Въздействие на кверцетина при рак на панкреаса: Общ преглед на неговите терапевтични ефекти

За повече информация свържете се с имейлtina.xiang@wecistanche.com
Рак на панкреаса(PC) е смъртоносен злокачествен рак и смъртността от него се увеличава в световен мащаб. Диагнозата на този рак е сложна, тъй като често не проявява симптоми и повечето пациенти имат нелечим тумор с 5--годишна преживяемост след диагностицирането. По отношение на лечението също бяха повдигнати много опасения, тъй като повечето тумори се откриват в напреднал стадий. Понастоящем храни, богати на противоракови съединения, се използват за контрол на PC. Сред такива биоактивни молекули флавоноидните съединения са показали отлични противоракови способности, като напр.кверцетин, който е бил използван като допълнително или алтернативно лекарство към PC лечение чрез инхибиторни или стимулиращи биологични механизми, включително аутофагия, апоптоза, намаляване или инхибиране на клетъчния растеж, EMT, оксидативен стрес и повишаване на чувствителността към химиотерапевтични средства. Признаването, че този естествен продукт има благоприятен ефект върху лечението на рак, засили интереса на изследователите към по-обширни проучвания за използване на билкова медицина за противоракови цели. В допълнение, поради високата цена и високия процент на странични ефекти на противораковите лекарства, са правени опити да се използва кверцетин, но също и другифлавоноидиза профилактика и лечение на PC. Въз основа на свързани проучвания е установено, чекверцетинсъединението има значителни ефекти върху ракови клетъчни линии, както и върху животински модели. Следователно, той може да се използва като допълнително лекарство за лечение на различни видове рак, особенорак на панкреаса. Този преглед има за цел да обсъди терапевтичните ефекти накверцетинчрез насочване към молекулярния сигнален път и идентифициране на антирастеж, клетъчна пролиферация, антиоксидантен стрес, EMT, индукция на апоптоза и автофагични характеристики.

1. Въведение

Рак на панкреаса(PC) е все по-често срещан рак на стомашно-чревния тракт (GIT), с нива на преживяемост по-малко от 5 процента на 5 години след диагностицирането и около 50 процента от всички пациенти умират над 6 месеца от поставянето на диагнозата. Според прогнози в Съединените щати PC ще стане втората най-честа причина за смърт от рак през следващите двадесет до тридесет години. Прогнозата на пациентите с локализирани и уважавани тумори обаче остава лоша със само 20 процента преживяемост след операция [1]. Освен това, в съответствие с оценките на GLOBOCAN 2018, ПК, който представлява приблизително 459000 нови случая и 432000 смъртни случая, е седмата водеща причина за смърт от рак в световен мащаб [2]. В Европа се предполага, че ПК бързо ще надмине рака на гърдата като третата причина за смърт от рак след колоректалния и белодробния рак [3].

ПК се характеризира като тумор на екзокринния панкреас и дуктален аденокарцином; въпреки това, малка подгрупа от пациенти също представлява невроендокринни тумори. Наистина, панкреасната интраепителна неоплазия или прекурсорните лезии са оперативните фактори в придобиването на генетични промени, които предизвикват забележим панкреатичен дуктален аденокарцином (PDA) [4]. За съжаление, симптомите на ПК не започват до напредналите стадии на рак и обикновено са неясни, включително гадене, повръщане, силна коремна болка и загуба на тегло. Освен това предишни проучвания разкриха, че диабет тип 2, фамилна анамнеза, затлъстяване и употреба на тютюн са основните рискови фактори за PC [1–5]. Следователно проучванията са насочени към превенция на PC. Широка гама от скорошни проучвания изследват противораковите свойства на фитохимикалите и показват, че полифенолите,флавоноидии флавоните могат да бъдат използвани срещу различни видове рак [6]. Флавоноидите са вторични метаболити на растения с фармакологична активност (Таблица 1). Следователно плодовете и зеленчуците, като какао и кафе, са ценни източници нафлавоноиди[7, 8]. Въз основа на химичната структура, степента на окисление и ненаситеността на свързващата верига, флавоноидите се категоризират в 6 основни класа: изофлавоноиди, флавони, флаваноли, флаванони, флавоноли и антоцианидини [9].кверцетини кемпферол са едни от най-често срещаните флавоноли [10]. Кверцетин (C15H10O7) се нарича от IUPAC (Международен съюз за чиста и приложна химия), както следва: 3,3,4,5,7- пентахидроксифлавон и 2-(3,4-дихидроксифенил) -3,5,7-трихидроксихромен-4-он [11]. Документирано е, чекверцетинпредлага противогъбични, антиоксидантни, цитотоксични, хепатопротективни и противоракови действия [12]. По-конкретно, както кверцетинът, така и неговите производни могат да предотвратят заболявания, свързани с рак, като регулират клетъчните сигнални пътища. Въпреки това, противовъзпалителните и антиоксидантните свойства на кверцетина са основните фактори за неговата активност като инхибитори на клетъчния цикъл, а индуциращият апоптоза ефект на кверцетина има ключова противоракова роля [13, 14]. Трябва да се отбележи, че кверцетинът е общ фитохимикал в редовната диетична програма на хората по целия свят, тъй като може да се намери широко в ежедневните храни, като чай, кафе, различни зеленчуци, ядки и плодове [15]. Кверцетинът и неговите производни представляват биологични инхибиращи ефекти върху прогресията на раковия клетъчен цикъл; следователно, метаболитните пътища на кверцетин се считат за важен фактор в адаптивната реакция на растенията. Редица скорошни проучвания се фокусират върху съдържанието на кверцетин в плодовете и зеленчуците за терапевтични цели [16–19]. Освен това, както е споменато от Harwood et al. [20], достъпни в търговската мрежакверцетинможе да се приема през устата в доза от 1 g дневно, която се усвоява до 60 процента и е достатъчно безопасна. В този смисъл този преглед има за цел да обсъди противораковите свойства на кверцетин срещу PC, като се има предвид неговата ниска цена в сравнение със синтетичните лекарства. Освен това са обобщени най-новите тенденции относно характеристиките на кверцетин и техните молекулярни механизми в лечението на рак. Ето защо, различни изследвания са анализирали вероятните механизми, чрез които кверцетинът упражнява своите антитуморни ефекти срещурак на панкреасаклетки. Тъй като няма рецензионна статия по тази тема въз основа на нашите търсения, ние си поставихме за цел да обсъдим терапевтичните ефекти на кверцетина срещурак на панкреасаклетки за първи път.

2. Рак на панкреаса(НАСТОЛЕН КОМПЮТЪР)

Понастоящем, със средна {{0}}годишна преживяемост, PC се оценява като втората причина за смъртни случаи, свързани с рака до 2030 г. в Съединените щати [21–23]. Възможността за развитие на ПК е около 1,5 процента и при двата пола [23], въпреки че се среща предимно при възрастни хора, между 70 и 80 години, предимно в нелокализирани и нелечими форми [21, 24]. PC често остава неоткриваем, докато не се трансформира в метастатичен тумор [25]. Въпреки че етиологията на PC не е напълно разбрана, известно е, че няколко генетични и екологични рискови фактора увеличават риска, включително тютюнопушене, затлъстяване, диети, богати на животински мазнини, кистозна фиброза и генетични предразположения [26]. Според Huang et al. [27], най-високата заболеваемост и смъртност от PC са в страни с много висок индекс на човешко развитие или възрастово стандартизирани нива (ASR) или страни с по-високо разпространение на алкохол, тютюнопушене, хипертония, липса на физическа активност, затлъстяване и високо холестерол. Най-високите нива на заболеваемост от ПК са отчетени в Западна Европа (ASR, 8,3), Северна Америка (ASR, 7,6) и Централна и Източна Европа (ASR, 7,5). Честотата на ПК има съотношение мъже към жени 1,4:1,0. По-подробна информация за заболеваемостта и смъртността от PC въз основа на региона и пола е представена в основната справка [27].

По-ранната диагноза би била много полезна за успешното лечение на това злокачествено заболяване, въпреки оскъдното наличие на симптоми сред индивидите. По отношение на лечението, хирургията, химиотерапията и лъчетерапията са най-честите терапевтични стратегии, прилагани за лечение на PC. Всъщност стандартният курс на лечение е операция след адювантна терапия; въпреки това в крайна сметка възниква рецидив на 70-80 процента от резецираните тумори. Пациентите, които отговарят на условията за хирургична резекция, съставляват едва почти 10-15 процента от всички пациенти с напреднал ПК. Тъй като по-голямата част от пациентите се диагностицират на по-късни етапи, химиотерапията остава единствената възможност за лечение на PC. 5-Флуороурацил (5-FU) и гемцитабин (GMC), самостоятелно или в комбинация с радиация, са стандартната химиотерапевтична схема за лечение на PC, въпреки че степента на отговор обикновено е под 31 процента. GMC има някои предимства пред 5-FU, като способността да облекчава повечето симптоми на заболяването и има скромно предимство при оцеляване; въпреки това, той не може да удължи средната степен на преживяемост много над 6 месеца, както другите химиотерапевтици [28, 29]. Следователно, с ограничения успех на настоящите стандартни терапии, търсенето на нови и ефективни стратегии и средства за лечение е спешно необходимо.

3. Естествено срещащи се фитохимикали за противоракови цели

Различни обсервационни и проспективни проучвания разкриха непряка връзка между консумацията на плодове и зеленчуци с появата на някои видове рак и големия потенциал на природните съединения да променят естествената история на канцерогенезата [30–32]. Растенията с някои биоактивни нехранителни съединения, изолирани, характеризирани и идентифицирани като фитохимикали, са все по-търсени за способността им да лекуват различни заболявания, особено рак [33–41]. Изглежда, че естествените продукти все още предлагат най-добрите възможности за намиране на ефективни нови компоненти при лечението на човешки заболявания [42]. В допълнение, развитието на научни технологии като извличане на геноми, генно инженерство и използване на наночастици като носители [43] подобряват откриването на нови лекарства в терапията на рак [44]. Думата „фитохимикал“ се отнася до растителни (фито на гръцки) химикали. Много от тези фитохимикали могат да регулират широк спектър от клетъчни сигнални пътища, които участват в оксидативния стрес, растежа, пролиферацията, диференциацията и смъртта [37, 45–48]. Например, те проявяват антиоксидантни свойства, като засягат пътя на Nrf2-Keap1, след което активирането, Nrf2 се премества в ядрото, свързва се с ARE (елементи на антиоксидантен отговор) или EpREs (елементи на електрофилен отговор) и увеличава експресията на ATP зависими лекарствени ефлуксни помпи, детоксикационни ензими и ендогенни антиоксиданти [49]. Тези събития в крайна сметка водят до защита на клетките срещу ROS (реактивни кислородни видове) [50, 51]. Фитохимикалите могат също така да потиснат прогресията на тумора и да индуцират апоптоза в пренеопластични или неопластични клетки чрез повлияване на клетъчния цикъл, JAK-STAT, NF-κB и сигналните пътища на цитохром С [52, 53]. Един от фитохимикалите е гарцинол, полиизопренилиран бензофенон, който може да инхибира STAT-3 пътя чрез потискане на киназите нагоре по веригата (c-Src, JAK1 и JAK2) в клетките на HNSCC. Гарцинол също така инхибира NF-κB активирането чрез потискане на TGF- и инхибитор на активирането на IκB киназа (IKK) в HNSCC клетки [54]. В допълнение, Li et al. показаха, че гарцинолът предотвратява растежа на човешки HNSCC ксенотрансплантирани тумори при мъжки атимични nu/nu мишки [54]. Може да се заключи, че гарцинолът има потенциални антитуморни ефекти при карцином на главата и шията чрез потискане на множество провъзпалителни каскади. Активаторният протеин 1 (AP-1) като ключов фактор на транскрипция в контрола на няколко клетъчни процеса участва във възпалителни заболявания и рак. Няколко природни съединения като кемпферид, ресвератрол, апигенин, изорамнетин, цитрифолинозид А, висколин, куркумин икверцетинможе да модулира свързаните с АР{0}} сигнални пътища за превенция и интервенция на рака [55].

Сред множеството биологично активни фитохимикали с противораков потенциал, те са химически категоризирани като феноли, каротеноиди, фитостероли, органосерни съединения и азотсъдържащи съединения [56, 57]. Фенолите се характеризират структурно с един (фенолни киселини) или повече (полифеноли) ароматни пръстени с една или повече хидроксилни (ОН) групи [58]. Фенолните съединения могат да бъдат разделени на флавоноиди и нефлавоноиди [59]. Флавоноидите, включително гликозиди, агликон и метилирани производни, съставляват половината от фенолните съединения [60]; флавоноидите се подгрупират във флавони, флаванони, флаванноли, флаваноли, флавоноли, изофлавони, халкони и антоцианидини [61, 62]. Нефлавоноидите също имат няколко подгрупи, които включват стилбени, фенолни киселини, лигнани, кумарини и танини [63] (Фигура 1).

4. Флавоноиди и противоракови ефекти: Ключов фокус върху кверцетина

Принадлежащ към класа на полифенолните флавоноидни съединения и подкласа на флавонолите, кверцетинът е повсеместен в ежедневните храни, включително различни растения, зеленчуци, ядки, семена, плодове, чай и червено вино [64, 65]. Плодовете и растенията обаче се изучават като обещаващи източници на кверцетин [17, 66–68]. Кверцекалайът съдържа характерната структура на флавоноидите (скелет C6-C3-C6), в който два бензенови пръстена са свързани с 3-въглероден хетероцикличен пирон [69, 7{{3{{ 31}}}}]. Кверцетинът има два антиоксидантни фармакофора в тази структура, които му позволяват да действа като средство за отстраняване на свободните радикали и да се свързва с йони на преходни метали [69]. Идеалното подреждане на катехола и ОН групата при С3, позицията в структурата на кверцетин, също допринася за способността му да улавя свободните радикали [69, 71]. Заместването на неговите различни ОН групи предоставя на кверцетина различни биохимични и фармакологични функции [72]. Изчислено е, че средният дневен прием на кверцетин може да бъде около 25 mg [20]. Бионаличността на кверцетин зависи от неговата метаболитна форма в храната [73]. Кверцетинът може да бъде намерен в свободно или агликоново състояние и конюгирани форми, в които той взаимодейства с няколко молекули, включително липиди, въглехидрати, алкохоли и сулфатни групи, за да образува своите производни, включително пренилиран кверцетин, кверцетинови етери, кверцетинов гликозид и кверцетин сулфат [ 72]. В растенията формата на кверцетин е кверцетин глюко страни (кверцетин-глюкозни конюгати). Кверцетиновите глюкозиди се подлагат на хидролиза, за да образуват кверцетин агликон след абсорбцията в апикалната мембрана на ентероцитите. След това ентероцитните трансферази метаболизират кверцетин агликона до глюкуронирани, сулфонилирани и метилирани форми [73]. Тези метаболити на кверцетин, когато се транспортират до черния дроб, претърпяват други процеси на конюгация, за да генерират Que-3- глюкуронид и кверцетин-3′-сулфат [73–75]. Пиковата плазмена концентрация на кверцетин варира от 3,5 до 5,0 μM, след като се абсорбира под формата на глюкозиди. Въпреки това, пиковата му плазмена концентрация е по-малка от 0,33 μM, когато се абсорбира в неконюгирана форма, което показва по-малко ефективна абсорбция [76].

Кверцетинът има множество ползи за човешкото здраве, включително противоракови, антиоксидантни, антидиабетни, противоязвени, противовъзпалителни, антивирусни, антиалергични, антихипертензивни и антиинфекциозни, кардиопротективни, гастрозащитни и имуномодулиращи ефекти [69, 77]. Със специфичното въздействие върху туморните клетки и без никакво въздействие върху нормалните и нетрансформираните, кверцетинът е очаровал много изследователи да изследват потенциала му като адювант за потискане на оксидативния стрес, пролиферацията и метастазите [78]. Няколко проучвания показват инхибиторното въздействие на кверцетина срещу рак на панкреаса, колоректален рак, простата, бял дроб, яйчници, назофарингеален рак, рак на гърдата и бъбреците [79–85]. Редица скорошни клинични проучвания изследват ефекта на кверцетин върху PC. В това отношение Liu et al. [86] са изследвали противораковите ефекти и механичните действия на кверцетина в резистентни на GMC ракови клетки. В това проучване бяха изследвани клетъчни линии BxPC-3, PANC-1 и HepG2 и Huh-7. Пролиферационните анализи показаха, че кверцетинът има цитотоксични ефекти върху GMC-резистентни клетъчни линии, включително HepG2 и PANC-1, а поточният цитометричен анализ посочи забележителен проапоптотичен ефект върху тези клетъчни линии. Лечението с GMC, заедно с кверцетин, причинява повишени противоракови ефекти в сравнение с GMC самостоятелно, а кверцетинът води до задържане на S фаза в резистентни клетъчни линии. Hoca и др. [5] изследват ефекта на кверцетин и ресвератрол върху епителен-мезенхимален преход (EMT) на CD133 plus и CD133−рак на панкреасаклетки. CD133 плюс клетки бяха получени от PANC-1 клетки чрез системата MiniMACS. CD133 плюс и CD133- PANC-1 клетки бяха третирани с различни концентрации на ресвератрол и кверцетин. Имуноцитохимични тестове с използване на антитела като TNF-, ACTA-2, N-кадхерин, IL-1 и виментин бяха приложени за оценка на противораковите и антиметастатичните свойства на ресвератрол и кверцетин. Резултатите показват, че интензитетът на имунооцветяване на клетките CD133 plus е по-силен от този на клетките CD133-. Имунореактивностите на ACTA-2, N-кадхерин и IL-1 бяха значително намалени, докато имунореактивностите на виментин и TNF-се увеличиха в третирани с кверцетин CD133 плюс клетки. В допълнение, кверцетинът е по-ефективен от ресвератрола при инхибиране на метастазите. Гуо и др. [87] са проучили терапевтичния потенциал на кверцетин при насочване към сигнализирането на звуковия таралеж (SHH) на PDA. Ефектите на кверцетина върху апоптозата, миграцията и инвазията нарак на панкреасаклетки (PCC) бяха оценени в PDA ксенотрансплантирани миши модели. Според резултатите, кверцетинът инхибира пролиферацията на PCC чрез понижаване на експресията на c-Myc и потиска EMT чрез намаляване на нивото на TGF- 1, което инхибира миграцията и инвазията на PCC. Лечението с кверцетин намалява растежа на PDA и метастазите в модели на голи мишки чрез намаляване на активността на SHH. Освен това, SHH активира TGF- 1/Smad2/3 сигнализиране и стимулира EMT чрез индуциране на експресията на Snail1 и Zeb2, което предизвиква частично обръщане на медиираното от кверцетин инхибиране на миграцията и инвазията на PCC.

4.1. Молекулярни механизми, лежащи в основата на кверцетин-медиираните ефекти при рак

4.1.1. Ефект при индукция на аутофагия и апоптоза. Според Pang et al. [88], кверцетинът може да повлияе на CD36 и да намали смъртността на PC чрез улесняване на усвояването на мастни киселини, подобряване на клетъчната адхезия, стимулиране на имунен отговор и регулиране на тромбоспондина-1. Освен това, предишни тенденции показват, че кверцетинът има проапоптотична активност при потискане на протеина Bcl-2 и при регулиране на р53 гена; обаче, инхибирането на транскрипцията на Bcl-2 може да предотврати развитието на туморите [12]. В едно илюстративно проучване Serri et al. [89], са изследвали ефекта на GMC с биоразградими наночастици (NPs), заредени в кверцетин върху PC клетъчни линии. Произведените NPs, украсени с хиалуронова киселина (HA) и заредени с кверцетин и GMC, показват развита цитотоксичност върху PANC-1 и Mia-PaCa-2 клетъчни линии в сравнение с голите лекарства и NPS, недекорирани с HA на повърхността. Резултатите показват, че NPS, излагащ HA, може да подобри противовъзпалителната активност на Que, което доведе до намаляване на нивата на експресия на интерлевкин (IL) в клетъчните линии и предварително повишени с липополизахариди (LPS). В друго проучване Lan et al. [90] показват, че кверцетинът ускорява клетъчната смърт и хемочувствителността на човешките PC клетки. Резултатите показват, че заглушаването на рецептор за напреднали крайни продукти на гликиране (RAGE) от RAGE-специфична siRNA засилва аутофагията и апоптозата чрез потискане на оста PI3K/AKT/mTOR в MIA Paca-2 и GMC-резистентни клетки (MIA Paca -2 GMCR клетки). Освен това, кверцетинът намалява експресията на RAGE и улеснява апоптозата, аутофагията и хемочувствителността към GMC в MIA Paca-2 GMCR клетки, което предполага, че е постигната допълнителна цитотоксичност чрез добавяне на кверцетин при лечение с GMC. Ю и др. [91] показаха, че кверцетинът инициира инхибиторни дейности срещу PATU-8988 и PANC-1 клетки и намалява освобождаването на матриксната металопротеиназа (MMP). В това проучване те са използвали STAT-3 и IL-6 активиране, за да изследват внимателно ефектите от лечението с кверцетин върху клетъчното злокачествено заболяване. Секрецията на ММР и епително-мезенхимният преход (ЕМТ) стимулират STAT-3 сигналния път, докато кверцетинът обръща IL-6-индуцираната ЕМТ и инвазия. Като основни заключения, това проучване показа, че кверцетинът е ефективен агент при лечение на PC, тъй като блокира STAT-3 сигналния път, което води до потискане на EMT и метастазите. В допълнение, Nwaeburu et al. [92] са изследвали ефекта на кверцетин върху експресията на miPHK в PC клетки и са заключили, че лечението с кверцетин индуцира експресията на miR- 200b-3p в AsPC1 клетъчни линии, което има решаваща роля в нередовните разделяне на PDA клетки чрез регулация на сигнализиране на прорез (Фигура 2).

4.1.2. Ефект върху пролиферацията и клетъчния растеж. Инхибирането на пролиферацията на PC клетки може да означава различен механизъм на противоракови ефекти на кверцетин (Таблица 2). По този начин Pham et al. [93] изследват ефекта на кверцетин върху нерегулирани епигенетични четци, включително протеини на бромодомен и допълнителен терминален домен (BET), in vitro и ксенотрансплантирани модели на PC. Според резултатите, след лечение с BET инхибитори и кверцетин, пролиферацията и способността за образуване на сфери на раковите клетки са намалени и апоптозата е стимулирана. В допълнение, кверцетинът намалява ядрения протеин hnRNPA1, който контролира транслацията на иРНК и износа на антиапоптотични протеини, in vivo, и увеличава ефектите на BET инхибитора при потискане на клетъчната пролиферация и туморния растеж. В друго проучване, Nwaeburu et al. [94] изследват влиянието на кверцетина върху пролиферацията на PC клетки чрез активирането на Notch-инхибитор Numbl като лет-7c целеви ген. In vivo ксенотрансплантация на PDA клетка и последващо IV инжектиране на let-7c провокира забележително намаляване на туморната маса в модела на оплодено пилешко яйце. Имунохистохимичният анализ показа, че let-7c регулира нагоре Numbl и запазения Notch и маркерите за прогресия. Констатациите показват, че индуцираният от Que let-7c намалява деленето на раковите клетки и растежа на тумора.

4.1.3. Ефект при оксидативен стрес. Редокс хомеостазата е много важна за клетъчната функция и ROS имат съществена роля в клетъчното сигнализиране. Въпреки това, нарушението в антиоксидантната система може да доведе до прекомерни вътреклетъчни нива на ROS, като хидрокси свободни радикали и H2O2 [95]. Прекомерните вътреклетъчни нива на ROS водят до окислителни увреждания на много биологични макромолекули, които включват липиди, протеини и генетичен материал, което води до патологични състояния, като рак, възпаление, атеросклероза, ангиогенеза, както и стареене [96–100]. Следователно подпомагането на клетките да поддържат редокс хомеостаза е от голяма стойност, което може да се осигури чрез консумация на естествени хранителни компоненти, като Que.

С многобройните ОН групи и спрегнати π орбитали, които му позволяват да отдава водород или електрони и по този начин да пречиства супероксидния анион (•O2−) и H2O2. Кверцетинът се счита за изключителен антиоксидант за премахване на свободните радикали [101]. Кверце-калаят може да генерира полухиноновия радикал и H2O2 чрез реакция с •O2−, като същевременно намалява нивата на H2O2 в присъствието на пероксидази и предпазва клетките от увреждане на H2O2 [64]. Полухинонът е един от потенциално вредните реактивни окислителни продукти и предприема втора реакция на окисление с Que, произвеждайки допълнителен хинон (Que-Quinone; QQ) [64]. QQ се счита за виновник за липидната пероксидация, както и за увреждания на протеини и ДНК с по-висок афинитет да реагира с липиди, протеини и ДНК [64, 102]. QQ с висока реактивност към тиоли може да арилира протеинови тиоли, увреждайки няколко жизненоважни ензима; въпреки това той генерира относително стабилни глутатион (GSH)-окислени адукти, включително 8-глутатионил-кверцетин (8-GSQ), 6-глутатионил-кверцетин (6-GSQ) и 2 ′-глутатионил-кверцетин (2′-GSQ), когато съществува намален GSH [103, 104]; тази реакция е обратима и адуктите на глутатионил-кверцетин могат постоянно да се разделят на QQ и GSH [105]. Следователно високите концентрации на GSH в клетките, окисленият кверцетин образува GSQ чрез реакция с GSH, неутрализирайки токсичността на QQ. Въпреки това окисленият кверцетин реагира с протеинови тиоли, докато в клетките съществуват по-ниски концентрации на GSH, което показва прооксидантния ефект на кверцетина [105, 106]. Следователно концентрацията на GSH в клетките определя дали антиоксидантният ефект на кверцетина може да надделее над неговия прооксидантен ефект. Наистина, високите нива на GSH ограничават цитотоксичността на кверцетин и му позволяват да прояви своята антиоксидантна активност, но не и прооксидантна активност [107]. Освен това е доказано, че кверцетинът индуцира синтеза на GSH [108, 109]. Освен това, кверцетинът също така проявява антиоксидантна активност чрез активиране на ядрения фактор еритроиден 2-свързан фактор 2 (Nrf2), както и неговите цели надолу по веригата, които са жизненоважни за поддържане на клетъчната редокс хемостаза [110, 111].

4.1.4. Ефект при преход от епител към мезенхим (EMT). Физиологичен процес, преход от епител към мезенхим (EMT), има ключова функция в ембрионалното развитие на бозайниците и клетъчния и тъканния баланс; въпреки това, той също има важна роля в туморогенезата и туморната прогресия [112]. По време на ЕМТ епителните клетки претърпяват някои промени, включително загуба на клетъчна полярност, дезактивиране на връзките между клетките и адхезивните връзки и получаване на способности за проникване и миграция [113, 114]. ЕМТ може да се наблюдава чрез протеинови маркери, включително Е- и N-кадхерин, охлюв и виментин [114, 115]. Освен това, ММР, тясно свързани с ЕМТ, наскоро бяха въведени като маркери за ЕМТ и като предразполагащ фактор за него, осигурявайки подходящо условие за туморна инфилтрация и метастази чрез разграждане на екстрацелуларния матрикс (ECM) и базалната мембрана (BM) близо до външната страна на тумора [116]. , 117]. Въздействието на кверцетин върху ЕМТ в PC клетките е изследвано от няколко проучвания. В едно проучване е показано, че лечението с кверцетин може да намали секрецията на EMT и MMP в PATU-8688 PC клетъчна линия [91]. Кверцетинът намалява нивото на експресия на иРНК и протеини на N-cadherin, Slug, Vimentin Zeb1, Twist и Snail, което показва потенциала на кверцетина да обърне процеса на EMT; въпреки това, той повишава експресията на Е-кадхерин [91]. Кверцетинът също инхибира експресията на протеини MMP2 и MMP7 [91]. Освен това е посочено, че кверцетинът упражнява своето инхибиторно въздействие върху ЕМТ, инвазията и метастазите в PC клетките чрез потискане на STAT-3 сигналния път [91]. Друго проучване показа, че кверцетинът потиска ЕМТ чрез потискане на SHH и TGF-/Smad сигналните пътища, участващи в насърчаването на ЕМТ чрез индуциране на експресии на Zeb2 и Snail1 [87]. Кверцетинът намалява Vim (кодиращ виментин) и Acta2 (кодиращ -SMA) генни експресии и повишава Cdh1 (кодиращ E-cadherin) генна експресия в PANC-1 и Patu8988 клетки; при лечение с кверцетин нивата на протеини от тип I колаген, N-кадхерин, -SMA и виментин бяха намалени; въпреки това нивото на протеина на Е-кадхерин е повишено в клетките [87]. Кверцетинът намалява експресията на TGF- 1 и тази на EMT-TFs (ЕМТ-индуциращи транскрипционни фактори) Snail1 и Zeb2 [87]. EMT-TFs (Snail1 и Zeb2) са ключовата цел надолу по веригата на TGF- 1/Smad2/3 сигналния път, потискащ експресията на Е кадхерин [118, 119]. Освен това, ядрената транслокация и фосфорилирането на Smad2 и Smad3 също бяха потиснати от кверцетин [87]. Съобщава се, че при активиране от TGF- 1 и образуване на хетеромерни комплекси със Smad4, Smad2 и Smad3 се преместват в ядрото и индуцират експресия на EMT-TFs [120]. Също така е посочено, че кверцетинът може да инхибира ЕМТ в PC стволови клетки чрез потискане на експресията на N-кадхерин [5]. Кверцетинът намалява експресията на Twist2, протеин, участващ в ЕМТ, в PC стволови клетки [121], което предполага инхибиране на ЕМТ от кверцетин [122].

4.1.5. Ефект при химио-чувствителност. Чрез подобрената ефективност в комбинация с други диетични агенти, кверцетинът е изследван като обещаващ адювант за повишаване на ефективността на множество химиотерапевтици [122, 123]. Lan, Chen, Kuo, Lu и Yen [90] показаха, че кверцетинът може да намали жизнеспособността на клетките, да насърчи аутофагията и да увеличи апоптозата чрез потискане на рецепторите за напреднали крайни продукти на гликиране (RAGE) в GMC-резистентни PC клетки, с по-голямо въздействие веднъж придружен с GMC. Резултатите разкриха, че заглушаването на RAGE стимулира GMC-индуцирана цитотоксичност в MIA Paca-2 и MIA Paca-2 GEMR клетки чрез оста PI3K/AKT/mTOR [90]. Като заглушаване на RAGE, кверцетинът намалява експресията на RAGE, което води до спиране на клетъчния цикъл, апоптоза, аутофагия и насърчава GEM ефикасността в MIA Paca-2 GEMR клетки [90], което предлага кверцетин като подобрител на ефикасността на химиотерапията на лекарствата срещу компютър. В друго проучване, кверцетин насърчава апоптоза, свързана с тумор некрозисфактор, индуцираща лиганда (TRAIL) в резистентни на TRAIL PC клетки [124] и намалява експресията на клетъчен FLICE-подобен инхибиторен протеин (cFLIP), като същевременно активира c-Jun N -терминална киназа (JNK), което води до протеазомно разграждане на cFLIP и в крайна сметка прави PC клетките по-податливи на TRAIL-индуцирана апоптоза [124]. Също така се съобщава, че кверцетинът намалява жизнеспособността на PC клетъчни линии, включително PANC-1, MiaPaCa- 2 и BxPC-3 [125, 126]. Веднъж комбиниран с други химиотерапевтици, като GMC или 5-FU, кверцетинът може да повлияе на ефикасността на химиотерапията в зависимост от приложените клетъчни линии, или да потисне пролиферацията на раковите клетки, или да няма въздействие върху раковите клетки [125, 126]. Борска и др. [127] показват, че кверцетинът индуцира апоптоза и потиска клетъчната пролиферация както в чувствителните към даунорубицин EPP85-181P, така и в резистентните EPP85-181RDB PC клетъчни линии. Кверцетин има синергични ефекти с даунорубицин както в чувствителни, така и в резистентни клетки [127]. Те също така показват, че лечението с кверцетин може да намали експресията на P-гликопротеин [128].

5. Заключение

Консумацията на храна, комбинирана с терапевтични средства, се счита за ключ към успешното лечение на няколко заболявания, включително рак. Конвенционалните терапии като естествени компоненти, освен други терапевтични методи, поради по-ниската им цена и странични ефекти, все повече се разглеждат от изследователите. По-конкретно, кверцетинът упражнява противораков ефект срещу PC ракови клетки чрез посредничество при апоптоза, но скорошни проучвания също показват, че кверцетинът засяга различни пътища на сигнална трансдукция, за да намали прогресията на рака. Кверцетинът потиска експресията на N-cadherin, MMP-9, STAT-3 сигналните пътища и потенциално инхибира ЕМТ, инвазията и метастазите. Кверцетинът повишава химиочувствителността на гемцитабин врак на панкреасаклетки чрез инхибиторния ефект върху експресията на RAGE. Междувременно той има широка достъпност, ефикасност и ниска токсичност в сравнение с други изследвани съединения, което го прави привлекателен агент при лечението на рак. Съвсем наскоро кверцетинът беше представен и се прилага като обещаващо лекарство при лечението на различни видове рак самостоятелно или в комбинация с други химиотерапевтични средства. Необходими са бъдещи добре проектирани клинични проучвания, които да помогнат на учените да оценят безопасността и потенциала на кверцетин срещу PC.

Парина Асгарян, 1,2 Абас Пирпур Тазехканд, 3 Сайеде Рази Суфияни, 4,5 Камран Хосейни, 6,7 Микел Марторел, 8 Вахидех Тархриз, 5 Хосеин Ахангари, 9 Наталия Круз-Мартинс, 10,11,12 Джавад Шарифи-Рад 13 Zainab M. Almarhoon 14 Alibek Ydyrys 15 Ablaikhanova Nurzhanyat 16 Arailym Yessenbekova 16 and William C. Cho 17
1 Център за приложни изследвания на лекарствата, Университет на медицинските науки в Табриз, Табриз, Иран
2 Катедра по фармакогнозия, Факултет по фармация, Табризки университет по медицински науки, Табриз, Иран
3 Катедра по биохимия и клинични лаборатории, Факултет по медицина, Университет по медицински науки в Табриз, Табриз, Иран
4 Отдел за развитие на клинични изследвания към Център за образование, изследване и лечение на Сина, Университет на медицинските науки в Табриз, Табриз, Иран
5 Изследователски център за молекулярна медицина, Институт по биомедицина, Университет на медицинските науки в Табриз, Табриз, Иран
6 Студентски изследователски комитет, Университет на медицинските науки в Шираз, Шираз, Иран
7 Катедра по молекулярна медицина, Факултет за напреднали медицински науки и технологии, Университет по медицински науки в Шираз, Шираз, Иран
8 Катедра по хранене и диететика, Факултет по фармация и Център за здравословен живот, Университет на Консепсион, 4070386 Консепсион, Чили
9 Катедра по хранителни науки и технологии, Факултет по хранене и хранителни науки, Табризски университет по медицински науки, Табриз, Иран
10 Катедра по биомедицина, Факултет по медицина, Университет на Порто, Alameda Проф. Hernâni Monteiro, Порто, Португалия 11 Институт за изследване и иновации в здравеопазването (i3S), Университет на Порто, Порто, Португалия
12 Институт за изследване и напреднало обучение в областта на здравните науки и технологии (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra PRD, Португалия
13 Факултет по медицина, Universidad del Azuay, Куенка, Еквадор
14 Департамент по химия, Научен колеж, Университет на крал Сауд, пощенска кутия 2455, Рияд 11451, Саудитска Арабия
15 Център за биомедицински изследвания, Казахски национален университет Ал-Фараби, Ал-Фараби Av. 71, 050040 Алмати, Казахстан
16 Катедра по биофизика, биомедицина и неврология, Казахски национален университет Ал-Фараби, Ал-Фараби Av. 71, 050040 Алмати, Казахстан
17 Отделение по клинична онкология, болница Queen Elizabeth, Kowloon, Хонконг, Китай

Кореспонденцията трябва да бъде адресирана до Vahideh Tarhriz; t.tarhriz@yahoo.com, Хосеин Ахангари; ahangaryhossein.tbzmed73@gmail.com, Джавад Шарифи-Рад; javad.sharififirad@gmail.com и Уилям К. Чо; chocs@ha.org.hk
Получено на 8 юли 2021 г.; Преработен на 9 септември 2021 г.; Приет на 16 октомври 2021 г.; Публикувано на 3 ноември 2021 г
Академичен редактор: Фелипе Л. де Оливейра
Авторско право © 2021 Парина Асгарян и др. Това е статия с отворен достъп, разпространявана под лиценза Creative Commons Attribution, който позволява неограничена употреба, разпространение и възпроизвеждане във всеки носител, при условие че оригиналното произведение е правилно цитирано.

Наличност на данни

Данните, използвани в подкрепа на констатациите от това проучване, са достъпни от съответния автор при поискване.

Конфликт на интереси

Авторите декларират липса на конкуриращи се интереси.

Авторски принос

Парина Асгарян и Абас Пирпур Тазеканд допринесоха еднакво за тази работа.

Благодарности

Авторите признават Центъра за изследване на молекулярната медицина, Института по биомедицина, Университета по медицински науки в Табриз и отдела за развитие на клинични изследвания на Центъра за образование, изследване и лечение на Сина, Университета по медицински науки в Табриз, Табриз, Иран. Тази работа беше подкрепена и финансирана от Университета по медицински науки в Табриз, Тебриз, Иран (номер на безвъзмездна помощ: 68344).

Препратки

[1] JD Mizrahi, R. Surana, JW Valle и RT Shroffff, "Рак на панкреаса," The Lancet, vol. 395, бр. 10242, стр. 2008– 2020, 2020.
[2] F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre и A. Jemal, „Глобална статистика за рака 2018: GLOBOCAN оценки на заболеваемостта и смъртността в световен мащаб за 36 вида рак в 185 страни,“ CA: a Cancer Journal за клиницисти, том. 68, бр. 6, стр. 394–424, 2018 г.
[3] RL Siegel, KD Miller и A. Jemal, „Статистика за рака, 2016 г.“, CA: Cancer Journal за клиницисти, том. 66, бр. 1, стр. 7–30, 2016.
[4] A. Scarpa, FX Real и C. Luchini, „Генетичната несвързаност на съвместно възникващите аденокарциноми на панкреаса и IPMN предизвикват настоящите възгледи за клинично управление,“ Gut, vol. 67, бр. 9, стр. 1561–1563, 2018 г.
[5] M. Hoca, E. Becer, H. Kabadayı, S. Yücecan и HS Vatansever, „Ефектът на ресвератрол и кверцетин върху епителен-мезенхимален преход в стволови клетки от рак на панкреаса,“ Хранене и рак, том. 72, бр. 7, стр. 1231–1242, 2020 г.
[6] A. Vafadar, Z. Shabaninejad, A. Movahedpour, et al., „Кверцетин и рак: нови прозрения за неговите терапевтични ефекти върху раковите клетки на яйчниците“, Cell & Bioscience, vol. 10, стр. 1–17, 2020 г.
[7] SM Nabavi, D. Šamec, M. Tomczyk и др., „Флавоноидни биосинтетични пътища в растенията: многостранни цели за метаболитно инженерство,“ Biotechnology Advances, vol. 38, стр. 107316, 2020 г.
[8] A. Scarano, M. Chieppa и A. Santino, „Разглеждане на флавоноидното биоразнообразие в градинските култури: цветна мина с хранителни ползи,“ Растения, том. 7, бр. 4, стр. 98, 2018 г.
[9] A. Durazzo, M. Lucarini, EB Souto, et al., "Полифеноли: кратък преглед на химията, появата и човешкото здраве", Phytotherapy Research, vol. 33, бр. 9, стр. 2221– 2243, 2019 г.
[10] DM Kopustinskiene, V. Jakstas, A. Savickas и J. Bernatoniene, "Флавоноиди като противоракови агенти," Хранителни вещества, том. 12, бр. 2, стр. 457, 2020 г.
[11] WM Dabeek и MV Marra, „Диетичен кверцетин и кемпферол: бионаличност и потенциална биоактивност, свързана със сърдечно-съдовата система при хора,“ Хранителни вещества, том. 11, бр. 10, стр. 2288, 2019 г.
[12] A. Davoodvandi, M. Shabani Varkani, CC Clark и S. Jafarnejad, „Кверцетин като противораков агент: фокус върху рак на хранопровода“, Journal of Food Biochemistry, vol. 44, бр. 9, член e13374, 2020 г.
[13] B. Salehi, L. Machin, L. Monzote и др., „Терапевтичен потенциал на кверцетин: нови прозрения и перспективи за човешкото здраве“, ACS Omega, том. 5, бр. 20, стр. 11849–11872, 2020 г.
[14] SR Soofifiyani, K. Hosseini, H. Forouhandeh, et al., „Quercetin като нов терапевтичен подход за лимфома“, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2021 г., 15 стр., 2021 г.
[15] Р. Шафабахш и З. Асеми, "Кверцетин: естествено съединение за лечение на рак на яйчниците", Журнал за изследване на яйчниците, том. 12, бр. 1, стр. 1–9, 2019 г.
[16] S. Bhagat, M. Rathore, S. Kachhwaha и HK Sharma, „Фитохимичен скрининг, определяне на общо съдържание на фенол, общо съдържание на флавоноиди и количествена оценка на рутин и кверцетин с помощта на RP-HPLC в плодовете на Capparis decidua ( Forsk.) Edgew. Ind. J. Pure app," Biosci, vol. 9, стр. 254–261, 2021 г.
[17] Y. Zeng, Y. Li, J. Yang, et al., „Терапевтична роля на функционалните компоненти в алиуми за предотвратяване на хронични заболявания при хората,“ Базирана на доказателства допълнителна и алтернативна медицина, том. 2017 г., 13 стр., 2017 г.
[18] M. Górecki и E. Hallmann, „Съдържанието на антиоксиданти в кафето и неговата ин витро активност като ефект от метода му на производство и времето за печене и варене,“ Антиоксиданти, том. 9, бр. 4, стр. 308, 2020 г.
[19] AMO Amoussa, L. Zhang, C. Lagnika, et al., „Ефекти от методите за предварително нагряване и сушене върху пиридоксин, фенолни съединения, гинколови киселини и антиоксидантен капацитет на ядките на гинко билоба“, Journal of Food Science, об. 86, не. 9, стр. 4197–4208, 2021 г.
[20] M. Harwood, B. Danielewska-Nikiel, J. Borzelleca, G. Flamm, G. Williams и T. Lines, „Критичен преглед на данните, свързани с безопасността на кверцетин и липсата на доказателства за {{ 2}}in vivo_ токсичност, включително липса на генотоксични/канцерогенни свойства," Хранителна и химическа токсикология, том. 45, бр. 11, стр. 2179–2205, 2007. [21] RS Mateos и KC Conlon, „Рак на панкреаса,“ Хирургия (Оксфорд), том. 34, бр. 6, стр. 282–291, 2016.
[22] CE DeSantis, J. Ma, A. Goding Sauer, LA Newman и A. Jemal, „Статистика за рака на гърдата, 2017 г., расово несъответствие в смъртността по държави“, CA: Cancer Journal за клиницисти, том. 67, бр. 6, стр. 439–448, 2017.
[23] L. Rahib, BD Smith, R. Aizenberg, AB Rosenzweig, JM Fleshman и LM Matrisian, „Прогнозиране на заболеваемостта и смъртните случаи от рак до 2030 г.: неочакваното бреме на рака на щитовидната жлеза, черния дроб и панкреаса в Съединените щати,“ Cancer Research, vol. 74, бр. 11, стр. 2913–2921, 2014 г.

[24] M. Hidalgo, "Рак на панкреаса," New England Journal of Medicine, vol. 362, бр. 17, стр. 1605–1617, 2010 г.
[25] P. Maisonneuve, "Епидемиология и тежест на рака на панкреаса," La Presse Médicale, vol. 48, бр. 3, стр. e113–e123, 2019.
[26] P. Ramakrishnan, WM Loh, SC Gopinath, et al., „Селективни фитохимикали, насочени към панкреатичните стелатни клетки като нови антифиброзни средства за хроничен панкреатит и рак на панкреаса,“ Acta Pharmaceutica Sinica B, vol. 10, бр. 3, стр. 399– 413, 2020 г.
[27] J. Huang, V. Lok, CH Ngai, et al., „Световно бреме на, рискови фактори за и тенденции при рак на панкреаса,“ Гастроентерология, том. 160, бр. 3, стр. 744–754, 2021 г. [28] S. Shore, M. Raraty, P. Ghaneh и J. Neoptolemos, „Химиотерапия за рак на панкреаса,“ Хранителна фармакология и терапия, том. 18, бр. 11-12, стр. 1049–1069, 2003 г.
[29] SR Boreddy и SK Srivastava, "Химиопрофилактика на рак на панкреаса чрез фитохимикали", Cancer Letters, vol. 334, бр. 1, стр. 86–94, 2013 г.
[30] MM Manson, „Превенция на рака – потенциалът на диетата да модулира молекулярното сигнализиране,“ Тенденции в молекулярната медицина, том. 9, бр. 1, стр. 11–18, 2003.
[31] P. Knekt, J. Kumpulainen, R. Järvinen, et al., „Прием на флавоноиди и риск от хронични заболявания“, The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 76, бр. 3, стр. 560–568, 2002.
[32] Y. Bagheri, A. Barati, S. Nouraei, et al., „Сравнително изследване на сондиране и интраперитонеално приложение на гама оризанол за облекчаване/отслабване при животински модел на плъх на бъбречна исхемия/индуцирано от реперфузия увреждане,“ Иран Journal of Basic Medical Sciences, vol. 24, стр. 175, 2021 г.
[33] NJ Temple, T. Wilson и DR Jacobs Jr., Хранително здраве: Стратегии за превенция на заболяванията, Springer Science & Business Media, 2012 г.
[34] RH Liu, „Ползите за здравето на плодовете и зеленчуците са от добавки и синергични комбинации от фитохимикали“, The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 78, бр. 3, стр. 517S–520S, 2003.
[35] JM Pezzuto, "Противоракови средства с растителен произход", Biochemical Pharmacology, vol. 53, бр. 2, стр. 121–133, 1997.
[36] BB Aggarwal, AB Kunnumakkara, KB Harikumar, ST Tharakan, B. Sung и P. Anand, „Потенциал на получените от подправки фитохимикали за превенция на рак“, Planta Medica, vol. 74, бр. 13, стр. 1560–1569, 2008 г.
[37] Y.-J. Surh, "Химиопрофилактика на рака с диетични фитохимикали", Nature Reviews Cancer, vol. 3, бр. 10, стр. 768–780, 2003.
[38] DR Mans, AB Da Rocha и G. Schwartsmann, „Откриване и развитие на противоракови лекарства в Бразилия: целево събиране на растения като рационална стратегия за придобиване на кандидат-противоракови съединения,“ The Oncologist, том. 5, бр. 3, стр. 185–198, 2000.
[39] J. Wang, R. Zhu, D. Sun et al., „Вътреклетъчното поглъщане на заредени с куркумин твърди липидни наночастици показва противовъзпалителна активност, по-добра от тази на куркумин чрез NF-κB сигнален път,“ Journal of Biomedical Nanotechnology, об. 11, бр. 3, стр. 403–415, 2015 г.
[40] S. Fazel Nabavi, R. Thiagarajan, L. Rastrelli et al., „Куркумин: естествен продукт за диабет и неговите усложнения,“ Current Topics in Medicinal Chemistry, vol. 15, бр. 23, стр. 2445–2455, 2015 г.