Кверцетинът намалява невротоксичността, предизвикана от наночастици железен оксид, част 2

Моля свържете сеoscar.xiao@wecistanche.comза повече информация

Желязо при заболявания, свързани с деменция Желязо и болест на Алцхаймер

AD е прогресивно мозъчно разстройство, което бавно разрушава уменията за учене, памет и мислене. Възраст, пол, генетична чувствителност, начин на живот и няколко патологични състояния като диабет и инсулт, както и натрупване на желязо в мозъка са рискови фактори, свързани с AD [87, 88]. Сенилните плаки съдържат агрегати от извънклетъчни амилоид-бета (А) олигомери, а неврофибриларните възли (NFTs) съдържат агрегати от вътреклетъчни абнормнихиперфосфорилирантау протеинът са два общи патологични отличителни белега на AD. Съществува връзка между натрупването на желязо ипатологични белезина АД. Съобщава се за анормални нива на желязо в хипокампуса и кортекса на пациенти, засегнати от AD 75]. Проучване in vivo показва отлагания на желязо, придружени от сенилни плаки в мозъка на трансгенен миши модел на AD чрез количествено картографиране на чувствителността (QSM), нова техника в MRI [89]. Ранните плаки се образуват успоредно с претоварването с желязо в миши модел на AD[90]. Fe плюс в сенилни плаки

може да се превърне в по-реактивна форма на желязо, Fe2 плюс, от A [78]. От друга страна, 4-HNE се повишава от липидитепероксидациядиректно реагира с А и произвежда продукти на окисление, което води до агрегация на А [76]. Също така, А пептидът директно произвежда Н, О в процес, зависим от редукция на желязото, процес, който изостря оксидативния стрес и претоварването с желязо [91]. Желязото може да увеличи експресията на амилоиден прекурсорен протеин (АРР), като повлияе на IRE мястото на АРР иРНК. Освен това, желязото може да се свърже с А и да увеличи А агрегацията 92]. Връзката между отлагането на желязо и тау фосфорилирането е демонстрирана чрез кортикално изобразяване чрез QSM и тау позитронно-емисионно томографско сканиране (tau-PET) при пациенти с AD [93]. Желязото насърчава фосфорилирането на тау чрез активиране на циклин-зависимата киназа (CDK5)/P25 комплекс игликогенсинтаза киназа-3 (GSK-3 ) за образуване на NFT и намаляване на ефлукса на железни йони[92]. Според тези обяснения може да се заключи, че има положителна обратна връзка между натрупването на желязо, оксидативния стрес, А агрегацията и тау хиперфосфорилирането. Изследователите биха могли да намалят токсичността на плаките, да подобрят разтворимостта на A и да намалят образуването на NFT чрез елиминиране на железните йони чрез използване на хелатори на желязо.

Моля, щракнете тук, за да научите повече

Желязо и болест на Паркинсон

PD е друго невродегенеративно заболяване, характеризиращо се с двигателни симптоми. Когнитивният спад обикновено се случва две десетилетия преди диагностицирането на двигателни симптоми. Следователно, ранната диагностика с отчитане на когнитивен спад може частично да предотврати прогресията на PD[94]. PD възниква поради дегенерация надопаминови неврониособено в част от substantia nigra, наречена pars compacta. Значително, загубата на допамин

в pars compacta нарушава произволния моторен контрол, повишава цялостното възбудително задвижване в базалнияганглии, и причинява характерните симптоми на PD. В рамките на синапса допаминът може да бъде разграден и инактивиран от два ензима, включително моноаминооксидаза (МАО) и катехол-О-метил трансфераза (COMT)[95]. Известно е, че активността на МАО влияе върху нивата на желязо при животни и хора. Съществуват сложни взаимодействия между нивата на свободно желязо и МАО в мозъка. Въпреки това, повишеният оксидативен стрес изглежда е връзка между МАО, нивото на желязото и увреждането на невроните. H, O2 е нормален продукт на окисление на моноамини чрез МАО. H, O, могат да участват в реакцията на Fenton и да произвеждат силно активни свободни радикали. При стареене нивата на МАО и желязото в мозъка се повишават, което води до увеличаване на компонентите на реакцията на Фентън и увреждане на макромолекулите [96]. По този начин инхибирането на MAO или отстраняването на Fe2 йони чрез хелатор на желязо е два подхода с една и съща цел при пациенти с PD едновременно, повишаване на нивата на моноамини, намаляване на компонентите на реакцията на Fenton и последващия оксидативен стрес.

Cistanche може да подобри имунитета

Подобно на AD, хиперфосфорилираният тау и намаляването на разтворимия тау могат да причинят претоварване с желязо в невроните чрез намаляване на APP-медиирания износ на желязо, което може да е една от причините за дисфункция на паметта при PD[97]. Освен това се наблюдава отлагане на желязо в структури, поддържащи когнитивните функции, като хипокампуса [85]. Доказателства, събрани от 1988 до 2008 г. от A Jon Stoessl et al. показват абнормно отлагане на желязо, което е главно заедно с феритин в невроните на substantia nigra, свързана с моториката област на пациенти с PD. Тези данни показват, че концентрацията на желязо е пряко свързана с тежестта на заболяването [98]. Телцата на Lewy и невритите на Lewy, съставени от анормални а-синуклеинови нишки, са най-важните невропатологични характеристики на PD [94]. На молекулярно ниво има тясна връзка между агрегацията на а-синуклеин и натрупването на желязо. Fe3 плюс от реакцията на Fenton директно индуцира експресия и агрегация на a-синуклеин. Свръхекспресията на хепцидин, потенциален регулатор на преносителите на желязо, намалява натрупването на желязо в мозъка и реакцията на Fenton, като по този начин агрегацията на а-синуклеин и производството на ROS се намаляват във високорисковите области на мозъка, свързани с деменция и двигателни нарушения [99, 100]. По този начин прилагането на хелатори на желязо, които повишават експресията на хепцидин, може да инхибира а-синуклеиновата агрегация.

Желязо и инсулт

Има доказателства за взаимовръзка между някои видове инсулт, претоварване с желязо и дисфункция на паметта [86, 101, 102]. Инсултът е една от основните причини за дисфункция на паметта и близо 30 процента от пациентите с инсулт развиват деменция в рамките на 1 година от началото на инсулта [103]. Атеросклероза, диабет, хипертония, тютюнопушене, висок ИТМ и дислипидемия са рискови фактори за исхемичен инсулт [104]. Няколко механизма участват в мозъчни увреждания, предизвикани от исхемия, включително възпаление, оксидативен стрес, повишена концентрация на вътреклетъчен калций, повишени възбуждащи аминокиселини и повишени нива на свободно желязо и феритин [105]. Дисфункцията на паметта след инсулт може също да бъде причинена от съдова деменция, патология на AD [103], претоварване с желязо и оксидативен стрес [86]. Образуването на оток от излишък на желязо предизвиква окислително увреждане на клетките след хеморагичен инсулт [106]. Съобщава се за отлагане на желязо, придружено от намаляване на GSH и GPX и повишаване на липидната пероксидация в неврони на модели на исхемичен инсулт [83]. Kondo et al. съобщават за отлагане на желязо в хипокампуса, стриатума и мозъчната кора при плъхове с преходна исхемия на предния мозък. Късната и ранна липидна пероксидация, дължаща се на отлагане на желязо след исхемия, може да бъде една от причините за смърт на невронни клетки [107]. Състоянието с нисък кислород, причинено от исхемичен инсулт, води до повече приток на желязо в мозъка. От друга страна, киселинното рН, причинено от исхемичен инсулт, води до дисоциация на Fe3 от трансферин и редуцирането му до Fe2 плюс, като по този начин се получава поемане на NTBI. Невроните поглъщат NTBI и претърпяват реакция на Fenton/Haber-Weiss, която произвежда вредни реактивни видове радикали и води до липидна пероксидация и смърт на невронни клетки [55].

Индуцирана от метаболизма на IONP невротоксичност

IONP се състоят от ядро ​​от железен оксид и защитно покритие [108, 109]. Железните оксиди имат няколко химични структури като магнетит (Fe, O)), магемит y-Fe, O3), хематит (a-Fe, O:) и вюстит (FeO)[108]. Сред тях Fe, Land Y-Fe, O са по-широко използвани в наномедицината [14]. Въпреки големите прилики между тези два железни оксида, Fe, O, е по-магнитен и по-малко стабилен от y-Fe, O, [110]. Голите IONP се натрупват при навлизане в кръвообращението поради хидрофобни взаимодействия помежду си. Натрупването на IONPs стимулира имунната система, като по този начин IONPs могат да бъдат унищожени в зависим от опсонизация механизъм.

Следователно защитното покритие изглежда необходимо за оптимизиране на свойствата на IONP, включително стабилност, биосъвместимост, мултифункционализиране, оптимално биоразграждане, хидрофилни взаимодействия и разтворимост [109]. Два вида IONP обикновено се използват за наномедицина: суперпарамагнитни наночастици железен оксид (SPIONs) с диаметър 50-100 nm и ултра-малки суперпарамагнитни наночастици железен оксид (USPIONs) с диаметър до 50 nm [lll] . IONPs могат да навлязат в човешкото тяло по много пътища на приложение, включително интравенозно (IV), интрамускулно (IM), подкожно, интратекално, интратуморно, орално и назално. Предлагат се няколко механизма за усвояване на IONPs от клетките, като пасивна дифузия, фагоцитоза и видове ендоцитоза, независимо дали са зависими или независими от клатрин и кавеоли [112]. Входният път на IONPs в клетката зависи от техните физикохимични свойства като размер, форма, тип покритие и функционална група на тези частици [113-115]. IONP имат наномащабен размер и високо съотношение повърхност/маса. Въпреки че са предимство, тези свойства могат да причинят повече реактивност и цитотоксичност [116]. Проведени са няколко проучвания за възможността за токсичност на IONPs в различни тъкани, особено нервни клетки. Въпреки че подобряват разстройствата на паметта, относителната им роля в невродегенерацията и влошаването на разстройствата на паметта са донякъде дискутирани. Цитотоксичността на IONP зависи от физикохимичните свойства, включително размер, форма, тип покритие, повърхностен заряд, време на експозиция/концентрация, функционални групи, както и тип клетка, третирана с IONP [14, 117]. Освен това се съобщава, че степента на окисление на Fe йони в ядрото на железния оксид определя цитотоксичността на IONPs. Fe; O4 поради висок потенциал на окисляване е показал по-голяма генотоксичност от y-Fe, O, в A549 човешка белодробна епителна клетка [112]. Въпреки че доказателства от няколко проучвания сочат, че IONPs, съдържащи Fe, O2core имат по-ниска токсичност в сравнение с y-Fe, O, поради бързото им изчистване от тялото [14,118]. Като цяло основният източник на IONPs токсичност са железните йони освободен от ядрото [119]. Тези железни йони заедно с други странични продукти от метаболизма на IONPs могат да повлияят на хомеостазата на желязото. Проучванията in vivo показват, че нивата на чернодробния феритин се повишават след лечение с IONPs, което предполага, че IONPs се разграждат и техните метаболитни продукти предизвикват промени в отговорите на желязото [120, 121]. IONPs преминават през BBB чрез механизми за интернализация или разрушаване на мембраните на ендотелните клетки [14]. Усвояването на желязо в резултат на метаболизма на NPS зависи от нивата на експресия на TfR върху клетъчната повърхност [122]. Съобщава се, че IONP преминават BBB чрез взаимодействие с TfR върху аблуминалната мембрана на ендотелните клетки. Също така се съобщава за нарушаване на BBB и повишаване на ROS, причинено от излагане на 10 ug/ml Fe-NPs (10 и 30 nm) за 24 часа в изкуствени BBB [121]. В това отношение Jain et al. съобщават, че IV приложение на MNP（10 mg Fe/kg в 100 μL физиологичен разтвор) в по-ранни времеви точки не променя нивата на желязо в мозъка на плъх. С течение на времето, свързването на освободения комплекс желязо-трансферин с TfR на BBB води до повишаване на съдържанието на желязо в мозъка, особено една седмица след инжектирането на MNP [122]. По този начин, нивото на експресия на TfR върху клетката е друг фактор, който диференцира усвояването на NP. След интернализацията на IONP в клетката, те се поставят в киселата среда на лизозомата и се метаболизират, което води до освобождаване на свободни железни йони в цитозола. Това разграждане започва от повърхността на NPs и постепенно продължава до тяхната сърцевина. Освободените железни йони могат да участват в реакциите на Fenton/Haber-Weiss. Последиците от това събитие се проявяват чрез генериране на ранни и вторични окислителни продукти, които могат да увредят клетъчни компоненти като нуклеинови киселини, протеини, липиди, митохондрии [112, 123] и накрая да причинят апоптоза [14,124]. По този начин е доказано, че ЦНС може да бъде засегната от IONP. Тези състояния по някакъв начин са свързани с невродегенерация [121]. По време на невродегенеративни заболявания, при които BBB става пропусклив за много елементи, особено NPS, употребата на IONPs може да изостри заболяването [14]. Има доказателства за токсичност на NPs при заболявания, свързани с деменция, като AD, PD[121] и инсулт|125|. In vitro моделът на AD показва, че NPs на основата на железен оксид могат да влошат състоянието чрез образуване на комплекси с A [126]. c-Abl тирозин киназата играе ключова роля в невронната клетъчна смърт при PD. C-Abl активирането, повишеният -синуклеин, намалената клетъчна пролиферация, повишената ROS и митохондриалната пропускливост са докладвани в неврони след лечение със SPIONs от Imam et al. [121]. Изтичането на електрони към цитозола поради пропускливостта на митохондриите причинява значително намаляване на стриаталните допаминергични неврони при плъхове [121]. Отлаганията на желязо, предизвикани от IV инжектиране на USPIONs [2 mmol желязо/kg телесно тегло (0,15 ml)], имат е наблюдавано в модела на мишка с инсулт. Доказано е също, че USPION могат да получат достъп до мозъчния паренхим и CSF чрез пресичане на BBB, което беше открито чрез откриване на USPION в менингеални макрофаги и фагоцити в зони, покрити с CSF [125].

Концентрацията на желязо в мозъка не е статична и се влияе от фактори като възраст, бедна на желязо диета, желязодефицитна анемия и нарушения на претоварването с желязо. Съдържанието на желязо в различните области на мозъка варира. Макро дивизионно бялото вещество има по-висока концентрация на желязо. Местно разделение, глобус палидус, червено ядро, субстанция нигра, каудат-путамен и зъбно ядро ​​имат по-висока концентрация на желязо [127]. Няколко проучвания са изследвали тъканното разпределение на IONP в мозъка. Освен това има доказателства за токсичност, предизвикана от покрити IONP. Честото IV приложение на ферумокситол (8 mg/kg) като заместител на желязото в продължение на 4 седмици при плъхове показва, че IONP може да доведе до натрупване на желязо във вентрикулите. Промените в концентрацията на желязо във времето се определят количествено чрез QSM техниката. Съобщени са леки промени в съдържанието на желязо в стриатума и corpus callosum чрез използване на анализ на регионите на интерес (ROI), което може да е свързано с отлагането на желязо в мозъчния паренхим. Също така, хистопатологичната оценка показва хемосидероза на хороидния плексус и вакуолизация на средния мозък в мозъчния паренхим [128].

В in vivo проучване, покрити с радиоактивен аминопропилтриетокс-силан (APTS) IONPs са инстилирани интраназално на плъхове Sprague Dawley в концентрация от 10 ug （в 10 ul）. Беше измерена концентрацията на IONPs в местните области на седмия ден от експозицията. Обонятелната луковица, стриатумът, хипокампусът, мозъчният ствол, малкият мозък и фронталният кортекс показват съответно най-висока концентрация на отлагания на IONP. Дори повече от 50 процента от IONP остават в стриатума и хипокампуса до 14 дни по-късно. Освен това, оксидативното увреждане се увеличава в стриатума и хипокампуса. След проучване in vivo, механизмите на токсичност, индуцирани от IONP, са изследвани в допаминергични невронни PC12 клетки. Инкубираните PC12 клетки с IONPs (100 и 200 mg/ml) показват значителна цитотоксичност, включително повишени нива на MDA и намаляване на нивата на GSH-PX и SOD. Експонираните PC12 клетки също показват увеличение на фосфорилирането на c-Jun, JNK и p53, които са свързани с оксидативен стрес и клетъчна смърт [129]. Доколкото ни е известно, няма определен диапазон от максимално допустими концентрации на IONP в различни области на мозъка. Това варира за IONP и зависи от физикохимичните свойства и стандартизацията.

IONPs повърхностно покритие

Добре известно е, че оптимизирането на физикохимичните параметри на IONPs е много ефективно за минимизиране на взаимодействията между тези NPs и клетките, имунния отговор и токсичността. Всеки път, когато се прави нова наночастица, едно от първите важни неща, които трябва да се имат предвид, е нейното повърхностно покритие. Покритието запазва вътрешното ядро ​​на наночастицата и предотвратява освобождаването на наночастици. Самото покритие обаче не трябва да е токсично. Един от начините да се намали токсичността на наночастиците е да се покрият. Покриването на наночастиците, освен че ги прави жизнеспособни и намалява тяхната токсичност, ги прави и по-ефективни [6]. В зависимост от вида и приложението на наночастиците са използвани различни видове покрития. Някои покрития се използват за защита на наночастиците от възможни промени в стомашно-чревния тракт, а други се използват за свързване на материали в наночастици. Покритията от наночастици влияят на тяхната абсорбция и биоразпределение в тялото и дори са ефективни при автофагията на наночастиците [14, 108, 117]. Както повечето наночастици, IONP съдържат ядро ​​от железен оксид и защитно покритие. Повърхностното покритие може да оптимизира функцията на IONP и техните цитотоксични свойства. Следователно, повърхностното покритие изглежда от съществено значение за оптимизиране на свойствата на IONPs, включително стабилност, биосъвместимост, мултифункционализация, оптимално биоразграждане, хидрофилни взаимодействия и разтворимост [109]. Повърхностното покритие може да бъде свързано с физикохимичните характеристики на IONPs, включително взаимодействия с биологични компоненти, клетъчно усвояване, in vivo съдба и токсичност. Той също така засяга съдбата и биологичните ефекти на IONP. Покритието осигурява прикрепващ слой към различни молекулни лиганди като химични групи (напр. карбоксил и хидроксил) и биомолекули (напр. пептиди и полизахариди), така наречената функционализация [6]. Поради колоидната нестабилност на голи IONP, няколко естествени и синтетични повърхностни покрития като хитозан, декстран, цитрат, плуроник, полиетилен гликол (PEG), поли(етиленимин) (PEI), поливинил алкохол (PVA), силициев диоксид и злато са били използвани. PEG е най-популярният покриващ полимер, защото предотвратява агрегацията и опсонизацията на наночастиците. PEI се използва за пренасяне на ДНК/siRNA. В нашите изследвания сме използвали декстран, хидрофобен естествен полимерен въглехидрат с неутрален заряд [115, 130-134]. Въпреки че правилното покритие може да стабилизира IONP, да избегне агломерацията и да предотврати разтварянето и освобождаването на токсични йони, има доклади относно относителната токсичност на повърхностно покрити IONP. В това отношение Kazemipour et al. съобщават, че 100 mg/kg IONPs, покрити с декстран, предизвикват значително намаляване на чернодробното ниво на GSH и CAT активността и значително повишаване на чернодробното ниво на MDA на плъхове [135]. В проучване Feng, et al. показват, че покрити с PEI IONP причиняват тежка цитотоксичност чрез множество механизми като производство на ROS и апоптоза. Докато ПЕГилираните IONP показват лек цитотоксичен ефект само при високи концентрации. В допълнение, покрити с PEI IONPs показват дозозависима летална токсичност при BALB/c мишки [136]. Резултатите от in vitro проучване показаха, че магнитните наночастици, покрити с най-късите опашки от 0,75 kDa полиетилен оксид (PEO), причиняват цитотоксичност и има обратна корелация между дължината на блока на опашката на PEO и токсичността [137]. Badman и др. изследват дозозависимата невротоксичност на покрити с декстран IONP върху култивирани първични неврони и показват, че концентрация над 20 ug/ml повишава клетъчната ROS и води до клетъчна смърт [138]. Следователно наличието на силен хелатор на желязо може да подобри потенциалните ползи от IONPs с различно покритие и предотвратява възможната им токсичност за тях.

Тази статия е извлечена от Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0