Контакт:jerry.he@wecistanche.com

Михаил В. Благосклонен1

1Cell Stress Biology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263 САЩ

Кореспонденция на: Михаил В. Благосклонен; имейл: blagosklonny@oncotarget.com,blagosklonny@rapalogs.com Ключови думи: рапамицин, рапалози, метформин, стареене,против стареене, гладуване, продължителност на живота, продължителност на здравето

Получено: 5 август 2019 г. Прието: 3 октомври 2019 г. Публикувано: 4 октомври 2019 г.

Авторско право: Blagosklonny. Това е статия с отворен достъп, разпространявана съгласно условията на лиценза Creative Commons Attribution (CC BY 3.0), който позволява неограничена употреба, разпространение и възпроизвеждане във всякаква среда, при условие че са посочени оригиналният автор и източник .

Цистанче има ефект против стареене

АБСТРАКТ

От зората на цивилизацията човечеството мечтае за безсмъртие. Така че защо не откриването напротив стареенесвойствата на mTOR инхибиторите променят света завинаги? Ще обсъдя няколко причини, включително страх от действителните и измислени странични ефекти на рапамицин, еверолимус и други клинично одобрени лекарства, като твърдя, че никакви реални странични ефекти не изключват употребата им катопротив стареененаркотици днес. Освен това, алтернативата на обратимите (и избегнати) странични ефекти на рапамицин/еверолимус са необратимите (и неизбежни) ефекти от стареенето: рак, инсулт, инфаркт, слепота и преждевременна смърт. Ще обсъдя и защо е по-опасно да не се използвапротив стареенелекарства, отколкото да ги използват и как вече са приложени лекарствени комбинации на базата на рапамицин за потенциално удължаване на живота при хора. Ако прочетете тази статия от самото начало до края й, може би ще разберете, че моментът е сега.

"Ако изчакате, докато сте готови, почти сигурно е твърде късно." Сет Годин

В един краткотраен мутантен щам на мишки, инхибиторът на mTOR рапамицин (известен в клиниката като Сиролимус) удължава максималната продължителност на живота почти три пъти [1]. Макар и по-малко впечатляващо, рапамицинът също удължава живота при нормални мишки, както и при дрожди, червеи и мухи, и предотвратява свързани с възрастта състояния при гризачи, кучета, нечовекоподобни примати и хора. Рапамицинът и неговият аналог еверолимус са одобрени от FDA за употреба от хора и се използват безопасно от десетилетия. През 2006 г. беше предложено, че рапамицинът може да се използва незабавно за забавяне на стареенето и всички свързани с възрастта заболявания при хората [2], превръщайки се в "против стареененаркотици днес“ [3].

Но рапамицин нямаше късмет

Рапамицин, известен в клиниката като Rapamune или Sirolimus, обаче нямаше късмет от самото начало. Преди двадесет години той беше обозначен като имуносупресор и се използваше за лечение на пациенти с бъбречна трансплантация. Ако вместо това рапамицинът беше обозначен като имуномодулатор и противовъзпалително лекарство, сега щеше да звучи много по-привлекателно. Припротив стареенедози, рапамицинът „елиминира хиперимунитета, вместо да потиска имунитета“ или, по-образно казано, „подмладява имунитета“ [2]. Това позволява на рапамицин и еверолимус, аналог на рапамицин, да действат като имуностимулатори [4-6], подобрявайки имунитета при пациенти с рак [7] и възрастни хора [8, 9]. Например, рапамицинът намалява риска от CMV инфекция при пациенти с трансплантация на органи [10- 12], подобрява антипатогенния и противораков имунитет при мишки [13- 15], удължава продължителността на живота при предразположени към инфекции мишки [16] и предпазва възрастните мишки срещу пневмония [17]. Рапамицин също инхибира вирусната репликация [18, 19]. Като забележителен пример, рапамицинът инхибира репликацията на грипния вирус от 1918 г. (най-смъртоносният грипен вирус в историята) 100-кратно [19] и също така предпазва от смъртоносна инфекция с грипен вирус, когато се прилага по време на ваксинация [13]. Все пак, както д-р Алън Грийн съветва, пациентите, приемащи рапамицин, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за кожни и подкожни бактериални инфекции, които трябва да бъдат лекувани с антибиотици https://rapamycintherapy.com.

Преди двадесет години се смяташе, че рапамицинът може да увеличи риска от рак (вижте предстоящ преглед „Разбиране на страничните ефекти на рапамицин“). Въпреки тази загриженост беше разкрито, че рапамицинът действително предотвратява лимфома и някои видове рак при пациенти с трансплантация [20-27]. В момента всъщност аналозите на рапамицин, еверолимус и темсиролимус, се използват широко в терапията на рака. Освен това, рапамицинът е най-ефективният известен агент за превенция на рак при мишки [25, 28-32], удължаващ продължителността на живота на предразположените към рак мишки [33-36]. Дори се предполага, че рапамицинът удължава живота чрез предотвратяване на рак [37].

Въпреки това социалните медии често предупреждават, че въпреки че рапамицинът предотвратява рака, употребата му за предотвратяване на рак може да дойде с цената на получаване на рак. Това самопротиворечие обърква двадесетгодишно предупреждение на FDA за всички лекарства, продавани като имуносупресори (включително рапамицин и еверолимус): „Повишената чувствителност към инфекции и възможното развитие на злокачествени заболявания като лимфом и рак на кожата може да са резултат от имуносупресия.“ Това твърдение не казва, че рапамицин или еверолимус причиняват злокачествени заболявания. (Просто го прочетете отново). Въпреки че рапамицинът и неговите аналози вече са одобрени от FDA за лечение на рак и лимфоми, слуховете, че тези лекарства могат да причинят рак, продължават. Доколкото ми е известно, нито едно проучване не е показало, че mTOR инхибиторите причиняват рак.

На този етап повечето учени са съгласни, че рапамицинът не е противопоказан поради опасения относно имуносупресивните ефекти. Но се появи ново възражение срещу рапамицин, а именно, че рапамицинът може да причини диабет. Както беше обсъдено подробно [38], новата вълна от "страх от рапамицин" е безпочвена. И така, какви са метаболитните ефекти на рапамицин?

Метаболитни ефекти или рапамицин и глад

Когато е свръхактивиран от хранителни вещества и инсулин, mTOR действа чрез S6K, за да инхибира инсулиновата сигнализация, като по този начин причинява инсулинова резистентност [39-44]. Острото лечение с рапамицин премахва инсулиновата резистентност в клетките и животните, включително хора [45-51]. Едно проучване показа, че хроничното лечение с рапамицин може също да предотврати инсулиновата резистентност [52]. Въпреки това, при някои (но не всички) модели на гризачи, хроничното лечение с рапамицин може също да причини непоносимост към глюкоза и дори инсулинова резистентност [53-56]. Това се тълкува като вреден страничен ефект или дори диабет тип 2 (T2D). Всъщност обаче тези метаболитни промени са характерни за псевдодиабет с доброжелателно гладуване (SPD), който е описан преди 170 години при гладуващи животни и по-късно при хора [57, 58]. По време на продължително гладуване, използването на глюкоза от не-мозъчните тъкани трябва да бъде потиснато, за да се осигури адекватно снабдяване на мозъка. Когато на гладно животно или човек се даде храна, в урината се появява глюкоза (гликозурия), което е каноничен симптом на диабета. Но това е така, защото продължителното гладуване (гладуване) води до намалена секреция на инсулин и до инсулинова резистентност, а последващото повторно хранене причинява преходна хипергликемия и глюкозурия. Това SPD може да бъде причинено не само от продължително гладуване, но и от силно ограничаване на приема на калории и въглехидрати [38]. Например, силното ограничаване на калориите може да причини подобна на диабет непоносимост към глюкоза [59]. Въпреки това, много нискокалоричните диети са най-ефективните лечения за диабет тип 2 [60- 62]. Някои изследователи преоткриха SPD при пациенти със затлъстяване на напрегната програма за отслабване и погрешно предупредиха, че нискокалоричните диети причиняват диабет тип 2 [63].

Задължителен симптом на гладуването е кетозата, тъй като кетоните заместват глюкозата като основно гориво за мозъка. Кетогенната диета, обещаващо лечение на диабет и затлъстяване при хората, може да причини симптоми на SPD при гризачи (вижте за препратки [64]). Още веднъж някои изследователи предупредиха, че кетогенната диета може да благоприятства диабет тип 2 [65]. Както беше обсъдено, такива предупреждения може да не са оправдани [64, 66-68].

Рапамицин може да се разглежда като частичен миметик на глад [69-71]. Следователно е предвидимо, че при някои условия продължителното лечение с рапамицин може да доведе до появата на SPD [72]. Това е потвърдено при мишки, хранени с рапамицин, които развиват инсулинова резистентност, непоносимост към глюкоза и лека хипергликемия [54]. Независимо от това, мишките, хранени с рапамицин, живеят по-дълго и следователно са по-здрави от мишките, хранени със стандартна диета [54]. Не е напълно ясно защо SPD се наблюдава само в някои проучвания и не се наблюдава в други проучвания (вижте за препратки [38, 73]).

Важно е, че SPD е обратима и не води до усложнения. Освен това рапамицинът намалява честотата на диабетни усложнения като диабетна нефропатия при гризачи [42, 74-85]. При здрави възрастни хора хроничното лечение с рапамицин или еверолимус не е причинило хипергликемия [8, 9, 86]. Напротив, рискът от хипергликемия е по-нисък в групата на лечение с mTOR инхибитор, отколкото групата на плацебо [9].

При някои пациенти с рак високите дози рапамицин или еверолимус могат да причинят хипергликемия, която обикновено е лека (степен 1-2) и обратима и не води до прекъсване на лечението [87-89]. Хипергликемията е често срещан страничен ефект на много онкотаргетни лекарства и не е проява на диабет. Everolumus, например, може да причини хипергликемия чрез намаляване на производството на инсулин [89].

За да обобщим, хроничното лечение с високи дози рапамицин може да причини симптоми на обратимо SPD. Индуцираното от диета SPD поне е полезно и терапевтично. Предизвиканата от рапамицин SPD е сравнително рядък страничен ефект и вероятно може да бъде избегната чрез прилагане на лекарството периодично или в по-ниски дози, а ако SPD се появи, тя може да бъде обърната чрез спиране на лекарството.

В някои проучвания при пациенти с трансплантация, рапамицин (сиролимус) и еверолимус не повишават риска от диабет [90-95, 96]. В едно проучване нито един пациент от 21 пациенти, лекувани с рапамицин, не е развил диабет, докато честотата на диабет е била 7 процента при пациенти, лекувани с циклоспорин или такролимус [96]. Най-важното е, че индуцираният от циклоспорин или такролимус диабет е отзвучал при 80 процента от пациентите след преминаване от такролимус/циклоспорин към рапамицин (сиролимус) [96].

От друга страна, голямо ретроспективно проучване съобщава за връзка между фактурирането на Medicare за лечение на диабет и употребата на рапамицин, което предполага, че рапамицин може да увеличи риска от диабет [97]. Тази връзка обаче се обяснява с взаимодействието между инхибиторите на рапамицин и калциневрин, които взаимно повишават нивата [96, 98, 99]. Следователно, остава неясно дали рапамицин сам по себе си повишава риска от диабет при пациенти с трансплантация [96]. Освен това, това допълнително се усложнява от факта, че повечето трансплантирани пациенти развиват диабет тип 2 спонтанно без лечение с рапамицин [100].

Рапамицинът не е много по-опасен от обикновените лекарства

Ако се използва правилно, рапамицинът не е много по-опасен от обикновения аспирин. Аспиринът, едно от най-широко използваните лекарства без рецепта, може да причини множество странични ефекти, включително животозастрашаващо стомашно кървене. Производителят изброява като възможни нежелани реакции: звънене в ушите, объркване, халюцинации, гърчове, силно гадене, повръщане, кървави изпражнения, кашляне на кръв, треска и подуване. Все пак милиони хора приемат аспирин всеки ден за предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания и рак. Изчислено е, че ползите от аспирина са по-големи от рисковете [101, 102]. Вярвам, че ползите отпротив стареенеефектите на рапамицин/еверолимус може дори да са по-големи (Фигура 1).

В случая на рапамицин и еверолимус най-тревожните странични ефекти не са потвърдени. При ниски дози [8, 9, 86] или когато се прилага като единична висока доза [103], досега не са открити странични ефекти при възрастни хора. При високи дози рапамицин и еверолимус забавят клетъчната пролиферация, което намалява броя на кръвните клетки. В резултат на това леката и обратима тромбоцитопения (нисък брой на тромбоцитите), анемията и левкопенията са техните най-чести странични ефекти. Но лекото намаляване на тромбоцитите може да бъде от полза. Всъщност, един от планираните ефекти на аспирина е намаляване на функцията на тромбоцитите.

Фигура 1. Потенциален риск срещу ползи от базирани на рапамицинпротив стареенетерапия. Плюсове и минуси: Потенциалните ползи от рапамицин може да надвишат рисковете.

Има една важна причина, поради която страничните ефекти на рапамицин са преувеличени. Честотата на страничните ефекти на рапамицин често се оценява в проучвания, в които липсва плацебо група. При пациенти с рак и трансплантирани многобройни ефекти, приписвани на рапамицин, като умора (астения), например, често са причинени от самото заболяване. В плацебо проучване на здрави доброволци, групата на плацебо съобщава за повече странични ефекти като умора, отколкото групата на рапамицин [104]. В последните плацебо-контролирани проучвания при здрави възрастни хора не са забелязани странични ефекти в сравнение с плацебо [9, 86].

Докато аспиринът може да причини стомашна язва и кървене, рапамицинът може да причини стоматит и микозит (разязвяване на лигавицата на устата и храносмилателния тракт), когато се използва във високи дози или хронично. Рядък страничен ефект на рапамицин е неинфекциозен интерстициален пневмонит [105]. И чрез инхибиране на функцията на неутрофилите, рапамицин може да увеличи тежестта на бактериалните инфекции [106]. Тези нежелани реакции изискват спиране на рапамицин. За целите на забавяне на стареенето, обаче, рапамицин може да се използва периодично (напр. веднъж седмично) или в ниски дневни дози и може да бъде преустановен, ако се появят някакви неприятни ефекти.

От единична доза до периодични графици

Въпреки че почти всички лекарства, включително лекарства без рецепта като аспирин, могат да бъдат фатални при достатъчно високи дози, няма известни фатални случаи на остро предозиране с рапамицин (сиролимус) [103]. Например, при неуспешен опит за самоубийство 18-годишна жена е погълнала 103 таблетки рапамицин (103 mg) и единственият открит ефект е повишаване на общия холестерол в кръвта [103]. При плъхове LD50 на рапамицин, мярка за смъртност от лекарството, не може да бъде определена, тъй като е по-висока от 2500 mg/kg. Докато единична доза рапамицин е безопасна, тя е достатъчна за удължаване на живота и намаляване на затлъстяването при няколко модела на гризачи [1, 107]. Освен това преходното лечение с рапамицин може да бъде дълготрайно, като удължава продължителността на живота и предотвратява затлъстяването дълго след спиране на лекарството [107- 112]. Степента на удължаване на живота от рапамицин зависи най-вече от достигането на високо пиково ниво в кръвта [113]. До подобно заключение се стигна при проучване на употребата на рапамицин при затлъстяване [112]. През 2008 г. беше предложено, че пулсовата (интермитентна) схема на приложение на рапамицин би подобрила регенерацията на стволови клетки [114], като същевременно избягва инхибирането на mTORC2 [54, 115].

Следователно, за да се избегнат страничните ефекти и да се увеличат максимално ефектите против стареене [110], възможен подход би бил да се удължат интервалите между администрациите на рапамицин, като същевременно се поддържа общата доза постоянна. Например, вместо ежедневно приложение, може да се предложи седмично приложение на по-висока доза за постигане на високо пиково кръвно ниво, последвано от период без лекарство, за да се избегнат нежелани ефекти. Все пак ежедневното лечение на възрастни хора (1 mg/ден в продължение на няколко седмици) не е свързано със странични ефекти и е доказано, че е безопасно [86]. Подобни резултати са постигнати с ниски дози на други mTOR инхибитори [9]. Друг вариант е редуващ се график; например, 3--месечен курс на седмичен рапамицин, редуван с месец без рапамицин. накраяпротив стареенеграфиците могат да бъдат много гъвкави, за да паснат на отделен пациент. Оптималната доза против стареене е персонализирана максимална доза, която не предизвиква странични ефекти при конкретен пациент (Фигура 2).

В заключение, страничните ефекти на рапамицин са добре известни и обратими. Когато се използва напротив стареенеграфик, нежеланите реакции може да липсват, но ако не, те могат да бъдат смекчени чрез комбиниране на рапамицин с други лекарства против стареене (метформин, статини) или чрез временно спиране.

Трябва да се отбележи, че алтернативата на обратимите (и избегнати) странични ефекти на рапамицин/еверолимус са необратимите (и неизбежни) ефекти на стареенето. И като живеем по-дълго, нашето поколение ще се възползва от бъдещетопротив стареенеоткрития (Фигура 1).

Но страхът от несъществуващи странични ефекти не е единствената причина използването на mTOR инхибитори за удължаване на живота да бъде поставено под въпрос. Втората причина е, че има основателен скептицизъм относно всякакви твърдения за лекарства против стареене, защото хилядипротив стареенесредствата за защита вече са се провалили. Какво тогава прави рапамицин различен?

Фигура 2. Оптимална доза рапамицин за максимални нетни ползи. Удължаването на живота чрез рапамицин зависи от дозата при гризачи. Колкото по-висока е дозата, толкова по-големи са ползите против стареене, включително предотвратяване на рак и удължаване на живота. При хората страничните ефекти са зависими от дозата и нетните ползи биха могли потенциално да намалеят при много високи дози. Тази точка на най-високата нетна полза е оптималната доза. Оптималната доза варира при различните индивиди поради променливостта на потенциалните странични ефекти. По този начин оптималната доза при конкретен индивид се определя от появата на странични ефекти. Лечението може да се разглежда като доживотно фаза I/II клинично изпитване.

Историята на човечеството: празни обещания за безсмъртие

От една страна, от зората на цивилизацията хората са мечтали за безсмъртие. От друга страна, от зората на цивилизацията безброй лекарства против стареене се оказаха празни обещания. Дори по-лошо, те често съкращават живота. Два забележителни примера са антиоксидантите и човешкият растежен хормон. Идеята, че свободните радикали или реактивните кислородни видове (ROS) причиняват стареене, се основава на „безумно предположение“, както Харман, баща на теорията за ROS, призна, когато озаглави статията си „Мислех, мислих, мислех за четири месеца напразно и внезапно дойде идеята“ [116]. Идеята е проста и интуитивна и беше широко приета въз основа на косвени доказателства. Всъщност ROS са неизбежни продукти на метаболизма и те увреждат биомолекулите. Освен това прекомерният ROS може да съкрати живота. По същия начин атомната бомба може да съкрати живота. И все пак това не означава, че атомните бомби или оксидантите са причина за нормалното стареене, както го познаваме.

Многобройни експерименти подкрепят теорията за ROS. Ключови експерименти обаче отхвърлиха теорията за ROS (вижте за препратки [2, 117- 122]. Накратко, антиоксидантите биха могли на теория да удължат живота, ако стареенето, управлявано от mTOR (квазипрограмирано), бъде потиснато и ние са живели достатъчно дълго, за да умрат от ROS-индуциран пост-стареещ синдром (Ще обсъдя нюансите в предстоящата статия „ROS и стареенето преразгледани“). Наистина, ROS ще убие всеки организъм в крайна сметка. Въпреки това, организмите обикновено умират от mTOR, задвижван от болести, свързани с възрастта (стареене, както го познаваме), преди ROS да може да ги убие (вижте за дискусия [2]).Като аналогия, помислете за повечето от пътниците на Титаник.Третирането с антиоксиданти би ли било полезно за тях за удължаване на живота? Най-добрият начин за удължаване на живота на членовете на тази група би бил да носят повече спасителни лодки. Само след безопасното им спасяване може да се очаква, че антиоксидантите потенциално ще удължат живота им допълнително. По същия начин, само след спасяване от квазипрограмата на стареенето, антиоксидантите могат потенциално да окаже влияние.

Не е изненадващо, че антиоксидантите не удължиха живота при нито едно клинично изпитване и бяха вредни при някои [122- 133]. Както каза Ристоу, те бяха „по-лоши от безполезни“ [119]. Например, в две много големи рандомизирани контролирани проучвания, антиоксидантите повишават честотата на рак, особено рак на белия дроб при пушачи [131- 133]. Антиоксидантите също повишават общата смъртност. Резултатите бяха толкова смущаващи, че две проучвания бяха спрени по-рано от планираното [131- 133]. Също така тревожно е откритието, че антиоксидантите ускоряват прогресията на рака и насърчават метастазите [134- 136]. Но въпреки безполезността си, антиоксидантите продължават да бъдат бизнес за милиарди долари. Те се продават широко като натурални продукти под формата на хранителни добавки и в храни, „богати на антиоксиданти“.

Друг пример е човешкият растежен хормон (HGH), който се използва широко за подмладяване и дълголетие. И все пак, той действително ускорява стареенето и съкращава продължителността на живота [137, 138]. Хормонът на растежа е хормон, който стимулира стареенето, защото индиректно активира mTOR [139]. Трябва да се отбележи, че шумът около хормона на растежа се основава на една единствена публикация [140], която погрешно тълкува острите му ефекти [141].

Като се има предвид, че всички предишни лекарства против стареене не успяха да отговорят на очакванията, не е изненадващо, че откритието на ефектите на рапамицин против стареене също се посреща със скептицизъм. Но за разлика от HGH, ефектите на рапамицин не се основават на един единствен документ, както беше HGH, нито се основават на диви предположения, както бяха ROS.

Рапамицин е доказано лекарство против стареене

Доказателството, че рапамицинът може да функционира като лекарство против стареене, е продукт на хиляди учени, работещи независимо по целия свят, изучавайки mTOR и неговите инхибитори по различни причини в различни организми, вариращи от дрожди до хора. Изследвания върху моделни организми, като дрожди, червеи и мухи, разкриха компоненти на TOR сигналния път [142- 145]. През 2003 г. [146] беше предсказано, че превръщането от покой към стареене (героконверсия) се задвижва от стимулиращи растежа медиатори, като mTOR, когато клетъчният цикъл е блокиран [147]. Образно, героконверсията е "усукан" растеж, който се случва, когато действителният растеж е завършен [2], [147]. В клетъчната култура mTOR е максимално активиран и сероконверсията продължава 3-6 дни, докато в човешкото тяло може да отнеме десетилетия. mTOR задвижва героконверсия, превръщайки клетките в хипертрофични и хиперфункционални (напр. секреторен фенотип, свързан със стареенето), което в крайна сметка води до развитие на свързани с възрастта патологии [2]. Работейки независимо, клиничните изследователи са изследвали рапамицин за превенция и лечение на почти всяко заболяване, свързано с възрастта, включително рак, затлъстяване, атеросклероза и невродегенерация. Ако едно лекарство е показано за всички заболявания, свързани с възрастта, то трябва да бъдепротив стареенелекарство, тъй като е насочено към общ двигател на заболявания, свързани с възрастта – тоест стареенето (вижте за препратки [2]). Това е така, защото стареенето е сбор от всички заболявания, свързани с възрастта, които ограничават продължителността на живота [148- 150]. Дали рапамицинът потиска стареенето и удължава живота, като предотвратява болести, или предотвратява болести, като забавя стареенето? Всъщност и двете отразяват един и същ процес.

До 2006 г. обширна работа от няколко независими области сочеше рапамицин като лекарство против стареене [2]. Според теорията за хиперфункцията стареенето е непреднамерено (не програмирано, а квазипрограмирано) продължение на програмата за растеж на развитието, задвижвано отчасти от mTOR [2, 120, 121, 151, 152]. Проверими прогнози са формулирани [2, 153] и потвърдени в множество независими проучвания (вижте за препратки: [150, 154]).

В две дузини проучвания, използващи различни щамове мишки, рапамицинът удължава продължителността на живота. Започвайки от задълбочено проучване на Harrison et al. [155] и последвано от почти едновременни проучвания от други [33, 108],против стареенеефектите на рапамицин са потвърдени многократно (вижте за препратки: [113, 150, 156, 157]). Важно е да се отбележи, че рапамицин и еверолимус са показани при повечето, ако не и при всички, свързани с възрастта заболявания, от рак до невродегенерация [2, 158].

Конвенционалните лекарства като средства против стареене

Няколко конвенционални лекарства, използвани за лечение на заболявания, свързани с възрастта (напр. хипертония, исхемична болест на сърцето, диабет, рак, уголемяване на простатата), могат да се разглеждат катопротив стареенелекарства [150, 154]. Първо, тези лекарства удължават продължителността на живота в същите моделни организми (вижте за препратки: [159]). Например, метформинът удължава живота не само при мишки, но и при червеи, които не страдат от човешки заболявания [160, 161]. АСЕ инхибиторите удължават живота не само при хипертензивни плъхове, но и при здрави нормотензивни плъхове [162]. Ако тези лекарства не бяха обикновени лекарства за човешки болести, тогава геронтолозите биха ги нареклипротив стареенеагенти.

Второ, тези лекарства предотвратяват или лекуват повече от едно заболяване. Например, метформин е показан за лечение на диабет тип 2, както и преддиабет, затлъстяване, метаболитен синдром, рак и синдром на поликистозни яйчници [163- 168]. Аспиринът не само намалява възпалението (отличителен белег на стареенето), но и намалява риска от сърдечно-съдови заболявания, тромбоза и рак. Ниските дози аспирин предотвратяват една трета от рак на дебелото черво, стомаха и хранопровода [169]. PDE5 инхибиторите като силденафил и тадалафил, които се използват широко за еректилна дисфункция, също са ефективни срещу доброкачествена хиперплазия на простатата (ДПХ) и белодробна артериална хипертония при хора и потискат колоректалния рак, предизвикан от възпаление при мишки [170]. Стареенето е сборът от всички тези заболявания, свързани с възрастта. Като се има предвид, че хората и животните умират от заболявания, свързани с възрастта, животът може да бъде удължен чрез лечение на множество предзаболявания и заболявания. Рапамицин и тези лекарства могат да се допълват взаимно във формулировка против стареене чрез допълнително удължаване на живота и/или взаимно смекчаване на възможните странични ефекти [159]. Например, метформин може да противодейства на индуцираната от рапамицин хипергликемия [171].

Неприемането на рапамицин може да бъде толкова опасно, колкото пушенето

Странно, страхът от тютюнопушене е по-малко силен от страха от рапамицин. Но докато пушенето съкращава продължителността на здравето и живота, рапамицинът ги удължава. Тютюнопушенето увеличава случаите на рак и други заболявания, свързани с възрастта. Рапамицин предотвратява рак при мишки и хора. Усиленото пушене съкращава продължителността на живота с 6- 10 години. С други думи, просто непушенето удължава живота с 6- 10 години. При мишки на средна възраст само 3 месеца лечение с високи дози рапамицин са достатъчни за увеличаване на продължителността на живота до 60 процента [109]. Когато се приема в края на живота, рапамицинът увеличава продължителността на живота с 9- 14 процента [155], въпреки че дозировката е неоптимална [111]. Това вероятно се равнява на повече от 7 години човешки живот. За сравнение, пушачите, които се откажат късно в живота (на възраст 65 години), печелят между 1.4 -3.7 години [172]. Разгледано от тази гледна точка, може да се каже, че при възрастните хора неприемането на рапамицин може да бъде дори "по-опасно" от пушенето. И накрая, рапамицинът може да бъде особено полезен за пушачи и бивши пушачи. Докато канцерогените от тютюна причиняват рак на белия дроб при мишки, рапамицинът намалява множествеността на предизвикания от тютюна рак на белия дроб с 90 процента [28].

Диета и рапамицин

Ограничаването на калориите (CR) и периодичното гладуване (IF) удължават както продължителността на живота, така и продължителността на здравето при различни видове. Въпреки това, CR е от малка полза, когато се започне в напреднала възраст [73, 173- 178]. Гладуването инхибира mTOR пътя при млади, но не стари мишки [179, 180]. Обратно, рапамицин силно инхибира mTORC1 на всяка възраст. Той удължава продължителността на живота, независимо дали е започнал късно или рано в живота [108, 155, 181], дори ако се използва временно [109]. И така, докато CR е по-полезен в ранна възраст, рапамицинът може да бъде показан по-късно в живота. В допълнение, благоприятните ефекти на рапамицин и CR може да са адитивни, като се има предвид, че те се упражняват чрез припокриващи се, но различни механизми [182- 186]. Интермитентен рапамицин и CR (24-48 часа след) могат да се комбинират, за да се избегне потенциална хипергликемия. Физическите упражнения могат да бъдат най-полезни, като се започне веднага след употребата на рапамицин, за да се възползват от индуцираната от рапамицин липолиза като гориво за мускулите. Само по себе си, хроничното лечение с рапамицин не компрометира мускулната издръжливост [187] и дори предотвратява мускулна загуба [188- 190].

Имаме ли нужда от нови или по-безопасни рапалози, за да започнем превенция на стареенето?

Въпреки метаболитните странични ефекти, наблюдавани при някои модели на мишки, мишките, третирани с рапамицин, живеят по-дълго и са по-здрави. Хората също може да искат да живеят по-дълго и по-здравословно, независимо дали някой нарича средствата опасни. Някои основни изследователи смятат, че рапамицинът не може да се използва рутинно за лечение на стареенето при хора поради неговите метаболитни ефекти и призовават за разработването на по-безопасни аналози. Първо, рапамицин и еверолимус са одобрени от FDA лекарства, безопасни за употреба от хора. От 1999 г. рапамицинът се използва от милиони пациенти без неочаквани проблеми. Може да се предположи, че рапамицин/еверолимус са достатъчно безопасни за много болни пациенти, а не за здрави хора.

Първо, здрави възрастни хора, хронично лекувани с рапамицин или други mTOR инхибитори, не показват лоши ефекти (напр. хипергликемия) [8, 9, 86]. Логично, по-заплашителни неблагоприятни ефекти могат да се очакват при пациенти с рак и трансплантация, които често са подложени на интензивно предварително лечение и са неизлечимо болни, отколкото при здрави хора. Второ, сред възрастните хора няма наистина здрави хора; в противен случай те биха били „безсмъртни“, като се има предвид, че всички хора умират от заболявания, свързани с възрастта, а не от здравословно остаряване. И колкото по-рано биха били лекувани с лекарства против стареене, толкова по-дълго ще останат относително здрави.

Въпреки това, разбира се, важно е да се разработват нови рапалози, но не защото настоящите рапалози не са безопасни. Важно е, защото такова изследване ще ни помогне да научим повече за mTOR и стареенето и може да доведе до откриването на агенти, способни да инхибират нечувствителните към рапамицин функции на mTORC1. Тези бъдещи лекарства биха могли потенциално да допълнят настоящите рапалози, за да удължат допълнително живота. Ще бъдат разработени и не-рапалог аналози на рапамицин [191]. Ограничението на настоящите рапалози не е, че са опасни, а че способността им да удължават живота е ограничена. Целта трябва да бъде разработването на нови лекарства, които удължават живота още повече.

Рапамицинът е естествен противогъбичен антибиотик, произвеждан от почвени бактерии на Източния остров. Патентът на рапамицин е изтекъл и фармакологичните компании са разработили други рапалози като еверолимус. (Използвам термина рапалози, за да обхвана както рапамицин, така и еверолимус и всякакви други аналози). При еквипотентни дози рапамицин и еверолимус проявяват почти идентични терапевтични и неблагоприятни ефекти; въпреки че еверолимус е по-слаб и има по-кратък полуживот в организма в сравнение с рапамицин.

Всички настоящи рапалози проявяват същите странични ефекти като рапамицин и еверолимус. Техните реални странични ефекти зависят1-от mTORC. Инхибирането на mTORC1 намалява клетъчната пролиферация и функция, което се проявява като по-нисък брой кръвни клетки и нива на инсулин, особено когато рапалози се прилагат хронично във високи дози. Можем да разработим по-слаби рапалози, които няма да имат странични ефекти, ако се използват в същата доза като рапамицин. Но защо тогава просто не използвате по-ниска доза рапамицин? (Ще обсъдя другаде колко по-безопасни рапалози вероятно са по-слаби рапалози.) Давани на мишки в същите дози като рапамицин, по-слабите аналози няма да имат нито странични ефекти, нито терапевтични ефекти. Следователно техните метаболитни ефекти ще бъдат намалени, както и техните терапевтични ефекти. Въпреки това, същият отрицателен резултат може да се постигне просто чрез намаляване на дозата на рапамицин. Докато чакаме сребърни куршуми, трябва да използваме наличните в момента рапалози, като рапамицин и еверолимус, за да живеем по-дълго. Когато „по-безопасни“ рапалози са клинично достъпни, ние също може да ги използваме.

Времето е сега, освен ако не е твърде късно

Огромните доказателства сочат, че рапамицинът е универсално лекарство против стареене – тоест, той удължава живота на всички тествани модели от дрожди до бозайници, потиска стареенето на клетките и забавя появата на свързани с възрастта заболявания, които са прояви на стареенето [обсъдено от аз в [148, 149, 158, 192]. Въпреки че рапамицинът може да обърне някои прояви на стареене [181, 193], той е по-ефективен за забавяне на стареенето, отколкото за обръщането му. Следователно, рапамицинът ще бъде най-ефективен, когато се прилага в етапите преди заболяването или дори в етапите преди заболяването на заболявания, свързани с възрастта [150]. Например, Carosi et al. предполагат, че инхибиторите на mTOR могат да бъдат полезни при болестта на Алцхаймер, но само в най-ранните етапи [194, 195]. В допълнение, рапамицин и еверолимус са по-ефективни за предотвратяване на рак, отколкото за лечение. Те могат да бъдат полезни и за лечение на остеопороза, но не и на счупено бедро след остеопорозна фрактура. Rapalogs могат да забавят атеросклерозата, като по този начин предотвратят инфаркт на миокарда, но е малко вероятно да помогнат за обръщане на инфаркт. С други думи, лекарствата против стареене удължават продължителността на здравето (Фигура 3) и са най-ефективни, преди откритите заболявания да причинят увреждане на органи и загуба на функция.

И така, твърде късно ли е да се приема рапамицин, след като стареенето достигне нездравословен етап? Всъщност не е късно. Дори ако едно или няколко заболявания, свързани с възрастта, правят стареенето нездравословно, други потенциални заболявания все още са в етапи, предшестващи заболяването, и лекарствата против стареене могат да забавят развитието им. И те могат да забавят по-нататъшното прогресиране на съществуващите явни заболявания.

В допълнение към рапамицин/еверолимус, формулата против стареене метформин, аспирин, АСЕ инхибитори, ангиотензин рецепторни блокери и PDE5 инхибитори, всеки от които може да предотврати или лекува повече от едно свързано с възрастта заболяване [159]. Имайте предвид, че споменавам само клинично одобрени лекарства, защото те могат да се използват сега. По-късно може би ще можем да обмислим допълнително удължаване на живота чрез използването на ниски дози pan-mTOR [196, 197], mdm-2 [198, 199] и MEK инхибитори [200, 201], литий [201, 202], както и рапалози от следващо поколение.

Понастоящем няма консенсус относно краткосрочните маркери на ефекта против стареене. Следователно опитите с рапамицин трябва да се фокусират върху неговите потенциални странични ефекти, а не върху ефектите против стареене. Трябва да сме сигурни, че терапията е безопасна. В бъдеще лечението трябва да се провежда като доживотно изпитване фаза I/II, с повишаване на дозата на рапамицин/еверолимус до достигане на страничните ефекти при отделен пациент. Оптималната доза (вижте Фигура 2) трябва да се определя индивидуално за всеки пациент и може да варира в широки граници.

Фигура 3. Ефекти на стандартната медицина и медицината против стареене върху здравето и продължителността на живота. (A) Връзката между здравето и продължителността на живота. Стареенето е сбор от всички свързани с възрастта заболявания, пред-заболявания и пред-заболявания. Преди явните свързани с възрастта заболявания да станат очевидни, има привидно здравословен период на стареене (така нареченото здравословно стареене). Започвайки от зряла възраст, пред-заболяванията напредват към пред-заболявания и след това към явни заболявания. Освен ако не се лекува със съвременната стандартна медицинска практика, болестният стадий е относително кратък. От (A) до (B) Стандартното медицинско лечение обикновено започва, когато се диагностицират явни заболявания. Стандартната медицина удължава продължителността на живота най-вече чрез предотвратяване на смъртта от болести, като по този начин удължава „нездравословната“ фаза от живота, особено терминалните стадии на заболяванията, характеризиращи се с увреждане на органи, отказ и загуба на функции. Стандартното лекарство удължава живота. От (B) до (C) Лекарството против стареене е най-ефективно в етапа на предболестите и началните стадии на заболяванията, характеризиращи се с повишени функции, преди да настъпят усложнения и увреждане на органите. В крайните стадии на смъртоносни заболявания терапията против стареене може да не е полезна. По този начин лекарството против стареене увеличава както продължителността на здравето, така и продължителността на живота. Лекарството против стареене и стандартната медицина се допълват, когато стареенето стане нездравословно. Схемата е опростена, защото в действителност свързаните с възрастта заболявания започват на различна възраст (пресбиопия срещу саркопения), напредват с различни темпове (атеросклероза срещу рак) и повечето не са смъртоносни, а някои се лекуват добре (катаракта). Следователно Healthspan е абстракция.

Дозите и честотата трябва да бъдат ограничени от страничните ефекти: стоматит/мукозит, анемия, тромбопения, левкопения, оток и пневмонит. За да бъде безопасно, дори леката хипергликемия трябва да се избягва или смекчава с метформин. Лечението е предназначено да бъде през целия живот, освен ако не бъде прекратено поради странични ефекти.

Самолечението (дори от самите лекари) трябва да се избягва и категорично не се препоръчва. Вместо това се нуждаем от клиники против стареене, които прилагат цялата рецепта против стареене, включително допълнителна диета с ниско съдържание на въглехидрати и промени в начина на живот. Нивата на рапамицин в кръвта трябва да се измерват, тъй като концентрацията на рапамицин в кръвта варира значително при индивидите, приемащи една и съща доза. Дозите на рапамицин трябва да бъдат съобразени: персонализирано дозиране и графици. Няма недостиг на потенциални пациенти, които за съжаление вече прилагат самолечение с рапамицин, но има недостиг на лекари, които да ги лекуват. За щастие, прототип на клиника вече функционира в САЩ, демонстрирайки, че е осъществимо от регулаторна гледна точка (вижте практиката на Алън Грийн, Литъл Нек, Ню Йорк). Не можем да чакаме резултати от другите, ако сами искаме да живеем по-дълго и по-здравословно. Сега е времето.

Опровержение

Тази статия е адресирана до клинични учени и лекари. Предназначен е само за информационни и образователни цели. Лекарите, които се интересуват от тази тема, могат да изпратят имейл на автора на

Blagosklonny@rapalogs.com

КОНФЛИКТ НА ИНТЕРЕСИ

Авторът декларира липса на конфликт на интереси.