Пироптоза: нова граница в бъбречните заболявания, част 1

Пироптозата е модел на програмирана клетъчна смърт, който значително се различава от апоптозата и автофагията по отношение на клетъчната морфология и функция. Процесът напироптозасе характеризира предимно с образуването на медиирана от фамилията гастринов протеин перфорация на мембраната, клетъчен колапс и освобождаване на възпалителни фактори, включително IL-1 и IL-18. През последните години с нарастването наизследване на пироптозата, учените са отделили време за изучаване на механизма на пироптозата при заболявания, свързани с бъбреците.Пироптозавероятно участва в бъбречни заболявания чрез два пътя: каспаза-1-медиирания каноничен път и каспаза-4/5/11-медиирания неканоничен път. В допълнение, някои учени са идентифицирали цели за лечение на заболявания, свързани с бъбреците, от гледна точка напироптозаи разработиха съответните лекарства, които могат да се превърнат в препоръка за прогноза, целенасочено лечение и клинична диагностика на бъбречни заболявания. Този документ се фокусира върху съвременните постижения в областта напироптоза, особено върху ключовата патогенна роля напироптозав развитието и прогресията на бъбречните заболявания. Той представя по-задълбочено разбиране на патогенезата на бъбречните заболявания и въвежда нови терапевтични цели за превенция и клинично лечение на бъбречни заболявания.

1. Въведение

Бъбречните заболявания са глобален здравен проблем, засягащ повече от 750 милиона души по света; те са заболявания с висока заболеваемост и смъртност. Представителните бъбречни заболявания включват остро бъбречно увреждане (ОПН) и хронично бъбречно заболяване (ХБН). Изчислено е, че AKI води до приблизително 1,7 милиона смъртни случая всяка година по света, а честотата на ХБН в световен мащаб е приблизително 11-13 процента. Разпространението на рисковите фактори за бъбречно заболяване продължава да нараства. Въпреки това, като се имат предвид големите различия между страните в социалната икономика, културата и политиката, има много разлики в методите на изследване и плановете за оценка, което води до слаба лечебна ефикасност и голямо бреме на здравеопазването.

Програмираната клетъчна смърт играе много важна роля в поддържането на клетъчната хомеостаза.Пироптозае вид провъзпалителна програмирана клетъчна смърт; той се активира от свързан с възпалението член на фамилията каспази, който разцепва gasdermin, за да изложи неговия NT терминал, премества се в мембраната и перфорира мембраната, модифицирайки вътреклетъчното осмотично налягане и накрая водещо до клетъчен колапс.Пироптозаглавно се среща в миелоидни фагоцити, като макрофаги, дендритни клетки и неутрофилни гранулоцити. Последните проучвания показват, чепироптозасъщо се наблюдава в CD4 плюс Т клетки, кератиноцити, епителни клетки и неврони.Пироптозасе регулира главно от каспаза-1-медиирания каноничен път и каспаза-4/5/11-медиирания неканоничен път.

Последвалите задълбочени проучвания разкриха, чепироптозаучаства в появата и развитието на много заболявания, особено бъбречни заболявания. Този преглед подчертава напредъка, постигнат в изследванията на връзката междупироптозаибъбрекзаболяванияи обсъжда потенциалните терапевтични цели, свързани с механизма напироптозавбъбрекзаболявания.

Според съответните проучвания, през последните години, изследванията за използването на стволови клетки и китайски билков лек за лечение набъбрекзаболяванияпривлече голямо внимание. Основният механизъм на двете терапии е да се насърчи възстановяването на увредените бъбречни тъкани и да се защитят останалите бъбречни функции.

Китайското билково лекарство,цистанче, се използва в традиционната китайска медицина за лечение на различнихрониченбъбрекзаболяванияот древни времена. Съобщава се, че цистанче има потенциал да намалява възпалението, намалявабъбрекфиброза и насърчаване на синтеза на компоненти на извънклетъчния матрикс. Установено е, че тези ефекти се дължат на неговите биоактивни компоненти, включително много фенолни вещества, тритерпеноиди и кумарини.

От друга страна, технологията за стволови клетки предизвика революция в медицинската практика. Изследванията показват, че стволовите клетки могат да се диференцират в различни видове бъбречни клетки и да извършват терапевтични дейности, включително защита на останалите функционални бъбречни тъкани, забавяне на тъканната фиброза и възстановяване на увредени бъбречни тъкани.

Щракнете върху добавката Cistanche Tubulosa за бъбречно заболяване

Питай за още:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

В крайна сметка комбинацията от традиционна китайска медицина със съвременна наука може да бъде ключът към лечението на различнибъбрекзаболявания. Тази стратегия постепенно се възприема от медицинската общност и проучванията вече показват, че комбинираната терапия нацистанчеи лечението със стволови клетки може значително да намали смъртността набъбрекзаболявания. 

В заключение, използването на цистанхи и лечение със стволови клетки при лечението набъбрекзаболяванияпоказва голям потенциал и изисква допълнителни изследвания. Комбинираната терапия на двете лечения може да осигури подобрена възможност за лечение за тези, които са изправени предбъбрекзаболявания.

2. Пироптоза

Бренан и Куксън откриха, че Salmonella typhi може да индуцира смърт на макрофаги чрез каспаза-1-зависим механизъм, който се различава от предишните познания за апоптозата. Този тип клетъчна смърт е известен катопироптоза. Пироптозасе различава от апоптозата и некрозата по морфология и механизъм (Таблица 1). По време напироптоза, клетъчната мембрана се уврежда и се образува 1,1–2,4 nm перфорация; поради промени в вътреклетъчното и извънклетъчното осмотично налягане, клетките стават пухкави и напукани, целостта на мембраната се губи и се освобождават възпалителни фактори. По време на този процес обаче структурата и функцията на митохондриите остават непокътнати.

3. Сигнален път, свързан с пироптоза

Натрупаните доказателства са идентифицирали два пътя, свързани спироптоза(Фигура 1): каспаза-1-медиираният каноничен път, който се индуцира от възпалителни тела, и каспаза-4/5/11-медиираният неканоничен път, който се активира от липополизахарид (LPS).

3.1. Каноничен път на пироптоза.Каноничнотопироптозапътекасе медиира от възпалителни тела, главно нуклеотид-свързващ олигомеризиращ домейн-подобен (NOD) рецептор NLR семейство и протеиново семейство PYHIN. Възпалителните тела могат да бъдат активирани от свързани с патогени молекулярни модели (PAMPs) или свързани с увреждане молекулярни модели (DAMPs). Активирането на каспаза-1 от такива възпалителни тела може да доведе допироптоза.

Семейството NLR протеини се състои главно от нуклеотид-свързващ олигомеризационен домен (NOD/-NACHT), C-терминал, съдържащ богати на левцин повторения (LRRs) и N-терминален рекрутиращ каспазен домен (CARD) или Pyrin домен (PYD ). Домейнът NOD/NACHT се споделя от семейството на NLR и неговият сигнал надолу по веригата се активира чрез ATP-зависима олигомеризация. Основните функции на LRRs са свързани с чувството за лиганд и авторегулацията, докато CARD и PYD домейните са основните медиатори на взаимодействието между подобни протеини в сигналите надолу по веригата.

Често наблюдаваните възпалителни тела в семейството на NLR включват NLRP3, NLRP1, NLRP6 и NLRP6; те предизвикватпироптозачрез набирането на каспаза-1 чрез адапторния протеин на CARD-PYRIN [19]. Много внимание е отделено на възпалителното тяло NLRP3; като вътреклетъчен сензор, той може да се активира от повечето ендогенни рискови фактори и стимуланти на околната среда [20]. Понастоящем е известно, че NLRP3 може да се активира по два начина: единият е зависим от микробни молекули или ендогенни цитокини; другият се индуцира от APT, порообразуващи токсини, вирусна РНК и частици [21]. Допълнително проучване разкрива, че активирането на NLRP3 може да доведе до освобождаване на каспаза-1-медиирани провъзпалителни цитокини, като IL-1 и IL-18, и да индуцирапироптоза[20]. Беше съобщено, че антраксният летален токсин (LT) може да активира каспаза-1-медиирани макрофагипироптоза, докато каспаза -1 се активира чрез LT-медиирано разцепване на 10 локуса на NLPR1 и активиране на възпалителни тела [22]. Следователно, активирането на възпалителното тяло на NLRP1 играе много важна роля в освобождаването на IL-индуцирани възпалителни фактори, като IL-1 и IL-18, ипироптоза[23, 24]. Възпалителното тяло на NLRP6 обикновено се активира от метаболити, свързани с микробиотата, като таурин или Porphyromonas gingivalis. Той може също така да регулира каспазата-1-медииранапироптозана чревни епителни клетки или човешки гингивални фибробласти [25, 26]. През 2017 г. Zhu et al. [27] установиха, че NLRP9 може да разпознае късо двойноверижно РНК разширение през РНК хеликазата Dhx9 и да образува възпалителен комплекс с адапторните протеини ASC и каспаза-1, като по този начин насърчава освобождаването на IL-1 и IL-18 и индуциранепироптоза.

Theпироптозаспоменатото по-горе се занимава с взаимодействието между адаптерния протеин ASC и каспаза-1. Следователно беше проучено дали адапторният протеин ASC е необходим по време на целия процес на възпалително медиирано от тялотопироптоза. Предишно проучване на макрофаги показа, че когато NAIP1/2 и NAIP5/6, два члена на семейството на NLR протеин за инхибиране на апоптозата (NAIP), се активират от секреторна система тип III (T3SS) и flflagellin, те могат да образуват NLRC{ {6}}NAIP1/2 комплекс или NLRC4-NAIP5/6 комплекс и набиране на каспаза-1 чрез взаимодействието CARD-CARD за задействанепироптоза[28–30]. ASC не участва в този процес. Вместо това NLRC4 директно набира каспаза-1, за да задействапироптоза. Това вероятно е така, защото NLRC4 съдържа домейна CARD [31].

В допълнение към семейството на NLR, други възпалителни тела също участват във възникването и развитието напироптоза. Например, цитоплазмената dsDNA и dsDNA вирусът на ваксиния могат да се свържат с домейна HIN200 в отсъствието на меланома 2 (AIM2), което води до активиране на PYD на AIM2 и образуването на протеинов комплекс с AIM2, ASC и каспаза{ {5}} и в крайна сметка предизвикванепироптоза[32, 33]. Механизмът за регулиране напироптозаот пирин, протеинът, кодиран от MEFV, е подобен на този на AIM2. Човешкият пиринов протеин има четири функционални домена, пириновият домен (PYD), домейн с цинков пръст (кутия), домен със спирала (CC) и домен B30.2/SPRY. Мишият пирин има три домейна: PYD, bBox и CC. Като рецептор за разпознаване на образи, пиринът не разпознава директно рисковите фактори на патогени или гостоприемници. Вместо това, инактивирането на RhoA GTPase, индуцирано от патогени, може да активира взаимодействието между пирин и каспаза-1 и PYD, което накрая индуцира каспаза-1-медииран имуненпироптоза[34].

Директно или непряко набиране на каспаза-1 от възпалителни тела за регулиранепироптозае добре проучен. Въпреки това, механизмът, чрез който активираната каспаза- 1 посредничипироптозаостава неизвестен. През 2015 г. Shao et al. установиха, в in vitro експеримент, че когато каспаза-1 се активира в макрофаги от костния мозък на мишка, тя може специфично да разцепи гастрин-N и гастрин-C фрагментите от gasdermin (GSDMD) [35]. По-нататък беше потвърдено, че GSDMD-N фрагментът може да предизвика екстензивна клетъчна смърт, което е много по-близо допироптоза. Тестовете in vitro предполагат, че образуването на GSDMD-NT и активирането на каспаза -1 вероятно са настъпили едновременно и че ASC не е необходим за активирането на GSDMD. Това предполага, че разцепената каспаза -1 може не само да разцепи GSDMD, но и директно да активира GSDMD [36]. Когато GSDMD се разцепи в маса от GSDMD-NT, такива фрагменти мигрират към мембраната, докато агрегират и перфорират мембраната, което води до освобождаване на възпалителни фактори, като IL-1 и IL-18. Тъй като броят на дупките се увеличава, мембраната се разрушава и клетъчното съдържание като IL-1 и протеин от кутия 1 с висока подвижност на групата (HMGB1) се освобождава, причинявайки характерните промени напироптоза[37, 38].

3.2. Неканоничен сигнален път за пироптоза.В допълнение към каноничнитепироптозасигнален път, неканоничниятпироптозасигналният път също е добре проучен. През 2011,пироптозав макрофаги, заразени с Е. coli, Citrobacter corynii или Vibrio cholera, не зависи от възпалителни тела, а от каспаза-11 [39]. Липополизахаридът (LPS) е основният компонент на външната мембрана на грам-отрицателните бактерии, а извънклетъчният LPS може да бъде разпознат от Toll-подобен рецептор 4 (TLR-4), за да стимулира транскрипцията на цитокини. Установено е, че LPS в макрофагите може да активира каспаза-11 и по време на активирането холерният токсин B е цитоплазменият носител на LPS и че LPS може да активира каспаза-11 независимо от TLR4, което предполага, че каспаза{{ 9}} директно реагира на цитоплазмения LPS [40–42]. Установено е също, че каспаза-11 и хомоложни на човешките каспаза-4 и каспаза-5 могат директно да се свържат с LPS, за да се самоактивират, като по този начин индуциратпироптоза, въпреки че ролята на LPS в активирането на каспаза-11 и хомологията на човешката каспаза изисква допълнително изследване [43]. Установено е също, че GSDMD е необходим запироптозав каспаза-4/5-медиирани миши макрофаги [44]. По подобен начин, Aglietti et al. [45] съобщават, че p30 протеинови фрагменти, получени от разцепване на GSDMD след активиране на каспаза-11, могат да се свържат с мембраната, което води до характерната морфология напироптозаи перфорация на мембраната. Едно актуално проучване установи, че локусите Asp289/285 на каспаза- 4/11 са от решаващо значение за индуцирането напироптоза, което отново разшири познанията ни запироптоза[46].

Следователно трябва да се прецени дали каспаза-11- е медииранапироптозабеше свързано с каспаза-1. Панексин-1 е мембранен канален протеин, експресиран екстензивно във всички видове тъкани и клетки и може да бъде разцепен и лизиран от каспаза-11, увреждайки канала за мембранно освобождаване на малки молекули, което води до efflfflfflux на вътреклетъчния АТФ , активиране на лиганд-зависимите йонни канали (P2X7) на пуринергичния рецептор P2X и медииране напироптозана макрофагите [47]. Установено е също, че екзогенният APT може да активира P2X7, за да образува канал за K плюс efflfflfflux, който е от решаващо значение за активирането на възпалителното тяло на NLRP3. Следователно е вероятно каспаза-11-медиираният неканоничен възпалителен път да насърчи K плюс efflfflfflux чрез панексин-1, като по този начин активира NLRP3 възпалителното тяло и каспаза-1 и в крайна сметка води допироптоза, съзряване и освобождаване на възпалителни фактори [48, 49].

Няколко проучвания показват, че каспазата -8 играе важна роля в индуцирания от патогени възпалителен отговор на макрофагите. През 2018 г. беше установено, че активираната каспаза -8 може да доведе до увреждане на клетъчната мембрана и К плюс аутфелоу, което допълнително активира възпалителната NLRP3 и предизвиква олигомеризация на ASC. В резултат на това се освобождава IL-1 и по време на този процес GSDMD играе централна роля [50]. През същата година друга група също установи, че каспаза-8 може да доведе до лизис на GSDMD и GSDME в миши макрофаги, предизвиквайки освобождаване на IL-1 ипироптоза. Нещо повече, при миши модел на колит беше установено също, че възпалителният отговор е тясно свързан с каспазата-8-медииранапироптоза[51]. Следователно се предлага caspase-8 да е превключвател запироптоза[52]. Въпреки това, остава неясно дали каспаза-8 разделя-разцепва GSDMD директно или са необходими някакви междинни продукти. До 2020 г. се смяташе, че каспаза-8 функционира чрез директно разцепване на GSDMD и че активността на каспаза-8 върху различни комплекси корелира с нейния капацитет да разцепва директно GSDMD [53, 54]. Понастоящем проучвания относно корелацията между каспаза-8 ипироптозавсе още се появяват и много свързани научни концепции изискват допълнително изследване.

Фигура 1:Канонични каспаза-1-зависими и неканонични каспаза-4/5/11-медиирани пътища на пироптоза [20, 33, 36, 37, 39, 43, 44, 48, 49]. Каноничният сигнален път на пироптоза: възпалителното тяло NLRP3 се активира от свързан с патоген молекулярен модел (PAMP) или свързан с увреждане молекулярен модел (DAMP), а възпалителното тяло AIM2 се активира от dsDNA. Те индуцират активирането на низходящата каспаза-1. От една страна, това насърчава освобождаването на възпалителни фактори IL-1 и IL-18; от друга страна, това конкретно разцепва GSDMD. Крайният фрагмент на GSDMD-N се агрегира в клетъчната мембрана, за да причини перфорация на мембраната и да индуцира пироптоза. Неканоничен пироптозен сигнален път: липополизахаридът (LPS) директно активира каспаза -11 (човешка хомологична каспаза-4/5) и след това разцепва GSDMD, за да образува GSDMD-N терминала, предизвиквайки пироптоза. Панексин-1 се разцепва и лизира от активираната каспаза-11 (хомоложна на човешката каспаза-4/5), която уврежда канала за освобождаване на малки молекули от мембраната, води до изтичане на вътреклетъчен АТФ, активира лиганд-зависимите канали (P2X7) на пуринергичния рецептор P2X, ускорява K плюс efflfflfflux, медиира NLRP3/caspase-1 сигналния път и индиректно насърчава освобождаването на възпалителни фактори IL-1 и IL{{ 36}}.

В допълнение, активираната каспаза -3 може също да лизира GSDME, за да индуцира пироптоза [55]. През 2019 г. Номенклатурният комитет по клетъчна смърт (NCCD) модифицира дефиницията на пироптоза и я дефинира като модел на клетъчна смърт, зависим от протеина от семейството gasdermin, участващ в перфорацията на мембраната. Въпреки това, пироптозата не винаги зависи от индуцирането на възпалителни каспази. В допълнение, видът на клетъчната смърт не се определя от вида на каспазата, а от субстратите, разцепени от каспаза [5].

4. Връзка между пироптоза и бъбречно заболяване

Честите бъбречни заболявания, които могат да доведат до краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD), включват остро бъбречно увреждане, диабетно бъбречно заболяване, бъбречна фиброза и възпаление на бъбреците. Потвърдено е, че всички видове бъбречни заболявания се предизвикват от определено ниво на възпалителни реакции.Пироптоза, регулиран от различни възпалителни тела, играе много важна роля в прогресирането на бъбречно заболяване. В допълнение, съществуват различни модулаторни механизми на бъбречните заболявания.

4.1. Остра бъбречна травма. Остра бъбречна травма (ОПН)се предизвиква от множество фактори, които се характеризират с бърз спад в бъбречната функция и натрупване на метаболитни отпадъци и токсини; в крайна сметка могат да възникнат усложнения и отказ на други органи. Основните патогенни характеристики на AKI са увреждане на епителните клетки на бъбречните тубули, интерстициално възпаление и дисфункция на кръвоносните съдове. Исхемична реперфузия, ендогенни и екзогенни нефротоксини, включително контрастна среда, са общи фактори за AKI [56]. Многобройни проучвания показват, че споменатите фактори, които предизвикват AKI, са свързани спироптоза.

През 2010 г. Shigeoka et al. [57] съобщават, че NLRP3 е силно експресиран в бъбречни тубулни епителни клетки на мишки и хора, но е значително повишен в IRI на бъбреците, което предполага решаващата роля на NLRP3 в IRI в бъбреците. Yang и др. [58] беше първата група, която съобщи товапироптозабеше ключово събитие по време на IRI на бъбрека; свръхактивирането на предизвикания от стрес CHOP-каспаза- 11 сигнален път на ендоплазмения ретикулум играе решаваща роля в пироптозата на бъбречните тубулни епителни клетки след IRI на бъбреците. Това вероятно ще подкрепи по-нататъшни проучвания на връзката междупироптозаи остърбъбрекнараняване. AKI е известен преди като остра бъбречна недостатъчност и проучването установи, че пречистеният LPS може да активира пътя на каспаза-1/IL-1 по време на остра бъбречна недостатъчност, което води до пироптоза [59].

През 2019 г. беше показано, че експресията на каспаза-11 е значително повишена в тубулни клетъчни модели на индуцирана от цис-платина AKI. Активирането на каспаза-11 разцепва GSDMD в GSDMD-NT, който след това се премества в плазмената мембрана, задействайки пироптоза и насърчавайки освобождаването на IL-18 [60]. Йодираните контрастни вещества също могат да доведат до бъбречно заболяване. Вероятно контрастните вещества увреждат мембраната на епителните клетки, влизайки в клетките, за да активират каспаза-4/5/11, да разцепят GSDMD и да иницииратпироптоза[61]. Едно актуално проучване установи, че пироптозата, медиирана от сигналния път каспаза-11/GSDMD, не само повлиява освобождаването на цитокини, но също така определя тежестта на AKI след септичен шок [62]. Тези резултати предполагат тясна връзка между патогенезата на AKI и каспаза-4/5/11-медиирания атипичен път впироптоза. В допълнение, скорошно проучване установи, че медиираната от каспаза-3/GSDME пироптоза също е свързана с появата и развитието на AKI. Генетична интервенция и фармакологични изследвания с GSDME-дефицитни мишки и човешки бъбречни тубулни епителни клетки показват, че каспаза-3 може да облекчипироптозаи забавят AKI чрез блокиране на GSDME лизис [63]. Следователно, насоченипироптозаможе да бъде нов подход към лечението на AKI.

4.2. Диабетно бъбречно заболяване. Диабетно бъбречно заболяване (DKD)е микроваскуларно усложнение на диабета. Това е вид заболяване, причинено от дисфункционален метаболизъм на захарта. DKD се характеризира с гломерулни белези, протеин в урината и намалена бъбречна функция. Основното хистологично свойство на DKD е дебелината на гломерулната базална мембрана, дилатацията на гломерулния мезангиал, загубата на клетки на Сертоли, фиброзата на гломерулите и прогресивната фиброза. В момента DKD се лекува главно с хипогликемия и по-добър контрол на кръвната захар. Това обаче не води до намаляване на DKD. Ето защо е важно да се изследва патогенезата на DKD [63].

През 2011 г. бе установено, че сигналният път на NLRP3-ASC-caspase-1 насърчава диабета чрез регулиране на освобождаването на IL-1 и други възпалителни фактори [64]. Установено е също, че продължителната хипергликемия може да активира възпалителното тяло на NLRP3, да насърчи освобождаването на IL-1 и IL-18 и в крайна сметка да доведе до появата и прогресията на DKD [65]. Нокаутът на гена NLRP3 при мишки забави DKD и облекчи увреждането на бъбреците чрез инхибиране на възпалителни реакции [66]. Серумната NLRP3 mRNA също е биомаркер, използван за идентифициране на пациенти с DN [67]. Това е показателно за важната роля на NLRP3 в регулирането на появата и прогресията на DKD.

Възпалителното тяло NLRP3 е една от най-честите цели за регулиране напироптоза. Затова обмислихме дали пироптозата участва в появата и развитието на DKD. Резултатите от изследването in vitro показаха, че експресията напироптоза-свързани протеини, като разцепена каспаза -1, GSDMD и N терминала на GSDMD (GSDMD-NT), се засилва по време на прогресирането на DKD и че също се наблюдава подчертано освобождаване на възпалителни фактори [68 , 69].

През последните години тясната корелация между дългите некодиращи РНК (lncRNAs),пироптозис, и DN получи много внимание. Доказано е, че РНК MALAT1 може да инхибира експресията на miR-23c и да стимулира индуцирана от хипергликемияпироптозана бъбречни тубулни епителни клетки чрез инхибиране на miR-30c чрез активиране на NLRP3 [70]. Скорошно проучване показа, че NEAT1/miR-34c/NLRP3-модулирапироптозаи последващото възпаление може да насърчи прогресията на DKD [71]. В обобщение, експресията на lncRNAs е положително свързана спироптозаи е потенциален биомаркер за DKD. Понастоящем по-голямата част от проучванията относно DKD са съсредоточени върху каспаза-1-медиирания типиченпироптозапът, който може да осигури по-добро разбиране и по-ефективен метод за превенция и лечение на DKD.

4.3. Бъбречна фиброза.Рана, инфекция, възпаление, нарушение на кръвообращението, имунен отговор и много други патогенни фактори могат да подобрят фибробластите и масивното натрупване на колаген в бъбречния интерстициум, което води до бъбречна интерстициална фиброза и евентуално ESRD.

Повишена експресия на NLRP3 и каспаза-1, както и повишеното освобождаване на IL-1 и IL-18 възпалителни тела, се наблюдават както в проби от бъбречна биопсия на UUO мишки, така и при хора с UUO (едностранна оклузия на уретера), докато степента на бъбречна фиброза е значително намалена при NLRP3-/- мишки [72, 73]. В дългосрочно проучване Miao et al. [74] откриха през 2018 г., че при UUO мишки каспаза-11 може да активира каспази-1, да подобри освобождаването на възпалителни фактори и да насърчи прогресията на бъбречната фиброза; пироптозата е UUO, медиирана от пътя на атипичната каспаза-11. Некротичната ДНК може да изостри бъбречно заболяване и увреждане, предизвикано от UUO, чрез активиране на възпалителното тяло AIM2 [75]. Връзката междупироптозаи бъбречната фиброза е добре проучена. През 2012 г,пироптозае установено, че участва в бъбречна интерстициална фиброза в миши модел на UUO; това участие вероятно е свързано с възпаление, но механизмът остава неизвестен [76]. През 2016 г. Xu et al. [77] установяват, че загубата на MAP1S води до натрупване на протеини, свързани с бъбречна фиброза на мишка и бъбречна фиброза при по-възрастни мишки. В допълнение, инхибирането на MAP1S в близките крайни бъбречни тубулни клетки може да доведе до развитие или прогресия напироптоза, което допълнително подсказва за тясната връзка междупироптозаи бъбречна фиброза. В допълнение, скорошно проучване показа, че каспаза-3/GSDME-медиирана UUO е свързана с бъбречните тубулипироптозапри мишки. Това предполага ролята на интрауретралната обструкция при увреждане на бъбречните тубули, което води до бъбречна фиброза [78]. Въпреки това, само няколко проучвания са разгледали тяхната корелация и в бъдеще е необходимо по-задълбочено проучване.

Питай за още:david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501