Преоценка на метаболитната дисфункция при невродегенерация: фокус върху митохондриалната функция и калциевото сигнализиране, част 2

контрол, протеинова агрегация, прогресивна клетъчна дисфункция и невродегенерация. Известно е, че няколко от споменатите по-горе митохондриални дехидрогенази (PDH, -KGDH и ICDH) се регулират от концентрацията на Ca 2+ в митохондриалната матрица [63–65].

Протеинът е един от най-важните хранителни вещества за човешкото тяло и е тясно свързан с когнитивната функция и паметта на нашия мозък. Протеинът е макромолекула, съставена от множество аминокиселини. Той играе много важни роли в тялото, като съставляване на основната единица на клетъчния състав, участие в метаболизма, пренасяне на кислород и поддържане на имунната функция. В процеса на познание и памет важни процеси като синтеза на невротрансмитери и невротрансмитери, както и регулирането на генната експресия изискват участието на протеин.

В допълнение, научните изследвания също показват, че има неразривна връзка между протеиновата агрегация и паметта. Важно проучване установи, че невронален протеин, наречен тау в мозъка, ще се агрегира необичайно в мозъците на пациенти с невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер и болестта на Алцхаймер, което също е една от основните прояви на тези заболявания. Това показва, че по отношение на поддържането на паметта и здравето на мозъка, правилното сгъване и стабилната структура на протеина е много важно за нормалното функциониране на клетките и мозъчната функция.

Как да гарантираме, че консумираме достатъчно протеини, за да поддържаме здраво тяло и интелектуално ниво? Много е просто. Просто трябва да консумираме достатъчно протеини в ежедневната си диета. Богатите на протеини храни, като пиле, риба, боб и млечни продукти, могат да бъдат основният източник на ежедневната ни диета. Разумната структура на диетата и балансираният хранителен прием могат не само да гарантират нашето здраве и функция на тялото, но и да играят определена роля в поддържането на здравето на мозъка и допълването на паметта.

Накратко, протеинът е важен хранителен елемент, който е незаменим за човешкото здраве и интелектуално развитие. Правилният прием и научната структура на диетата могат да гарантират, че човешкото тяло абсорбира достатъчно протеин и да осигури нормалното развитие и функция на мозъка и тялото. Трябва да обърнем положително внимание на приема на протеини и неговото въздействие върху здравето на мозъка. Вижда се, че трябва да подобрим паметта. Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори, които са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche може също така да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно храна и енергия, като по този начин подобрява жизнеността и издръжливостта на мозъка.

Щракнете върху познайте добавките за увеличаване на паметта

Реакциите, катализирани от Ca2+-регулираните митохондриални дехидрогенази, са ограничаващи скоростта стъпки в цикъла на TCA и следователно съдържанието на свободен Ca2+в митохондриалната матрица е основен регулатор на метаболитния изход.

PDH активността се повишава при дефосфорилиране на неговата E1 субединица, което се медиира от Ca2+-чувствителната фосфатаза (PDP1) [64]. В невроните притокът на Ca 2+ през зависими от напрежението Ca 2+ канали е необходим за сливането на синаптичните везикули с плазмената мембрана и освобождаването на невротрансмитери в синаптичната цепнатина [66, 67].

Невронната комуникация чрез синаптично предаване е процес, изискващ енергия и митохондриите имат критична роля в този процес, като осигуряват АТФ (чрез OxPhos) и чрез буфериране на синаптичен Ca2+/iCa2+, за да модулират освобождаването на невротрансмитер[68] .

Ефективното регулиране и буфериране на ICa2+ е от решаващо значение за предотвратяване на невронна ексцитотоксичност. И митохондриите, и ендоплазменият ретикулум (ER) са значителни модулатори на ICa2+ сигнализиране и ролята на ER в невроналното ICa2+ буфериране е добре известна [69, 70].

Нашето разбиране за буферирането на mCa2+ в невроните обаче е ограничено и се развива. Ca2+ навлиза в митохондриалния матрикс през митохондриалния калциев унипортен канал (mtCU) [71, 72] и се екструдира през митохондриалния Na+/Ca2+ обменник (NCLX) [73, 74].

Всяка дисфункция в обмяната на mCa2+ или буферния капацитет на матрицата може да доведе до нарушения в митохондриалната Ca2+ хомеостаза, което води до претоварване с mCa2+, оксидативен стрес, метаболитна дисфункция и клетъчна смърт, които могат да причинят или предшестват AD патология [75–78].

Ние и други докладвахме, че митохондриалната и метаболитната дисфункция е основен фактор за патогенезата на AD, като дисфункцията може да се наблюдава преди появата на A агрегати и NFT [18, 77, 79, 80].

Ние открихме промени в експресията на mCa2+ манипулиращи гени в проби, изолирани от мозъците на пациенти със САР след смъртта, и в тройния трансгенен миши модел на AD (3xTg-AD) преди наблюдаваната AD патология [77].

Нашите наблюдения предполагат, че свръхнатоварването с mCa2+, причинено от зависимо от възрастта ремоделиране на механизма за обмен на mCa2+, допринася за прогресирането на AD чрез насърчаване на метаболитна и митохондриална дисфункция.

Ние също така открихме намаляване на OxPhoscapacity в клетъчни линии APPswe (K670N, M671L шведска мутация), предоставяйки допълнителни доказателства за нарушен митохондриален метаболизъм при AD [77].

Важно е, че генетичното спасяване на капацитета на невроналния mCa2+ ефлукс чрез експресия на NCLX в 3xTg-AD мишки е достатъчно, за да блокира зависима от възрастта AD-подобна патология [77].

Използвайки количествени сравнителни протеомични стратегии при AD мишки, други групи съобщават за значителни промени в митохондриалния протеом, включително цикъла на лимонената киселина, OxPhos, пируватния метаболизъм, гликолизата, оксидативния стрес, йонния транспорт, апоптозата и синтеза на митохондриален протеин доста преди началото на фенотипа на AD [79]. –81].

Допълнително доказателство за нарушена регулация на mCa2+ е от метаболомиката в A-трансгенен модел на C. elegans (GRU102), където авторите показват намаляване на потока на цикъла на TCA преди появата на значително отлагане на A, като най-голямото намаление се наблюдава при активността на -KGDH .

Нокдаунът на -KGDH в контролните червеи предизвиква намаляване както на основното, така и на максималното дишане, като това, наблюдавано в модела на AD червей [18].

Тези наблюдения предполагат, че намалената активност на -KGDH сама по себе си е достатъчна за рекапитулация на метаболитния дефицит, наблюдаван при AD, и е в съответствие с проучване на Yao et al [46]. при което е установено, че 3-месечни 3xTg-AD мишки имат намалено митохондриално дишане и PDH активност, съчетано с повишено генериране на ROS [46]. Като цяло тези данни показват, че дисрегулацията на mCa2+ вероятно е ранно събитие при AD.

Митохондриите са силно динамични и проявяват специфичен за клетъчния тип метаболизъм в мозъка [37, 82]. Аксоналните митохондрии изглеждат малки и оскъдни, докато дендритните митохондрии са удължени и по-плътно опаковани [82].

За да се осигури подходящо енергийно снабдяване, особено в дисталните области на аксоните, митохондриите трябва да бъдат правилно позиционирани. Наистина, митохондриите претърпяват двупосочен аксонален транспорт, включително антерограден транспорт (от клетъчно тяло към аксон) и ретрограден транспорт (от аксон към клетъчно тяло) [83, 84].

Аксоналният транспорт се медиира от ATP-хидролизиращи моторни протеини (кинезин-I за антероградно и динеин за ретроградно) за придвижване на товара по микротубулни пътеки[85] и дефектите в транспорта изглежда се проявяват преди очевидните отличителни белези на AD [86, 87].

Дефектите в антероградния транспорт водят до недостатъчно снабдяване с АТФ в синапса, което води до синаптичен глад и дисфункция, ранна патологична характеристика на AD [36].

По същия начин дефектният ретрограден транспорт може да доведе до натрупване на увредени митохондрии, което може да компрометира механизмите за контрол на качеството на митохондриите, което също се отбелязва при AD [88].

Наскоро данни от миши модел APP-PS1 показаха намаляване на плътността на невронните митохондрии около амилоидните плаки, което предполага нарушен митохондриален транспорт и/или качествен контрол при AD [37].

Освен това, няколко проучвания показват, че аксоналният транспорт на протеини, свързани с AD, става дефектен в началото на прогресията на заболяването, което води до натрупване на токсичен товар, който може да предизвика протеинова агрегация, аксонални отоци и невронална дисфункция [36, 87].

Механизмите, регулиращи аксоналния транспорт, не са напълно разбрани, но някои проучвания предполагат, че той се медиира от взаимодействието на кинезин моторния протеин с митохондриалните адапторни протеини, Miro и Milton (известни като семейство трафиккинезин протеини (TRAK) [89].

Miro е GTP-аза с два Ca2+ свързващи EF-ръкови домена, която е локализирана към външната митохондриална мембрана (OMM) и има съществена роля в Ca2+-зависимата регулация на митохондриалния транспорт. Интересно е, че Miro1 може също да служи като цитоплазмен Ca2+ сензор и може да увеличи усвояването на mCa2+ чрез взаимодействие с N-терминалния домейн на MCU [90, 91].

Доказано е, че увеличаването на mCa2+ инхибира митохондриалния аксонален транспорт и блокирането на притока на mCa2+ в митохондриите чрез директно инхибиране на MCU подобрява митохондриалния трафик в аксоните [90].

Въпреки че множеството молекулярни механизми вероятно допринасят за патогенезата на AD, данните показват, че свръхнатоварването на neuronalmCa2+ е основен медиатор на прогресията на AD, причинявайки нарушен митохондриален метаболизъм и производство на АТФ, митохондриален транспорт и повишено отваряне на преходните пори на митохондриалната пропускливост (mPTP) (Фиг. 1). Това от своя страна води до загуба на синаптична функция, отлагане на амилоид, тау патология и клетъчна смърт.

Болест на Паркинсон (PD)

PD е второто най-често срещано NDD, засягащо % от населението над 60-годишна възраст [92]. Клинично се характеризира с двигателна дисфункция като тремор (неволно треперене), брадикинезия (бавност на движенията), ригидност (резистентност към движение) и акинезия, както и немоторни смущения като депресия, тревожност, умора и деменция.

Тези симптоми са причинени от намаляване на невротрансмитера допамин, дължащо се на дегенерация на допаминергични неврони в pars compacta на substantia nigra в средния мозък и отлагането на интраневронни протеинови включвания, известни като телца на Lewy, които са съставени главно от -синуклеин [93]. Повечето случаи на PD са спорадични с неизвестна единствена причина.

Фамилната PD е свързана с мутации в много гени, включително SNCA (-синуклеин) [94], PRKN (паркин) [95], PARK7 (DJ-1) [96], LRRK2 (богата на левцин повтаряща се киназа 2) [97 ] и PINK1 (индуцирана от фосфатаза и тензин хомолог (PTEN) киназа 1)[98].

Проучванията предполагат, че хомозиготните мутации в Parkin са най-честата причина за ювенилна PD, но тяхната роля при идиопатичната PD е неясна.

Мутациите в Паркин не са надеждно свързани с патологията на телцата на Леви. Посмъртно изследване на пациенти с мутации на Паркин показва клиничен фенотип на допаминергична загуба на неврони и глиоза, но без патология на телцата на Леви.

Това обаче остава спорно, тъй като няколко доклада за случаи показват наличието на патология на Lewy при пациенти с мутации на Parkin. Необходими са допълнителни проучвания, за да се определи дали патологията на телцата на Паркин и Леви е в линейни пътища (прегледано в [99]).

Лекарствената терапия за PD е ограничена и е фокусирана основно върху повишаване на нивата на допамин чрез прилагане на l-3,4-дихидроксифенилаланин (L-DOPA или леводопа), който се метаболизира до допамин след преминаване на кръвно-мозъчната бариера [100 , 101].

Тази терапия обаче е ефективна само в ранните стадии на заболяването, осигурява симптоматично облекчение с много неблагоприятни странични ефекти и е недостатъчна, за да блокира прогресията на PD [15, 102], което предполага решаваща необходимост от нови, ефективни терапии [103, 104] .

Въпреки че точните механизми на патогенезата на PD не са ясни, се предполага, че много възможни молекулярни събития допринасят за този процес. Митохондриалната дисфункция и нарушената клетъчна биоенергетика се очертават като вероятни механизми, управляващи патогенезата на PD в няколко проучвания [105, 106]. Допаминергичните неврони консумират 20 пъти повече енергия в сравнение с други неврони поради тяхната анатомична структура (обширни дълги и разклонени аксони), по-голям брой места за освобождаване на трансмитери и тяхната пейсмейкърска активност [107].

Високото енергийно търсене на допаминергичните неврони ги прави по-податливи на томитохондриална дисфункция и в крайна сметка на клетъчна смърт в сравнение с други невронни клетки [108, 109]. Дефектите в митохондриалното дишане се подкрепят от открития за намалено използване на глюкоза при пациенти с ПД [110], както и от намалено окисление на пируват във фибробласти, получени от пациенти с ПД [111], което предполага намалено навлизане на ацетил-КоА в цикъла на ТСА. Първото проучване, показващо, че дефектите в митохондриалното дишане може да са причина за PD, дойде в началото на 80-те години. В това проучване експерименталното инхибиране на комплекс I (NADH-убихинон редуктаза) на ETC е достатъчно, за да причини паркинсонизъм [112, 113].

Това последователно се подкрепя от наблюдения на дълбоко намаляване на ETC активността, най-вече на комплекс I, в substantia nigra, тромбоцитите и скелетните мускули на пациенти с PD [114]. Освен това, инхибиторите на комплекс I, като MPP+ (1-метил-4-фенилпиридиний), 6-хидроксидопамин, ротенон и анонацин предизвикват PD-подобни фенотипове, което предполага, че митохондриалната дисфункция е достатъчна за насърчаване на невронална дисфункция в PD [115–117].

Комплекс I е ключова входна точка за електроните в дихателната верига и е отговорен за 40% от производството на митохондриален АТФ [118, 119]. В допълнение към комплекс I, намаляване на активността на комплекс II и III и транскрипционния фактор на митохондриалната ДНК (mtDNA), TFAM, също се съобщава при пациенти с PD [120–122].

Намаленият ETC капацитет при PD може да причини значително намаляване на ATP [123], водещо до криза на клетъчната енергия, която може да повлияе на различни процеси, включително (1) ATP-зависими протонни помпи, които задвижват везикуларното натрупване на допамин [124, 125]; (2) аксонален транспорт на товара [126]; (3) митохондриална динамика (сливане, делене, оборот, биогенеза и транспорт) [127, 128]; и (4) ATP-зависими системи за разграждане на протеини (напр. убиквитин-протеазома и автофагия) [129, 130].

В допълнение, дефицитът на комплекс I и III при PD е свързан с повишено производство на свободни радикали, които допълнително увреждат функцията на митохондриите, стимулират агрегацията на протеини и завършват с клетъчна смърт [131–133].

Допаминът е много нестабилен и се изолира в синаптичните везикули чрез АТФ-зависимия везикуларен моноаминов транспортер.

Ако не бъде изолиран, той се метаболизира от моноаминооксидазата до токсичния допаминов метаболит 3,4 дихидроксифенилацеталдехид, който допринася за оксидативен стрес, mPTPopening и допаминергична невронна клетъчна смърт [134].

През последните десетилетия е установено, че много генетични мутации, свързани с PD, предизвикват промени в митохондриалната функция и метаболизъм, подкрепяйки идеята, че митохондриалната дисфункция е замесена в загубата на невронни клетки, свързана с фамилната PD и обратно [98]. Мутантният -синуклеин се локализира във вътрешния митохондриалната мембрана [135] инхибира активността на комплекс I и насърчава оксидативния стрес [136].

Взаимодействието на -синуклеин с митохондриите може да доведе до освобождаване на цитохромек, повишени нива на mCa2+, промени в морфологията на митохондриите и намаляване на митохондриалното дишане.

-синуклеин-митохондриалното взаимодействие може също да инхибира автофагичния клирънс и да повиши склонността му към агрегация (прегледано в [137]). Скорошно проучване предполага, че митохондриалните увреждания възникват при образуването на телца на Lewy [138].

Освен това, загубата на функционални мутации в DJ-1 причинява увреждания в OxPhos и сглобяването на комплекс I, което води до намалено производство на АТФ, оксидативен стрес и повишена гликолиза [139, 140].

Тези констатации повишават възможността митохондриалната дисфункция да е причина за неадаптивната протеинова агрегация. Освен това, Паркин, като Е3 убиквитин лигаза, е пряко включен в протеазомното разграждане на протеинови агрегати.

Той локализира томитохондриите и предотвратява освобождаването на цитохром с, митохондриалното подуване и натрупването на -синуклеин, което може да защити допаминергичните неврони от митохондриална и невронална дисфункция [141–143].

Parkin и PINK1 са необходими за контрол на качеството на митохондриите [144, 145]; по този начин се предполага, че загубата на функция Parkin/PINK1 причинява натрупването на дисфункционални митохондрии, които увреждат невронната функция.

Предишна работа разкри, че невроните с дефицит на PINK1 показват намален NCLX-зависим mCa2+ рефлукс, което води до претоварване на матрицата Ca2+ и последващо mPTPopening, митохондриален оксидативен стрес, по-нисък Δψm и намален OxPhos [146].

Освен това фибробластите, получени от пациенти с PINK1 мутации, също показват нарушен митохондриален метаболизъм, нисък Δψm и ниско дишане, което е свързано с намалена наличност на субстрат [147].

В допълнение, активирането на NCLX чрез зависимо от протеин киназа A (PKA) фосфорилиране на серин 258, предполагаемо NCLX регулаторно място, увеличава mCa2+ рефлукса и защитава PINK-1 дефицитните неврони от митохондриална дисфункция и клетъчна смърт [148] .

Тази парадигма се вписва в предишни доклади, при които свръхнатоварването на mCa2+, причинено от повишено усвояване на mCa2+ (чрез ERK1/2-зависима регулация нагоре на MCU), причинява дендритна дегенерация в фамилен PD модел с късно начало (мутация в LeucineRich Repeat Kinase 2) [149] и доклад за свръхекспресия на MCU, предизвикваща екзитотоксична клетъчна смърт [78].

По същата линия, инхибирането на MCU е защитно при модели на PD на рибки зебра [150, 151]. Тези констатации предполагат, че претоварването с mCa2+ допринася за прогресирането на PD.

В обобщение, нарастващите доказателства подкрепят централната роля на нарушената митохондриална функция и метаболизъм както при спорадична, така и при фамилна PD, което води до оксидативен стрес, ETC дисфункция, дефектен контрол на качеството на митохондриите, протеинова агрегация, прогресивна клетъчна дисфункция и невродегенерация.

Болест на Хънтингтън (HD)

HD is an autosomal-dominant neurodegenerative disease resulting from an expansion of cytosine–adenine–guanine (CAG) repeats (>35 bp) в рамките на кодиращата последователност на гена на huntingtin (HTT).

Мутантният протеин на хънтингтин (mHtt) е склонен към протеолитично разцепване, неправилно нагъване и агрегация. Клинично, HD се характеризира с прогресивна двигателна, когнитивна и поведенческа дисфункция до голяма степен поради загубата на -аминомаслена киселина (GABAergic) средни бодливи неврони в стриатума [152].

Хипотезата за енергийно увреждане на HD е предложена за първи път в началото на 80-те години на миналия век от клинични наблюдения, които разкриват дефекти в усвояването на мозъчната глюкоза и загуба на тегло при пациенти с HD [153, 154].

Последователно, убедителни доказателства от PET проучвания предполагат намалено използване на глюкоза в HD мозъци [155, 156], което предполага дефект в метаболизма. В допълнение, в сравнение с контролната популация, пресимптомните HD деца, без изявени симптоми, разкриват по-нисък индекс на телесна маса, което предполага енергийна дисрегулация и нарушения в анаболния растеж [157].

При пациенти с HD, много ключови ензими от цикъла TCA, ETC показват намалена експресия, включително PDH, SDH, комплекс II, III и IV [158]. Освен това пациентите с HD увеличават производството на лактат в предсимптомната фаза на HD, което показва възможно намаляване на иноксидативния митохондриален метаболизъм и метаболитно преминаване от OxPhos към гликолиза [159–162].

Необратимо инхибиране на SDH чрез хронично приложение на 3-нитропропионова киселина както при гризачи, така и при нечовекоподобни примати, предизвиква регионални лезии в стриатума, придружени от HD-подобна патология [163–165].

Тези резултати предполагат, че дефектите в ключови ензими на цикъла на ТСА са достатъчни, за да предизвикат HD патология.

Освен това, лечението на миши модел на HD с коензим Q и креатин за енергийна добавка доведе до увеличена продължителност на живота и подобрена двигателна функция [166, 167], което предполага, че подобряването на митохондриалната функция и клетъчната биоенергетика е възможен терапевтичен подход за лечение на HD.

For more information:1950477648nn@gmail.com