични проучвания за рак (https://www.clinicaltrials.gov/): PRMT1 инхибитор GSK3368715 и PRMT5 инхибитори GSK3326595, JNJ-64619178 и PF-06939999 . Въпреки че някои клинични изпитвания съобщават за обнадеждаващи резултати, остава значителна несигурност по отношение на безопасността на инхибитора, поносимостта, фармакокинетичните профили и комбинираната терапевтична полза от инхибиторите и имунотерапията за пациенти с рак. Следователно са необходими цялостни фармакокинетични и фармакодинамични оценки, за да се увеличи максимално терапевтичната ефикасност, като същевременно се минимизира токсичността.

Като цяло нашето разбиране за функциите и механизмите на PRMT в туморния имунитет е в начален стадий, но няколко интригуващи и критични въпроса изискват отговори, 1) какви са механизмите на епигенетична модификация, свързани с активираните фенотипове в адаптивните имунни клетки, 2) какво е имунологичното значение на кръстосаното взаимодействие между PRMTs, 3) какви са техните регулатори, ко-активатори, мишени и молекулярни взаимодействия и 4) как да интегрираме PRMT инхибиторите с имунотерапии, за да постигнем максимални и постоянни терапевтични ефекти за пациенти с рак. Технологични разработки като CRISPRCas9-базирани екрани за идентифициране на имунологично свързани гени и транскриптомно едноклетъчно секвениране на тумор-инфилтриращи имунни клетки може да хвърли светлина върху това как PRMTs регулират TME фенотипове и функция, която обикновено е ограничена до малки молекулни инхибитори или трансгенни миши модели, а не скрининг в геномен мащаб на първични имунни клетки.

По подобен начин технологиите за секвениране от следващо поколение и инхибиторните терапии с малки молекули, с подобрена специфичност и афинитет, несъмнено ще прецизират разбирането ни за механизмите на метилиране на аргинин при разгадаването на антитуморния имунитет при различни видове тумори на различни клинични етапи.

PRMT инхибиторите могат да функционират като нож с две остриета; те могат селективно да засилят или сериозно да повлияят на ключови аспекти на противотуморните имунни отговори, с неизвестни въздействия върху терапевтичния успех. Следователно, при разработването на специфични за рака терапевтични стратегии за препрограмиране на имунни отговори срещу PRMT цели, са необходими внимателни рационални лекарствени комбинации и режими в комбинация с иновативни многоцелеви стратегии, които заобикалят адаптивните механизми на резистентност. По този начин можем да подобрим прогнозата на множество ракови заболявания, особено тези, които са отрицателни при имунотерапия.

АВТОРСКИ ПРИНОС

WD, JZ, SL, FT, CX и ZW проектираха и написаха статията. FH, QL, ZY, JG и YG критично преразгледаха статията. Всички автори допринесоха за статията и одобриха изпратената версия.

ФИНАНСИРАНЕ

Това проучване е подкрепено от Националната природонаучна фондация на Китай (безвъзмездни средства № 81773236, 81800429 и 81972852), Ключовия проект за изследване и развитие на провинция Хубей (грант № 2020BCA069), Природонаучната фондация на провинция Хубей (грант № 2020CFB612), Здравната комисия на провинция Хубей Водещ проект за медицински таланти, Млади и средни медицински гръбначни таланти на Ухан (грант № WHQG201902), Граничният проект на Application Foundation на Ухан (грант № 2020020601012221), болницата Zhongnan в Ухан Университетска програма за талантливи лекари (безвъзмездни средства ZNYB2021008), Програмата за платформа за медицинска наука и технологични иновации на болницата Zhongnan на университета Ухан (безвъзмездни средства № PTXM2022025), начален фонд за наука, технологии и иновации на болницата Zhongnan на университета Ухан (безвъзмездни средства znpy2019001 и znpy2019048) и Съвместния фонд за транслационна медицина и интердисциплинарни изследвания на болница Zhongnan към университета Ухан (безвъзмездни средства ZNJC201922 и ZNJC202007).

ПРЕПРАТКИ

1. Guccione E, Richard S. Регулирането, функциите и клиничното значение на метилирането на аргинин. Nat Rev Mol Cell Biol (2019) 20: 642–57. doi: 10.1038/ s41580-019-0155-x

2. Wu Q, Schapira M, Arrowsmith CH, Barsyte-Lovejoy D. Протеин аргинин метилиране: от енигматични функции до терапевтично насочване. Nat Rev Drug Discov (2021) 20:509–30. doi: 10.1038/s41573-021-00159-8

3. Wolchok J. Поставяне на имунологичните спирачки върху рака. Клетка (2018) 175: 1452–4. doi: 10.1016/j.cell.2018.11.006

4. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Имуноредактиране на рак: Интегриране на ролите на имунитета в потискането и насърчаването на рака. Наука (2011) 331: 1565–70. doi: 10.1126/наука.1203486

5. Schachter J, Ribas A, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Пембролизумаб срещу ипилимумаб за напреднал меланом: Окончателни резултати за обща преживяемост от многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване фаза 3 (KEYNOTE-006). Lancet (2017) 390: 1853–62. doi: 10.1016/S0140-6736(17) 31601-X

6. Kalbasi A, Ribas A. Тумор-присъща резистентност към блокада на имунната контролна точка. Nat Rev Immunol (2020) 20:25–39. doi: 10.1038/s41577-019- 0218-4

7. Henning AN, Roychoudhuri R, Restifo NP. Епигенетичен контрол на CD8 плюс Т клетъчна диференциация. Nat Rev Immunol (2018) 18: 340–56. doi: 10.1038/ nri.2017.146

8. Falkenberg KJ, Johnstone RW. Хистонови деацетилази и техните инхибитори при рак, неврологични заболявания и имунни нарушения. Nat Rev Drug Discov (2014) 13: 673–91. doi: 10.1038/nrd4360

9. Болдуин GS, Carnegie PR. Специфично ензимно метилиране на аргинин в експериментален алергичен енцефаломиелитен протеин от човешки миелин. Наука (1971) 171: 579–81. doi: 10.1126/science.171.3971.579

10. Bedford MT, Clarke SG. Метилиране на протеин аргинин при бозайници: Кой, какво и защо. Mol Cell (2009) 33:1–13. doi: 10.1016/j.molcel.2008.12.013

11. Fuhrmann J, Clancy KW, Thompson PR. Химическа биология на модификациите на протеин аргинин в епигенетичната регулация. Chem Rev (2015) 115: 5413–61. doi: 10.1021/acs.chemrev.5b00003

12. Tang J, Frankel A, Cook RJ, Kim S, Paik WK, Williams KR и др. PRMT1 е преобладаващият тип I протеин аргинин метилтрансфераза в клетки на бозайници. J Biol Chem (2000) 275:7723–30. doi: 10.1074/jbc.275.11.7723

13. Branscombe TL, Frankel A, Lee JH, Cook JR, Yang Z, Pestka S, et al. PRMT5 (Янус киназа-свързващ протеин 1) катализира образуването на симетрични диметиларгининови остатъци в протеините. J Biol Chem (2001) 276:32971–6. doi: 10.1074/jbc.M105412200

14. Pawlak MR, Scherer CA, Chen J, Roshon MJ, Ruley HE. Аргинин Nметилтрансфераза 1 е необходима за ранното постимплантационно развитие на мишка, но клетките с дефицит на ензима са жизнеспособни. Mol Cell Biol (2000) 20:4859–69. doi: 10.1128/MCB.20.13.4859-4869.2000

15. Dhar S, Vemulapalli V, Patananan AN, Huang GL, Di Lorenzo A, Richard S, et al. Загубата на основния тип I аргинин метилтрансфераза PRMT1 причинява отстраняване на субстрата от други PRMT. Sci Rep (2013) 3:1311. doi: 10.1038/ srep01311

16. Blanc RS, Richard S. Метилиране на аргинин: Настъпване на възрастта. Mol Cell (2017) 65:8–24. doi: 10.1016/j.molcel.2016.11.003

17. Янг Y, Bedford MT. Протеинови аргинин метилтрансферази и рак. Nat Rev Cancer (2013) 13:37–50. doi: 10.1038/nrc3409

18. Song C, Chen T, He L, Ma N, Li JA, Rong YF и др. PRMT1 насърчава растежа на рак на панкреаса и предсказва лоша прогноза. Cell Oncol (Dordr) (2020) 43: 51–62. doi: 10.1007/s13402-019-00435-1

19. Kim H, Kim H, Feng Y, Li Y, Tamiya H, Tocci S, et al. PRMT5 контролът на пътищата cGAS/STING и NLRC5 определя реакцията на меланома към антитуморен имунитет. Sci Transl Med (2020) 12: eaaz5683. doi: 10.1126/ scitranslmed.aaz5683

20. Jarrold J, Davies CC. PRMT и метилиране на аргинин: най-добре пазената тайна на рака? Тенденции Mol Med (2019) 25: 993–1009. doi: 10.1016/j.molmed. 07.05.2019 г

21. Fulton MD, Brown T, Zheng YG. Механизми и инхибитори на метилирането на хистон аргинин. Chem Rec (2018) 18: 1792–807. doi: 10.1002/ tcr.201800082

22. Cheng D, Côté J, Shaaban S, Bedford MT. Аргинин метилтрансферазата CARM1 регулира свързването на транскрипцията и обработката на иРНК. Mol Cell (2007) 25:71–83. doi: 10.1016/j.molcel.2006.11.019

23. Côté J, Richard S. Tudor Domains свързват симетрични диметилирани аргинини. J Biol Chem (2005) 280: 28476–83. doi: 10.1074/jbc.M414328200

24. Fong JY, Pignata L, Goy PA, Kawabata KC, Lee SC-W, Koh CM, et al. Терапевтично насочване на катализа на РНК сплайсинг чрез инхибиране на метилирането на протеин аргинин. Ракова клетка (2019) 36: 194–209.e9. doi: 10.1016/j.ccell.2019.07.003

25. О'Конър MJ. Насочване към реакцията на увреждане на ДНК при рак. Mol Cell (2015) 60: 547–60. doi: 10.1016/j.molcel.2015.10.040

26. Лий Дж.Х., Пол Т.Т. Активиране на ATM чрез разкъсване на двойна верига на ДНК през комплекса Mre11-Rad50-Nbs1. Наука (2005) 308:551–4. doi: 10.1126/ наука.1108297

27. Boisvert FM, Rhie A, Richard S, Doherty AJ. GAR мотивът на 53BP1 е аргинин метилиран от PRMT1 и е необходим за активността на 53BP1 ДНК свързване. Клетъчен цикъл (2005) 4: 1834–41. doi: 10.4161/cc.4.12.2250

28. Polo SE, Blackford AN, Chapman JR, Baskcomb L, Gravel S, Rusch A, et al. Регулирането на резекцията на края на ДНК от протеини, подобни на hnRNPU, насърчава сигнализирането и възстановяването на двуверижното прекъсване на ДНК. Mol Cell (2012) 45: 505–16. doi: 10.1016/j.molcel.2011.12.035

29. Okazaki T, Honjo T. PD-1 и PD-1 лиганди: от откритието до клиничното приложение. Int Immunol (2007) 19: 813–24. doi: 10.1093/intimm/dxm057

30. Chen DS, Mellman I. Онкологията среща имунологията: цикълът на имунитета срещу рака. Имунитет (2013) 39: 1–10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012

31. Demaria O, Cornen S, Daëron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Използване на вродения имунитет в терапията на рака. Nature (2019) 574:45– 56. doi: 10.1038/s41586-019-1593-5

32. Zhu Y, An X, Zhang X, Qiao Y, Zheng T, Li X. STING: Главен регулатор в цикъла на имунитет срещу рак. Mol Cancer (2019) 18:152. doi: 10.1186/ s12943-019-1087-y

33. Wellenstein MD, de Visser KE. Механизми, присъщи на раковите клетки, оформящи имунния пейзаж на тумора. Имунитет (2018) 48: 399–416. doi: 10.1016/ j.immuni.2018.03.004

34. Chen DS, Mellman I. Елементи на имунитета срещу рака и CancerImmune Set Point. Природа (2017) 541: 321–30. doi: 10.1038/nature21349

35. Melero I, Castanon E, Alvarez M, Champiat S, Marabelle A. Интратуморно приложение и насочване към туморна тъкан на имунотерапии срещу рак. Nat Rev Clin Oncol (2021) 18: 558–76. doi: 10.1038/s41571-021-00507-y

36. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer Immunotherapy Comes Age. Природа (2011) 480: 480–9. doi: 10.1038/nature10673

37. Lorenzi S, Forloni M, Cifaldi L, Antonucci C, Citti A, Boldrini R, et al. IRF1 и NF-kB възстановяват МНС клас I-ограничена обработка на туморен антиген и представяне на цитотоксични Т клетки при агресивен невробластом. PloS One (2012) 7:e46928. doi: 10.1371/journal.pone.0046928

38. Йонгсма МЛМ, Гуарда Г, Спаапен РМ. Регулаторната мрежа зад експресията на MHC клас I. Mol Immunol (2019) 113: 16–21. doi: 10.1016/ j.molimm.2017.12.005

39. Meissner TB, Li A, Biswas A, Lee KH, Liu YJ, Bayir E, et al. Член на семейството на NLR NLRC5 е транскрипционен регулатор на MHC клас I гени. Proc Natl Acad Sci USA (2010) 107:13794–9. doi: 10.1073/pnas.1008684107

40. Yoshihama S, Roszik J, Downs I, Meissner TB, Vijayan S, Chapuy B, et al. NLRC5/MHC клас I трансактиватор е цел за имунна евазия при рак. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113: 5999–6004. doi: 10.1073/ pnas.1602069113

41. Cornel AM, Mimpen IL, Nierkens S. MHC Class I Downregulation in Cancer: Основни механизми и потенциални цели за имунотерапия на рак. Ракови заболявания (Базел) (2020) 12:E1760. doi: 10.3390/ ракови заболявания12071760

42. Simpson JAD, Al-Attar A, Watson NFS, Scholefield JH, Ilyas M, Durrant LG. Интратуморна Т-клетъчна инфилтрация, MHC клас I и STAT1 като биомаркери за добра прогноза при колоректален рак. Червата (2010) 59: 926–33. doi: 10.1136/ gut.2009.194472

43. Johnson DB, Estrada MV, Salgado R, Sanchez V, Doxie DB, Opalenik SR и др. Специфичната за меланом MHC-II експресия представлява туморно-автономен фенотип и предсказва отговора на анти-PD-1/PD-L1 терапия. Nat Commun (2016) 7:10582. doi: 10.1038/ncomms10582

44. Forero A, Li Y, Chen D, Grizzle WE, Updike KL, Merz ND и др. Експресията на пътя на MHC клас II в тройно отрицателни туморни клетки на рак на гърдата е свързана с добра прогноза и инфилтриране на лимфоцити. Cancer Immunol Res (2016) 4: 390–9. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0243

45. Кобаяши KS, van den Elsen PJ. NLRC5: Ключов регулатор на MHC Class ID-зависими имунни отговори. Nat Rev Immunol (2012) 12:813–20. doi: 10.1038/nri3339

46. ​​Chen H, Lorton B, Gupta V, Shechter D. A Tgfb-PRMT5-MEP50 Axis Regulates Cancer Cell Invasion Through Histone H3 and H4 Arginine Methylation Coupled Transcriptional Activation and Repression. Oncogene (2017) 36:373–86. doi: 10.1038/onc.2016.205

47. Gupta P, Singh A, Gowda P, Ghosh S, Chatterjee A, Sen E. Lactate Induced HIF-1a-PRMT1 Cross Talk Affects MHC I Expression in Monocytes. Exp Cell Res (2016) 347: 293–300. doi: 10.1016/j.yexcr.2016.08.008

48. Srour N, Villarreal OD, Yu Z, Preston S, Miller WH, Szewczyk MM, et al. PRMT7 аблация стимулира противотуморния имунитет и сенсибилизира меланома към блокада на имунната контролна точка. Cell Reports (2022) 38:110582. doi: 10.1101/2021.07.28.454202

49. Fan Z, Li J, Li P, Ye Q, Xu H, Wu X и ​​др. Протеин аргинин метилтрансфераза 1 (PRMT1) потиска MHC II транскрипцията в макрофагите чрез метилиране на CIITA. Sci Rep (2017) 7:40531. doi: 10.1038/srep40531

50. Luo Y, Gao Y, Liu W, Yang Y, Jiang J, Wang Y и др. Миелоцитоматоза Протеин аргинин N-метилтрансфераза 5 ос определя туморогенезата и имунния отговор при хепатоцелуларен карцином. Хепатология (2021) 74: 1932–51. doi: 10.1002/hep.31864

51. Fan Z, Kong X, Xia J, Wu X, Li H, Xu H и др. Аргинин метилтрансферазата PRMT5 регулира CIITA-зависимата MHC II транскрипция. Biochim Biophys Acta (2016) 1859:687–96. doi: 10.1016/ j.bbagrm.2016.03.004

52. Zika E, Fauquier L, Vandel L, Ting JP-Y. Взаимодействие между асоциирана с коактиватор аргинин метилтрансфераза 1, CBP и CIITA в IFN-гама индуцируема MHC-II генна експресия. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:16321–6. doi: 10.1073/pnas.0505045102

53. Tokunaga R, Zhang W, Naseem M, Puccini A, Berger MD, Soni S, et al. CXCL9, CXCL10, CXCL11/CXCR3 ос за имунно активиране - цел за нова терапия на рак. Cancer Treat Rev (2018) 63:40–7. doi: 10.1016/ j.ctrv.2017.11.007

54. Chheda ZS, Sharma RK, Jala VR, Luster AD, Haribabu B. Chemoattractant Receptors BLT1 и CXCR3 регулират антитуморния имунитет чрез улесняване на миграцията на CD8 плюс Т клетки в тумори. J Immunol (2016) 197: 2016–26. doi: 10.4049/jimmunol.1502376

55. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Епигенетичното заглушаване на хемокини от тип TH1- оформя туморен имунитет и имунотерапия. Природа (2015) 527: 249–53. doi: 10.1038/nature15520

56. Covic M, Hassa PO, Saccani S, Buerki C, Meier NI, Lombardi C, et al. Аргинин метилтрансфераза CARM1 е промотор-специфичен регулатор на NFkappaB-зависима генна експресия. EMBO J (2005) 24:85–96. doi: 10.1038/sj.emboj.7600500

57. Харис DP, Bandyopadhyay S, Максуел TJ, Willard B, DiCorleto PE. Фактор на туморна некроза (TNF)-a Индукция на CXCL10 в ендотелни клетки изисква метилиране на протеин аргинин метилтрансфераза 5 (PRMT5)-медииран ядрен фактор (NF)-kb P65. J Biol Chem (2014) 289:15328– 39. doi: 10.1074/jbc.M114.547349

58. Харис DP, Chandrasekharan UM, Bandyopadhyay S, Willard B, DiCorleto PE. PRMT5-Медиирано метилиране на NF-kb P65 при Arg174 е необходимо за индукция на ендотелен CXCL11 ген в отговор на TNF-a и IFN-g костимулация. PloS One (2016) 11:e0148905. doi: 10.1371/журнал. поне.0148905

59. Wei H, Wang B, Miyagi M, She Y, Gopalan B, Huang DB и др. PRMT5 диметилира R30 на P65 субединицата, за да активира NF-kb. Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110:13516–21. doi: 10.1073/pnas.1311784110

60. Reintjes A, Fuchs JE, Kremser L, Lindner HH, Liedl KR, Huber LA и др. Асиметричното диметилиране на аргинин на RelA осигурява репресивен белег за модулиране на Tnfa/NF-kb отговора. Proc Natl Acad Sci USA (2016) 113:4326– 31. doi: 10.1073/pnas.1522372113

61. Gao G, Zhang L, Villarreal OD, He W, Su D, Bedford E, et al. Загубата на PRMT1 сенсибилизира клетките към инхибиране на PRMT5. Нуклеинови киселини Res (2019) 47: 5038–48. doi: 10.1093/nar/gkz200

62. Pitt JM, Marabelle A, Eggermont A, Soria JC, Kroemer G, Zitvogel L. Насочване към туморната микросреда: премахване на обструкцията на противораковите имунни отговори и имунотерапия. Ann Oncol (2016) 27: 1482–92. doi: 10.1093/annonc/mdw168

63. Hanahan D, Coussens LM. Съучастници в престъплението: Функции на клетките, привлечени към туморната микросреда. Ракова клетка (2012) 21: 309–22. doi: 10.1016/j.ccr.2012.02.022

64. Hinshaw DC, Shevde LA. Туморната микросреда вродено модулира прогресията на рака. Cancer Res (2019) 79: 4557–66. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3962

65. Жу Дж, Пол WE. CD4 Т клетки: съдби, функции и недостатъци. Кръв (2008) 112: 1557–69. doi: 10.1182/кръв-2008-05-078154

66. Williams MA, Tyznik AJ, Bevan MJ. Сигналите за интерлевкин-2 по време на инициирането са необходими за вторичното разрастване на CD8 плюс Т клетки на паметта. Nature (2006) 441: 890–3. doi: 10.1038/nature04790

67. Balkwill FR, Capasso M, Hagemann T. Туморната микросреда с един поглед. J Cell Sci (2012) 125: 5591–6. doi: 10.1242/JCS.116392

68. Jarnicki AG, Lysaght J, Todryk S, Mills KHG. Потискане на антитуморния имунитет от IL-10 и TGF-бета-продуциращи Т клетки, инфилтриращи растящия тумор: Влияние на туморната среда върху индукцията на CD4 плюс и CD8 плюс регулаторни Т клетки. J Immunol (2006) 177: 896–904. doi: 10.4049/jimmunol.177.2.896

69. Bauer CA, Kim EY, Marangoni F, Carrizosa E, Claudio NM, Mempel TR. Динамичните Treg взаимодействия с интратуморни APC насърчават локална CTL дисфункция. J Clin Invest (2014) 124: 2425–40. doi: 10.1172/JCI66375

70. Sato E, Olson SH, Ahn J, Bundy B, Nishikawa H, Qian F, et al. Интраепителни CD8 плюс тумор-инфилтриращи лимфоцити и високо съотношение CD8 плюс/регулаторни Т клетки са свързани с благоприятна прогноза при рак на яйчниците. Proc Natl Acad Sci USA (2005) 102:18538–43. doi: 10.1073/pnas.0509182102

71. McLane LM, Abdel-Hakeem MS, Wherry EJ. Изчерпване на CD8 Т клетки по време на хронична вирусна инфекция и рак. Annu Rev Immunol (2019) 37: 457–95. doi: 10.1146/Annu rev-immunol-041015-055318

72. Man K, Gabriel SS, Liao Y, Gloury R, ​​Preston S, Henstridge DC, et al. Транскрипционният фактор IRF4 насърчава изчерпването на CD8 плюс Т клетките и ограничава развитието на подобни на паметта Т клетки по време на хронична инфекция. Имунитет (2017) 47: 1129–1141.e5. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.021

73. Tanaka Y, Nagai Y, Okumura M, Greene MI, Kambayashi T. PRMT5 е необходим за оцеляване и пролиферация на Т клетки чрез поддържане на цитокинова сигнализация. Front Immunol (2020) 11:621. doi: 10.3389/fimmu.2020.00621

74. Inoue M, Okamoto K, Terashima A, Nitta T, Muro R, Negishi-Koga T, et al. Метилирането на аргинин контролира силата на сигнализирането на цитокини от gc-семейството при поддържане на Т клетки. Nat Immunol (2018) 19: 1265–76. doi: 10.1038/ s41590-018-0222-z

75. Webb LM, Sengupta S, Edell C, Piedra-Quintero ZL, Amici SA, Miranda JN, et al. Протеин аргинин метилтрансфераза 5 насърчава медиираните от холестерол биосинтеза Th17 реакции и автоимунитет. J Clin Invest (2020) 130: 1683–98. doi: 10.1172/JCI131254

76. Rochman Y, Spolski R, Leonard WJ. Нови прозрения за регулацията на Т-клетките от цитокини от семейство гама(С). Nat Rev Immunol (2009) 9: 480–90. doi: 10.1038/nri2580

77. Леонард WJ, Lin JX, O'Shea JJ. Семейството на gc цитокини: основна биология до терапевтични разклонения. Имунитет (2019) 50: 832–50. doi: 10.1016/ j.immuni.2019.03.028

78. Fridman WH, Pagès F, Sautès-Fridman C, Galon J. Имунният контекст при човешките тумори: въздействие върху клиничния резултат. Nat Rev Cancer (2012) 12: 298–306. doi: 10.1038/nrc3245

79. Kumar S, Zeng Z, Bagati A, Tay RE, Sanz LA, Hartono SR и др. Инхибирането на CARM1 позволява имунотерапия на резистентни тумори чрез двойно действие върху туморни клетки и Т клетки. Cancer Discov (2021) 11: 2050–71. doi: 10.1158/ 2159-8290.CD-20-1144

80. Gautam S, Fioravanti J, Zhu W, Le Gall JB, Brohawn P, Lacey NE, et al. Транскрипционният фактор C-Myb регулира CD8 плюс Т клетъчния стволов и антитуморния имунитет. Nat Immunol (2019) 20: 337–49. doi: 10.1038/ s41590-018-0311-z

81. Henrich FC, Singer K, Poller K, Bernhardt L, Strobl CD, Limm K, et al. Потискащи ефекти на 5'-дезокси-5'-метилтиоаденозин, получен от туморни клетки, върху човешки Т клетки. Онкоимунология (2016) 5: e1184802. doi: 10.1080/ 2162402X.2016.1184802

82. Marjon K, Cameron MJ, Quang P, Clasquin MF, Mandley E, Kunii K, et al. Изтриванията на MTAP при рак създават уязвимост за насочване на оста MAT2A/PRMT5/RIOK1. Cell Rep (2016) 15: 574–87. doi: 10.1016/ j.celrep.2016.03.043

83. Strobl CD, Schaffer S, Haug T, Völkl S, Peter K, Singer K, et al. Селективните PRMT5 инхибитори потискат човешките CD8 плюс Т клетки чрез регулиране нагоре на P53 и увреждане на AKT пътя, подобно на туморния метаболит MTA. Mol Cancer Ther (2020) 19: 409–19. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0189

84. Acuto O, Michel F. CD28-Медиирана ко-стимулация: Количествена подкрепа за TCR сигнализиране. Nat Rev Immunol (2003) 3:939–51. doi: 10.1038/nri1248

85. Blanchet F, Cardona A, Latimer FA, Hershfield MS, Acuto O. CD28 костимулиращ сигнал индуцира метилиране на протеинов аргинин в Т клетки. J Exp Med (2005) 202:371–7. doi: 10.1084/jem.20050176

86. Lawson BR, Manenkova Y, Ahamed J, Chen X, Zou JP, Baccala R, et al. Инхибирането на трансметилирането регулира надолу активирането на CD4 Т клетките и ограничава развитието на автоимунитет в моделна система. J Immunol (2007) 178: 5366–74. doi: 10.4049/jimmunol.178.8.5366

87. Webb LM, Amici SA, Jablonski KA, Savardekar H, Panfil AR, Li L, et al. PRMT5-Селективните инхибитори потискат възпалителните Т-клетъчни реакции и експерименталния автоимунен енцефаломиелит. J Immunol (2017) 198: 1439– 51. doi: 10.4049/jimmunol.1601702

88. David R, Ma L, Ivetic A, Takesono A, Ridley AJ, Chai JG и др. Индуцираната от Т-клетъчен рецептор и CD28-Vav1 активност е необходима за натрупването на първични Т клетки в антигенна тъкан. Кръв (2009) 113: 3696–705. doi: 10.1182/кръв-2008-09-176511

89. Richard S, Morel M, Clé roux P. Метилирането на аргинин регулира генната експресия на IL-2: Роля за протеин аргинин метилтрансфераза 5 (PRMT5). Biochem J (2005) 388:379–86. doi: 10.1042/BJ20040373

90. Mowen KA, Schurter BT, Fathman JW, David M, Glimcher LH. Аргининовото метилиране на NIP45 модулира експресията на цитокинов ген в ефекторните Т лимфоцити. Mol Cell (2004) 15: 559–71. doi: 10.1016/j.molcel.2004.06.042

91. Hodge MR, Chun HJ, Rengarajan J, Alt A, Lieberson R, Glimcher LH. Транскрипция на интерлевкин-4, управлявана от NFAT, потенцирана от NIP45. Наука (1996) 274:1903–5. doi: 10.1126/science.274.5294.1903

92. Cote-Sierra J, Foucras G, Guo L, Chiodetti L, Young HA, Hu-Li J, et al. Интерлевкин 2 играе централна роля в Th2 диференциацията. Proc Natl Acad Sci USA (2004) 101:3880–5. doi: 10.1073/pnas.0400339101

93. Yamane H, Zhu J, Paul WE. Независими роли за IL-2 и GATA-3 при стимулиране на наивни CD4 плюс Т клетки за генериране на Th2-индуцираща цитокинова среда. J Exp Med (2005) 202: 793–804. doi: 10.1084/jem.20051304

94. Иванов II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ и др. Ядреният рецептор-сирак RORgammat ръководи програмата за диференциация на провъзпалителния IL-17 плюс Т-хелперни клетки. Cell (2006) 126: 1121–33. doi: 10.1016/j.cell.2006.07.035

95. Sen S, He Z, Ghosh S, Dery KJ, Yang L, Zhang J, et al. PRMT1 играе критична роля в диференциацията на Th17 чрез регулиране на реципрочното набиране на STAT3 и STAT5. J Immunol (2018) 201: 440–50. doi: 10.4049/Immunol. 1701654

96. Liu L, Zhao X, Zhao L, Li J, Yang H, Zhu Z и др. Аргининовото метилиране на SREBP1a чрез PRMT5 насърчава De Novo липогенезата и туморния растеж. Cancer Res (2016) 76: 1260–72. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1766

97. Shimano H, Sato R. SREBP-регулиран липиден метаболизъм: Конвергентна физиология - Дивергентна патофизиология. Nat Rev Endocrinol (2017) 13:710–30. doi: 10.1038/Nuendo.2017.91

98. Dang EV, Barbi J, Yang HY, Jinasena D, Yu H, Zheng Y, et al. Контрол на баланса T (H)17/T(reg) чрез индуцируем от хипоксия фактор 1. Cell (2011) 146:772– 84. doi: 10.1016/j.cell.2011.07.033

99. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Контрол на развитието на регулаторните Т клетки от транскрипционния фактор Foxp3. Наука (2003) 299:1057–61. doi: 10.1126/наука.1079490

100. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 програмира развитието и функционирането на CD4 плюс CD25 плюс регулаторни Т клетки. Nat Immunol (2003) 4:330–6. doi: 10.1038/ni904

101. Kagoya Y, Saijo H, Matsunaga Y, Guo T, Saso K, Anczurowski M, et al. Аргининовото метилиране на FOXP3 е от решаващо значение за потискащата функция на регулаторните Т клетки. J Autoimmun (2019) 97:10–21. doi: 10.1016/j.jaut. 11.09.2018 г

102. Ouyang W, Liao W, Luo CT, Yin N, Huse M, Kim MV и др. Нови Foxo1- зависими транскрипционни програми контролират T(reg) клетъчната функция. Природа (2012) 491: 554–9. doi: 10.1038/nature11581

103. Ono M, Yaguchi H, Ohkura N, Kitabayashi I, Nagamura Y, Nomura T, et al. Foxp3 контролира регулаторната функция на Т-клетките чрез взаимодействие с AML1/Runx1. Nature (2007) 446:685–9. doi: 10.1038/nature05673

104. Zhao X, Jankovic V, Gural A, Huang G, Pardanani A, Menendez S, et al. Метилирането на RUNX1 от PRMT1 отменя свързването на SIN3A и потенцира неговата транскрипционна активност. Genes Dev (2008) 22:640–53. doi: 10.1101/gad.1632608

105. Ямагата К, Дайтоку Х, Такахаши Ю, Намики К, Хисатаке К, Како К и др. Аргининовото метилиране на FOXO транскрипционни фактори инхибира тяхното фосфорилиране чрез Akt. Mol Cell (2008) 32: 221–31. doi: 10.1016/ j.molcel.2008.09.013

106. Zheng Y, Huang L, Ge W, Yang M, Ma Y, Xie G и др. Инхибирането на протеин аргинин метилтрансфераза 5 повишава честотата и функцията на Foxp3 плюс регулаторните Т клетки по време на улцерозен колит. Front Immunol (2017) 8:596. doi: 10.3389/fimmu.2017.00596

107. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, et al. Превръщане на периферни CD4 плюс CD25- наивни Т клетки в CD4 плюс CD25 плюс регулаторни Т клетки чрез TGF-бета индукция на транскрипционен фактор Foxp3. J Exp Med (2003) 198:1875–86. doi: 10.1084/jem.20030152

108. Ким HP, Леонард WJ. CREB/ATF-зависима от Т-клетъчен рецептор индуцирана FoxP3 генна експресия: Роля за ДНК метилиране. J Exp Med (2007) 204: 1543–51. doi: 10.1084/jem.20070109

109. Lal G, Bromberg JS. Епигенетични механизми на регулиране на експресията на Foxp3. Кръв (2009) 114: 3727–35. doi: 10.1182/кръв-2009-05-219584

110. Yang L, Ma DW, Cao YP, Li DZ, Zhou X, Feng JF и др. PRMT5 функционално се свързва с EZH2 за насърчаване на прогресията на колоректален рак чрез епигенетично потискане на експресията на CDKN2B. Тераностика (2021) 11: 3742–59. doi: 10.7150/thno.53023

111. Nagai Y, Ji MQ, Zhu F, Xiao Y, Tanaka Y, Kambayashi T, et al. PRMT5 се свързва с хомомера FOXP3 и когато е деактивиран, подобрява насочената имунотерапия на тумори P185erbb2/Neu. Front Immunol (2019) 10:174. doi: 10.3389/fimmu.2019.00174

112. Dieu-Nosjean MC, Giraldo NA, Kaplon H, Germain C, Fridman WH, Sautès-Fridman C. Третични лимфоидни структури, двигатели на антитуморните реакции при човешки рак. Immunol Rev (2016) 271: 260–75. doi: 10.1111/или.12405

113. Sautès-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Третични лимфоидни структури в ерата на имунотерапията на рака. Nat Rev Cancer (2019) 19: 307–25. doi: 10.1038/s41568-019-0144-6

114. Киношита Т, Мурамацу Р, Фуджита Т, Нагумо Х, Сакурай Т, Ноджи С и др. Прогностичната стойност на инфилтриращите тумор лимфоцити се различава в зависимост от хистологичния тип и навика за пушене при напълно резециран недребноклетъчен рак на белия дроб. Ann Oncol (2016) 27: 2117–23. doi: 10.1093/annonc/ mdw319

115. Helmink BA, Reddy SM, Gao J, Zhang S, Basar R, Thakur R, et al. В-клетките и третичните лимфоидни структури насърчават имунотерапевтичния отговор. Природа (2020) 577: 549–55. doi: 10.1038/s41586-019-1922-8

116. Petitprez F, de Reyniès A, Keung EZ, Chen TW-W, Sun CM, Calderaro J, et al. В клетките са свързани с преживяемостта и имунотерапевтичния отговор при саркома. Природа (2020) 577: 556–60. doi: 10.1038/s41586-019-1906-8

117. Cabrita R, Lauss M, Sanna A, Donia M, Skaarup Larsen M, Mitra S, et al. Третичните лимфоидни структури подобряват имунотерапията и преживяемостта при меланом. Природа (2020) 577: 561–5. doi: 10.1038/s41586-019-1914-8

118. Hata K, Yanase N, Sudo K, Kiyonari H, Mukumoto Y, Mizuguchi J, et al. Диференциално регулиране на Т-клетъчно зависимите и Т-клетъчно независимите отговори на антитела чрез аргинин метилтрансфераза PRMT1. Vivo FEBS Lett (2016) 590:1200–10. doi: 10.1002/1873-3468.12161

119. Dolezal E, Infantino S, Drepper F, Börsig T, Singh A, Wossning T, et al. Модулът BTG2-PRMT1 ограничава експанзията на Pre-B клетки чрез регулиране на CDK4-Cyclin-D3 комплекса. Nat Immunol (2017) 18: 911–20. doi: 10.1038/ni.3774

120. Ushmorov A, Wirth T. FOXO в В-клетъчна лимфопоеза и В-клетъчна неоплазия. Semin Cancer Biol (2018) 50: 132–41. doi: 10.1016/j.semcancer. 2017.07.08

121. Infantino S, Light A, O'Donnell K, Bryant V, Avery DT, Elliott M, et al. Метилирането на аргинин, катализирано от PRMT1, е необходимо за активиране и диференциация на B клетки. Nat Commun (2017) 8:891. doi: 10.1038/s41467-017- 01009-1

122. Infantino S, Benz B, Waldmann T, Jung M, Schneider R, Reth M. Метилирането на аргинин на B клетъчния антигенен рецептор насърчава диференциацията. J Exp Med (2010) 207: 711–9. doi: 10.1084/jem.20091303

123. Litzler LC, Zahn A, Meli AP, Hébert S, Patenaude AM, Methot SP, et al. PRMT5 е от съществено значение за развитието на B клетките и динамиката на зародишния център. Nat Commun (2019) 10:22. doi: 10.1038/s41467-018-07884-6

124. Lu X, Fernando TM, Lossos C, Yusufova N, Liu F, Fontán L, et al. PRMT5 взаимодейства с онкопротеина BCL6 и е необходим за формирането на зародишния център и оцеляването на клетките на лимфома. Кръв (2018) 132: 2026–39. doi: 10.1182/кръв-2018-02-831438

125. Ying Z, Mei M, Zhang P, Liu C, He H, Gao F, et al. Хистоново аргинин метилиране от PRMT7 контролира образуването на зародишен център чрез регулиране на Bcl6 транскрипция. J Immunol (2015) 195: 1538–47. doi: 10.4049/Immunol. 1500224

126. Bejarano L, Jordāo MJC, Joyce JA. Терапевтично насочване на туморната микросреда. Cancer Discov (2021) 11:933–59. doi: 10.1158/2159- 8290.CD-20-1808

127. Xia Y, Rao L, Yao H, Wang Z, Ning P, Chen X. Инженерни макрофаги за имунотерапия на рак и доставка на лекарства. Adv Mater (2020) 32:e2002054. doi: 10.1002/adma.202002054

128. Wu T, Dai Y. Туморна микросреда и терапевтичен отговор. Cancer Lett (2017) 387: 61–8. doi: 10.1016/j.canlet.2016.01.043

129. Tikhanovich I, Zhao J, Bridges B, Kumer S, Roberts B, Weinman SA. Метилирането на аргинин регулира C-Myc-зависимата транскрипция чрез промяна на набирането на промотор на ацетилтрансферазата P300. J Biol Chem (2017) 292: 13333–44. doi: 10.1074/jbc.M117.797928

130. Tikhanovich I, Zhao J, Olson J, Adams A, Taylor R, Bridges B, et al. Протеин аргинин метилтрансфераза 1 модулира вродените имунни отговори чрез регулиране на диференциацията на макрофагите, зависима от пероксизомния пролифератор-активиран рецептор. J Biol Chem (2017) 292: 6882–94. doi: 10.1074/jbc.M117.778761

131. Zhao J, O'Neil M, Vittal A, Weinman SA, Tikhanovich I. PRMT1- Dependent Macrophage IL-6 Production is Required for Alcohol-Induced HCC Progression. Gene Expr (2019) 19: 137–50. doi: 10.3727/ 105221618X15372014086197

132. Croasdell A, Duffney PF, Kim N, Lacy SH, Sime PJ, Phipps RP. Pparg и вродената имунна система посредничат при разрешаването на възпалението. PPAR Res (2015) 2015: 549691. doi: 10.1155/2015/549691

133. Bouhlel MA, Derudas B, Rigamonti E, Dièvart R, Brozek J, Haulon S, et al. Активирането на PPARgamma превръща човешките моноцити в алтернативни М2 макрофаги с противовъзпалителни свойства. Cell Metab (2007) 6:137– 43. doi: 10.1016/j.cmet.2007.06.010

134. Pello OM, De Pizzol M, Mirolo M, Soucek L, Zammataro L, Amabile A, et al. Роля на C-MYC в алтернативно активиране на човешки макрофаги и свързана с тумора макрофагова биология. Кръв (2012) 119: 411–21. doi: 10.1182/кръв-2011-02-339911

135. Янг Y, Макбрайд KM, Hensley S, Lu Y, Chedin F, Бедфорд MT. Метилирането на аргинин улеснява набирането на TOP3B към хроматина, за да се предотврати натрупването на R Loop. Mol Cell (2014) 53: 484–97. doi: 10.1016/ j.molcel.2014.01.011

136. Gao G, Dhar S, Bedford MT. PRMT5 регулира IRES-зависимата транслация чрез метилиране на hnRNP A1. Нуклеинови киселини Res (2017) 45: 4359–69. doi: 10.1093/nar/gkw1367

137. Hu Y, Su Y, He Y, Liu W, Xiao B. Аргинин метилтрансфераза PRMT3 насърчава туморогенезата чрез регулиране на стабилизацията на C-MYC при колоректален рак. Gene (2021) 791:145718. doi: 10.1016/j.gene.2021.145718

138. Liu M, Yao B, Gui T, Guo C, Wu X, Li J, et al. PRMT5-Зависимата транскрипционна репресия на C-Myc целевите гени насърчава прогресията на рак на стомаха. Тераностика (2020) 10: 4437–52. doi: 10.7150/№ 42047

139. Avasarala S, Wu PY, Khan SQ, Yanlin S, Van Scoyk M, Bao J, et al. PRMT6 насърчава прогресията на белодробен тумор чрез алтернативно активиране на макрофаги, свързани с тумора. Mol Cancer Res (2020) 18: 166–78. doi: 10.1158/ 1541-7786.MCR-19-0204

140. Yaddanapudi K, Putty K, Rendon BE, Lamont GJ, Faughn JD, Satoskar A, et al. Контрол на свързаното с тумора алтернативно активиране на макрофаги чрез инхибиторен фактор на миграцията на макрофагите. J Immunol (2013) 190: 2984–93. doi: 10.4049/jimmunol.1201650

141. Papewalis C, Jacobs B, Wuttke M, Ullrich E, Baehring T, Fenk R, et al. IFNAlpha изкривява моноцитите в CD56 плюс -експресиращи дендритни клетки с мощни функционални активности in vitro и in vivo. J Immunol (2008) 180: 1462–70. doi: 10.4049/jimmunol.180.3.1462

142. Zitvogel L, Galluzzi L, Kepp O, Smyth MJ, Kroemer G. Интерферони тип I в противораковия имунитет. Nat Rev Immunol (2015) 15: 405–14. doi: 10.1038/nri3845

143. Takeuchi O, Akira S. Рецептори за разпознаване на образи и възпаление. Cell (2010) 140:805–20. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.022

144. Тиханович I, Kuravi S, Artigues A, Villar MT, Dorko K, Nawabi A, et al. Динамичното аргининово метилиране на фактор 6, свързан с рецептора на тумор некротизиращия фактор (TNF), регулира сигнализирането на Toll-подобен рецептор. J Biol Chem (2015) 290: 22236–49. doi: 10.1074/jbc.M115.653543

145. Thompson MR, Sharma S, Atianand M, Jensen SB, Carpenter S, Knipe DM, et al. Интерферон g-индуцируем протеин (IFI) 16 транскрипционно регулира интерферони тип I и други интерферон-стимулирани гени и контролира реакцията на интерферон към ДНК и РНК вируси. J Biol Chem (2014) 289: 23568–81. doi: 10.1074/jbc.M114.554147

146. Zhu J, Li X, Cai X, Zha H, Zhou Z, Sun X и др. Монометилирането на аргинин чрез PRMT7 контролира MAVS-медиирания антивирусен вроден имунитет. Mol Cell (2021) 81:3171–3186.e8. doi: 10.1016/j.molcel.2021.06.004

147. Hou F, Sun L, Zheng H, Skaug B, Jiang QX, Chen ZJ. MAVS образува функционални прион-подобни агрегати за активиране и разпространение на антивирусен вроден имунен отговор. Cell (2011) 146: 448–61. doi: 10.1016/j.cell.2011.06.041

148. Zhu J, Li X, Sun X, Zhou Z, Cai X, Liu X и ​​др. Zebrafish Prmt2 отслабва антивирусния вроден имунитет чрез насочване към Traf6. J Immunol (2021) 207: 2570– 80. doi: 10.4049/jimmunol.2100627

149. Zhu J, Liu X, Cai X, Ouyang G, Zha H, Zhou Z и др. Zebrafish Prmt3 отрицателно регулира антивирусните реакции. FASEB J (2020) 34:10212–27. doi: 10.1096/fj.201902569R

150. Zhu J, Liu X, Cai X, Ouyang G, Fan S, Wang J, et al. Zebrafish Prmt7 регулира отрицателно антивирусните реакции чрез потискане на индуцируемото от ретинолова киселина ген-I-подобно рецепторно сигнализиране. FASEB J (2020) 34: 988–1000. doi: 10.1096/fj.201902219R

151. Chen Q, Sun L, Chen ZJ. Регулиране и функция на пътя на cGAS-STING за цитозолно ДНК усещане. Nat Immunol (2016) 17: 1142–9. doi: 10.1038/ni.3558\

152. Cheng D, Vemulapalli V, Lu Y, Shen J, Aoyagi S, Fry CJ и др. CARM1 метилира MED12, за да регулира неговата РНК-свързваща способност. Life Sci Alliance (2018) 1: e201800117. doi: 10.26508/lsa.201800117

153. Ma D, Yang M, Wang Q, Sun C, Shi H, Jing W и др. Аргинин метилтрансфераза PRMT5 регулира негативно cGAS-медиирания антивирусен имунен отговор. Sci Adv (2021) 7: eabc1834. doi: 10.1126/sci-adv.abc1834

154. Cui S, Yu Q, Chu L, Cui Y, Ding M, Wang Q и др. Ядреният cGAS функционира неканонично за подобряване на антивирусния имунитет чрез набиране на метилтрансфераза Prmt5. Cell Rep (2020) 33:108490. doi: 10.1016/ j.celrep.2020.108490

155. Yan Z, Wu H, Liu H, Zhao G, Zhang H, Zhuang W, et al. Протеинът аргинин метилтрансфераза PRMT1 насърчава активирането на TBK1 чрез асиметрично аргинин метилиране. Cell Rep (2021) 36:109731. doi: 10.1016/ j.celrep.2021.109731

156. Zhang H, Han C, Li T, Li N, Cao X. Метилтрансферазата PRMT6 отслабва антивирусния вроден имунитет чрез блокиране на TBK1-IRF3 сигнализиране. Cell Mol Immunol (2019) 16:800–9. doi: 10.1038/s41423-018-0057-4

157. Metz PJ, Ching KA, Xie T, Delgado Cuenca P, Niessen S, Tatlock JH, et al. Симетричното диметилиране на аргинин е селективно необходимо за сплайсинг на иРНК и иницииране на интерферонови сигнали от тип I и тип III. Cell Rep (2020) 30:1935–1950.e8. doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.054

158. Abramovich C, Yakobson B, Chebath J, Revel M. Протеин-аргинин метилтрансфераза се свързва с интрацитоплазмения домен на веригата IFNAR1 в рецептора за интерферон тип I. EMBO J (1997) 16:260–6. doi: 10.1093/emboj/16.2.260

159. Spranger S, Gajewski TF. Влияние на онкогенните пътища върху избягването на антитуморните имунни отговори. Nat Rev Cancer (2018) 18: 139–47. doi: 10.1038/NRC.2017.117

160. Ganesh S, Shui X, Craig KP, Park J, Wang W, Brown BD, et al. RNAi-медиирано инхибиране на b-катенин насърчава Т клетъчната инфилтрация и антитуморната активност в комбинация с блокада на имунната контролна точка. Mol Ther (2018) 26: 2567–79. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.09.005

161. Люк JJ, Bao R, Sweis RF, Spranger S, Gajewski TF. Активирането на пътя на WNT/b-катенин корелира с имунното изключване при човешки ракови заболявания. Clin Cancer Res (2019) 25: 3074–83. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1942

162. Ou CY, LaBonte MJ, Manegold PC, So AY-L, Ianculescu I, Gerke DS, et al. Коактивираща роля на CARM1 в дисрегулацията на активността на b-катенин при растежа на клетките на колоректалния рак и генната експресия. Mol Cancer Res (2011) 9:660–70. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-10-0223

163. Zhao Y, Lu Q, Li C, Wang X, Jiang L, Huang L, et al. PRMT1 регулира свойствата за иницииране на тумор на езофагеален плоскоклетъчен карцином чрез метилиране на хистон H4 аргинин, съчетано с транскрипционно активиране. Клетъчна смърт Dis (2019) 10:359. doi: 10.1038/s41419-019-1595-0

164. Wang N, Yan H, Wu D, Zhao Z, Chen X, Long Q и др. PRMT5/Wnt4 ос насърчава метастази в лимфни възли и пролиферация на ларингеален карцином. Клетъчна смърт Dis (2020) 11: 864. doi: 10.1038/s41419-020-03064-x

165. Jin Y, Zhou J, Xu F, Jin B, Cui L, Wang Y, et al. Насочването към метилтрансфераза PRMT5 елиминира левкемични стволови клетки при хронична миелогенна левкемия. J Clin Invest (2016) 126: 3961–80. doi: 10.1172/JCI85239

166. Chung J, Karkhanis V, Baiocchi RA, Sif S. Протеин аргинин метилтрансфераза 5 (PRMT5) насърчава оцеляването на клетките на лимфома чрез активиране на WNT/b-Catenin и AKT/Gsk3b пролиферативно сигнализиране. J Biol Chem (2019) 294: 7692–710. doi: 10.1074/jbc.RA119.007640

167. Cha B, Kim W, Kim YK, Hwang BN, Park SY, Yoon JW и др. Метилирането чрез протеин аргинин метилтрансфераза 1 повишава стабилността на Axin, отрицателен регулатор на Wnt сигнализация. Онкоген (2011) 30: 2379–89. doi: 10.1038/onc.2010.610

168. Sullivan RJ, Hamid O, Gonzalez R, Infante JR, Patel MR, Hodi FS и др. Атезолизумаб плюс кобиметиниб и вемурафениб при пациенти с меланом с мутация на BRAF. Nat Med (2019) 25: 929–35. doi: 10.1038/s41591-019- 0474-7

169. Ascierto PA, Ferrucci PF, Fisher R, Del Vecchio M, Atkinson V, Schmidt H, et al. Дабрафениб, траметиниб и пембролизумаб или плацебо при BRAFMutant Melanoma. Nat Med (2019) 25: 941–6. doi: 10.1038/s41591-019- 0448-9

170. Ribas A, Lawrence D, Atkinson V, Agarwal S, Miller WH, Carlino MS, et al. Комбинирано инхибиране на BRAF и MEK с PD-1 блокираща имунотерапия при BRAF-мутант меланом. Nat Med (2019) 25: 936–40. doi: 10.1038/ s41591-019-0476-5

171. Jiang H, Zhu Y, Zhou Z, Xu J, Jin S, Xu K и др. PRMT5 насърчава клетъчната пролиферация чрез инхибиране на експресията на BTG2 чрез ERK сигналния път при хепатоцелуларен карцином. Cancer Med (2018) 7:869–82. doi: 10.1002/ cam4.1360

172. Jurado M, Castaño Ó, Zorzano A. Стохастичната модулация доказва преходна активност на EGF-Ras-ERK MAPK, индуцирана от PRMT5. Comput Biol Med (2021) 133:104339. doi: 10.1016/j.compbiomed.2021.104339

173. Hsu JM, Chen CT, Chou CK, Kuo HP, Li LY, Lin CY и др. Взаимодействие между Arg 1175 метилиране и Tyr 1173 фосфорилиране отрицателно модулира EGFR-медиирано ERK активиране. Nat Cell Biol (2011) 13: 174–81. doi: 10.1038/ncb2158

174. Andreu-Pé rez P, Esteve-Puig R, de Torre-Minguela C, López-Fauqued M, Bech-Serra JJ, Tenbaum S, et al. Протеин аргинин метилтрансфераза 5 регулира амплитудата на трансдукция на сигнала ERK1/2 и клетъчната съдба чрез CRAF. Sci Signal (2011) 4:ra58. doi: 10.1126/scisignal.2001936

175. Wang Q, Xu J, Li Y, Huang J, Jiang Z, Wang Y и др. Идентифициране на нов инхибитор на протеин аргинин метилтрансфераза 5 при недребноклетъчен рак на белия дроб чрез структурно базиран виртуален скрининг. Front Pharmacol (2018) 9:173. doi: 10.3389/fphar.2018.00173

176. Jing P, Zhao N, Ye M, Zhang Y, Zhang Z, Sun J, et al. Протеин аргинин метилтрансфераза 5 насърчава метастазите на рак на белия дроб чрез епигенетичната регулация на miR-99 Family/FGFR3 сигнализиране. Cancer Lett (2018) 427:38– 48. doi: 10.1016/j.canlet.2018.04.019

177. Zhang B, Dong S, Zhu R, Hu C, Hou J, Li Y, et al. Насочената към протеин аргинин метилтрансфераза 5 инхибира растежа на колоректален рак чрез намаляване на аргининовото метилиране на Eif4e и FGFR3. Oncotarget (2015) 6:22799– 811. doi: 10.18632/oncotarget.4332

178. Chan LH, Zhou L, Ng KY, Wong TL, Lee TK, Sharma R, et al. PRMT6 регулира RAS/RAF свързването и MEK/ERK-медиираните стволови дейности при рак в хепатоцелуларен карцином чрез CRAF метилиране. Cell Rep (2018) 25: 690–701.e8. doi: 10.1016/j.celrep.2018.09.053

179. Peng W, Chen JQ, Liu C, Malu S, Creasy C, Tetzlaff MT и др. Загубата на PTEN насърчава резистентност към Т-клетъчно-медиирана имунотерапия. Cancer Discov (2016) 6: 202–16. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0283

180. O'Donnell JS, Massi D, Teng MWL, Mandala M. PI3K-AKT-mTOR инхибиране при имунотерапия на рак, Redux. Semin Cancer Biol (2018) 48: 91–103. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.04.015

181. Tan L, Xiao K, Ye Y, Liang H, Chen M, Luo J, et al. Високата експресия на PRMT5 е свързана с лоша обща преживяемост и прогресия на тумора при рак на пикочния мехур. Стареене (Albany NY) (2020) 12: 8728–41. doi: 10.18632/стареене.103198

182. Zhu F, Guo H, Bates PD, Zhang S, Zhang H, Nomie KJ и др. PRMT5 се регулира нагоре от В-клетъчно рецепторно сигнализиране и образува верига за положителна обратна връзка с PI3K/AKT в лимфомни клетки. Левкемия (2019) 33: 2898–911. doi: 10.1038/s41375-019-0489-6

183. Zhang S, Ma Y, Hu X, Zheng Y, Chen X. Насочването към PRMT5/Akt сигнализираща ос предотвратява растежа на човешки белодробни ракови клетки. J Cell Mol Med (2019) 23: 1333–42. doi: 10.1111/jcmm.14036

184. Banasavadi-Siddegowda YK, Russell L, Frair E, Karkhanis VA, Relation T, Yoo JY, et al. PRMT5-PTEN молекулярен път регулира стареенето и самообновяването на първичните глиобластомни невросферни клетки. Онкоген (2017) 36: 263–74. doi: 10.1038/onc.2016.199

185. Wei T-YW, Juan CC, Hisa JY, Su LJ, Lee Y-CG, Chou HY и др. Протеин аргинин метилтрансфераза 5 е потенциален онкопротеин, който регулира G1 циклини/зависими от циклин кинази и сигналната каскада на фосфоинозитид 3-киназа/АКТ. Cancer Sci (2012) 103: 1640–50. doi: 10.1111/j.1349- 7006.2012.02367.x

186. Wei T-YW, Hsia JY, Chiu SC, Su LJ, Juan CC, Lee Y-CG и др. Метилозомният протеин 50 насърчава андроген- и естроген-независимата туморогенеза. Клетъчен сигнал (2014) 26: 2940–50. doi: 10.1016/j.cellsig.2014.09.014

187. Yin S, Liu L, Brobbey C, Palanisamy V, Ball LE, Olsen SK и др. PRMT5- медиирано метилиране на аргинин активира AKT киназата за управление на туморогенезата. Nat Commun (2021) 12:3444. doi: 10.1038/s41467-021-23833-2

188. Shin SH, Lee GY, Lee M, Kang J, Shin HW, Chun YS и др. Анормалната експресия на CITED2 насърчава метастазите на рак на простатата чрез активиране на нуклеолин-AKT пътя. Nat Commun (2018) 9:4113. doi: 10.1038/ s41467-018-06606-2

189. Feng J, Dang Y, Zhang W, Zhao X, Zhang C, Hou Z и др. PTEN аргинин метилиране от PRMT6 потиска PI3K-AKT сигнализирането и модулира пре-mRNA сплайсинга. Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116:6868–77. doi: 10.1073/pans.1811028116

190. Shen Y, Zhong J, Liu J, Liu K, Zhao J, Xu T, et al. Протеинът аргинин N-метилтрансфераза 2 обръща резистентността към тамоксифен в клетките на рака на гърдата чрез потискане на ER-a36. Oncol Rep (2018) 39: 2604–12. doi: 10.3892/или.2018.6350

191. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T, Nishimura H, et al. Ангажирането на PD-1 имуноинхибиторния рецептор от нов член на семейството B7 води до отрицателна регулация на активирането на лимфоцитите. J Exp Med (2000) 192: 1027–34. doi: 10.1084/jem.192.7.1027

192. Hofmeyer KA, Jeon H, Zang X. Пътят на PD-1/PD-L1 (B7-H1) при индуцирано от хронична инфекция цитотоксично изчерпване на Т лимфоцити. J BioMed Biotechnol (2011) 2011: 451694. doi: 10.1155/2011/451694

193. Bengsch B, Johnson AL, Kurachi M, Odorizzi PM, Pauken KE, Attanasio J, et al. Биоенергийните недостатъци, дължащи се на метаболитни промени, регулирани от инхибиторния рецептор PD-1, са ранен двигател на изчерпването на CD8(плюс) Т клетките. Имунитет (2016) 45: 358–73. doi: 10.1016/j.immuni.2016.07.008

194. Zheng NN, Zhou M, Sun F, Huai MX, Zhang Y, Qu CY и др. Комбинирането на инхибитор на протеин аргинин метилтрансфераза и антипрограмиран DeathLigand-1 инхибират прогресията на рака на панкреаса. World J Gastroenterol (2020) 26:3737–49. doi: 10.3748/wjg.v26.i26.3737

195. Schonfeld M, Zhao J, Komatz A, Weinman SA, Tikhanovich I. Полиморфизмът Rs975484 в гена на протеин аргинин метилтрансфераза 1 модулира експресията на гени на имунни контролни точки в хепатоцелуларен карцином. J Biol Chem (2020) 295: 7126–37. doi: 10.1074/ jbc.RA120.013401\

196. Lu SX, De Neef E, Thomas JD, Sabio E, Rousseau B, Gigoux M, et al. Фармакологичното модулиране на РНК сплайсинг подобрява антитуморния имунитет. Cell (2021) 184: 4032–4047.e31. doi: 10.1016/j.cell.2021.05.038

197. Moon JW, Kong SK, Kim BS, Kim HJ, Lim H, Noh K, et al. Ifng индуцира свръхекспресия на PDL1 чрез JAK2/STAT1/IRF-1 сигнализиране при EBV-положителен стомашен карцином. Sci Rep (2017) 7: 17810. doi: 10.1038/s41598-017-18132-0

198. Zhang X, Zeng Y, Qu Q, Zhu J, Liu Z, Ning W, et al. PD-L1, индуциран от IFN-g от свързани с тумор макрофаги чрез сигналните пътища JAK/STAT3 и PI3K/AKT, насърчава прогресията на рак на белия дроб. Int J Clin Oncol (2017) 22: 1026–33. doi: 10.1007/s10147-017-1161-7

199. Liu J, Hamrouni A, Wolowiec D, Coiteux V, Kuliczkowski K, Hetuin D, et al. Плазмените клетки от пациенти с множествен миелом експресират B7-H1 (PD-L1) и увеличават експресията след стимулация с IFN-{гама} и TLR лиганди чрез MyD88-, TRAF6- и MEK-зависим път. Кръв (2007) 110: 296–304. doi: 10.1182/кръв-2006-10-051482

200. Snyder KJ, Zitzer NC, Gao Y, Choe HK, Sell NE, Neidemire-Colley L, et al. PRMT5 регулира отговора на Т-клетъчния интерферон и е мишена за остра болест на присадката срещу приемника. JCI Insight (2020) 5:131099. doi: 10.1172/jci.insight.131099

201. Bonham K, Hemmers S, Lim YH, Hill DM, Finn MG, Mowen KA. Ефекти на нов инхибитор на аргинин метилтрансфераза върху производството на цитокини на Т-хелперните клетки. FEBS J (2010) 277: 2096–108. doi: 10.1111/j.1742-4658.2010.07623.x\

202. Yang ML, Gee AJP, Gee RJ, Zurita-Lopez CI, Khare S, Clarke SG, et al. Автоимунитет на лупус, променен от метаболизма на клетъчното метилиране. Автоимунитет (2013) 46: 21–31. doi: 10.3109/08916934.2012.732133

203. Jiang Y, Yuan Y, Chen M, Li S, Bai J, Zhang Y, et al. Прекъсването на PRMT5 задвижва антитуморния имунитет при рак на маточната шийка чрез препрограмиране на медиирания от Т клетки отговор и регулиране на експресията на PD-L1. Тераностика (2021) 11: 9162–76. doi: 10.7150/thno.59605

204. Fedoriw A, Rajapurkar SR, O'Brien S, Gerhart SV, Mitchell LH, Adams ND, et al. Антитуморната активност на PRMT инхибитор тип I, GSK3368715, синергизира с инхибирането на PRMT5 чрез загуба на MTAP. Ракова клетка (2019) 36: 100–114.e25. doi: 10.1016/j.ccell.2019.05.014

205. Siu LL, Rasco DW, Vinay SP, Romano PM, Menis J, Opdam FL, et al. 438o – METEOR-1: Изследване от фаза I на GSK3326595, първи в класа инхибитор на протеин аргинин метилтрансфераза 5 (PRMT5) при напреднали солидни тумори. Ann Oncol (2019) 30: v159. doi: 10.1093/annonc/mdz244

Конфликт на интереси:

Авторите декларират, че изследването е проведено при липса на търговски или финансови взаимоотношения, които биха могли да се тълкуват като потенциален конфликт на интереси.

Рецензентът JZ декларира споделена принадлежност с авторите към редактора за обработка по време на прегледа.

Бележка на издателя:

Всички твърдения, изразени в тази статия, са само тези на авторите и не представляват непременно тези на техните свързани организации или тези на издателя, редакторите и рецензентите. Всеки продукт, който може да бъде оценен в тази статия или твърдение, което може да бъде направено от неговия производител, не е гарантирано или одобрено от издателя.

Авторско право © 2022 Dai, Zhang, Li, He, Liu, Gong, Yang, Gong, Tang, Wang и Xie. Това е статия с отворен достъп, разпространявана съгласно условията на лиценза Creative Commons Attribution (CC BY). Използването, разпространението или възпроизвеждането в други форуми е разрешено, при условие че оригиналният автор(и) и собственикът(ите) на авторските права са посочени и че оригиналната публикация в това списание е цитирана според приетата академична практика. Не е разрешено използване, разпространение или възпроизвеждане, което не отговаря на тези условия.

Катедра по радиация и медицинска онкология, болница Zhongnan на университета Ухан, Ухан, Китай, 2 Ключова лаборатория на Hubei за биологично поведение на тумори, болница Zhongnan на университета Ухан, Ухан, Китай, 3 Център за клинични изследвания на рака в Хубей, болница Zhongnan на университета Ухан, Ухан , Китай, 4 отдел по гръдна хирургия, болница Zhongnan на университета Ухан, Ухан, Китай, 5 отдел за биологични хранилища, болница Zhongnan на университета Ухан, Ухан, Китай, 6 технология за прецизна диагностика и лечение на тумори и транслационна медицина, Център за инженерни изследвания в Хубей , болница Zhongnan към университета Ухан, Ухан, Китай