Преоценка на метаболитната дисфункция при невродегенерация: фокус върху митохондриалната функция и калциевото сигнализиране, част 3

Различни други промени в митохондриалната функция са докладвани при HD. Наскоро изследване на индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPSCs) и диференцирани неврални стволови клетки, получени от HD пациент, разкри променена морфология на митохондриите (кръгла и фрагментирана структура), по-ниско митохондриално дишане, понижени нива на ATP и активност на комплекс III, активиране на апоптоза и повишена гликолиза [ 168].

Болестта на Хънтингтън е генетично заболяване, което засяга нервната система на пациента. Въпреки че болестта на Хънтингтън може да има голямо въздействие върху физическото и психическото здраве на пациента, това не означава, че той не може да поддържа определено ниво на памет.

Много хора с болестта на Хънтингтън все още могат да поддържат нормална памет в ранните етапи. Проучванията показват, че ранната диагностика и лечение могат да помогнат за запазване на когнитивните способности и паметта на пациентите. В допълнение, редовните мозъчни упражнения, разширяването на ученето и поддържането на оптимистична нагласа също могат да помогнат на пациентите с болестта на Хънтингтън да поддържат стабилна памет.

Въпреки това, с напредването на болестта на Хънтингтън когнитивните способности и паметта на пациентите ще бъдат по-сериозно засегнати. Но въпреки това все още има методи и стратегии, които да помогнат на пациентите да поддържат нормален стандарт на живот, доколкото е възможно. Например, членовете на семейството и лицата, които се грижат за тях, могат да разработят ежедневни планове за дейност, за да осигурят на пациентите необходимата помощ, така че да могат да посрещнат живота по-уверено.

Като цяло връзката между пациентите с болестта на Хънтингтън и паметта е сложна и разнообразна. Въпреки че пациентите с болестта на Хънтингтън могат да изпитват когнитивни проблеми и проблеми с паметта, те не са безпомощни. Чрез активно лечение и стратегии за начин на живот пациентите могат да поддържат когнитивните си нива и нивата на паметта възможно най-стабилни. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche е традиционен китайски лекарствен материал с много уникални ефекти, един от които е да подобри паметта. Ефектът на Cistanche идва от различните активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по много начини.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

Протеомният анализ на недиференцирани човешки HD ембрионални стволови клетки установи намаляване на ключови протеини, участващи в ETC, преди видимите разлики в протеина на huntingtin [169]. Тези изследвания предполагат, че митохондриалната функция е нарушена рано в патогенезата на HD.

Също така митохондриалната дисфункция е свързана с медиирана от глутамат ексцитотоксичност при HD, която е свързана с дефекти в хомеостазата на mCa2+. Проучванията показват ранни аномалии в mCa2+, които допринасят за патология на HD [170]. Например митохондриите от пациенти с HD имат повишена вероятност от отваряне на mPTP, митохондриално подуване, оксидативен стрес и mCa2+ претоварване [170, 171].

Както при други NDDs, нарушен аксонален транспорт също се съобщава при HD [172] и може да бъде причинен от митохондриална дисфункция и нарушено производство на АТФ. Тези констатации подкрепят важна роля в митохондриалните и метаболитни дефекти в патогенезата на HD.

Като цяло многобройни проучвания подкрепят, че митохондриалната дисфункция и енергийните увреждания се появяват преди явните патологични симптоми и изглежда са централни в развитието на различни NDD.

Ние предполагаме, че метаболитната и митохондриалната дисфункция са резултат от ICa2+ дисфункция и ремоделиране на механизма за обмен на mCa2+, който, въпреки че първоначално е смятан за компенсаторен, причинява поредица от събития, които завършват с невродегенерация (Фиг. 2 ).

Молекулярни механизми на променен метаболизъм в NDDs

По-горе очертахме експериментални доказателства, свързващи нарушения енергиен метаболизъм с инициирането или прогресирането на NDD. Това е довело до хипотезата, че дефектите в производството на митохондриална енергия инициират каскада от събития, които причиняват невронна клетъчна смърт, наблюдавана при NDD [173].

Въпреки това, допълнителна работа повиши възможността, че първичните дефекти в други клетъчни процеси могат вторично да увредят митохондриалната биоенергетика и да допринесат за патогенезата на NDD [10, 174].

Потенциалните механизми, които могат да променят метаболизма при NDDs (фиг. 3), и значението на такъв променен метаболизъм за етиологията на NDDs, са обсъдени по-долу.

Калциево сигнализиране

Калциевото сигнализиране е необходимо за невронната функция и регулира редица процеси, включително невронна възбудимост, освобождаване на невротрансмитери, митохондриален метаболизъм и клетъчна смърт.

Поради това строг контрол върху iCa2+ fux е от съществено значение за координираната дейност и невронната хомеостаза. Както беше обсъдено по-горе, променена Ca2+ хомеостаза е докладвана в NDDs и може да допринесе за невронална дисфункция и смърт (прегледано в [175]).

Този раздел обсъжда влиянието на промененото управление на Ca2+ в различни субклетъчни отделения и въздействието му върху метаболизма.

Вътреклетъчен калций

Смущението на глобалната ICa{0}} хомеостаза променя съдържанието на Ca2+в отделенията, включително ER и митохондриите. И двата органела са замесени в патофизиологията на NDD, поради което променените нива на ICa2+ могат да допринесат за прогресирането на NDD. В действителност претоварването с Ca2+ е широко приета характеристика на NDDs и е вероятна причина за дисфункция и смърт на невронната популация, засегната от тези заболявания [176].

Повишеното съдържание на ICa2+ е често срещана характеристика на AD и е особено изразено в неврони, съдържащи NFT [177]. Повишеният iCa2+ при AD може да окаже вредно въздействие чрез промяна на Ca2+-зависимото сигнализиране.

Два примера за зависими от Ca2+- протеини в невроните са фосфатекалциневрин и Ca2+/калмодулин-зависима протеинкиназа II (CaMKII). Промененият калциневрин и CaMKII сигнализация са свързани с увреждане на паметта, синаптична загуба и невродегенерация, всички характеристики на прогресията на AD [178].

Такива констатации са вдъхновили „Ca2+хипотезата за AD,“ която предполага, че клетъчната дисрегулация на Ca2+ е централен двигател на прогресията на заболяването [179,180].

Въпреки че дисрегулацията на Ca2+ вероятно предхожда невродегенерацията, няколко доклада описват механизми, чрез които A директно повишава съдържанието на ICa2+, което предполага злонамерена положителна верига за обратна връзка, която засилва претоварването с Ca2+.

Първо, А може да насърчи производството на ROS и последващото окисление на мембранните липиди, което може да наруши клетъчния транспорт на йони [181]. Второ, А пептидите могат да образуват Са2+-пропускливи пори в плазмената мембрана, което позволява директен приток на Са2+ в неврона [182].

Тази идея се подкрепя от наблюдението, че невритите с повече А имат по-високи нива на ICa2+ [183]. Предлага се също A да стимулира усвояването на Ca2+ чрез L-тип зависими от напрежение Ca2+ канали [184], но тази идея все още се обсъжда [185].

И накрая, А може да хиперактивира NMDA рецептора, което води до клетъчно претоварване с Ca2+ [186]. Нерегулираната работа с Ca2+ също е замесена в патофизиологията на PD [187].

Невроните с -синуклеинови мутации имат повишена йонна пропускливост на плазмената мембрана, вероятно поради образуването на пори от мутантен -синуклеин [188]. Фармакологичното инхибиране на Cav1.3L-тип Ca2+ канали е защитно при животински модели на PD [189], което предполага, че повишената активност на йонните канали допринася за излишното навлизане на ICa2+.

Калциумирането, управлявано от магазина, също е нарушено при PD и води до изчерпване на съдържанието на ER Ca2+ [175].

По същия начин невроналната дисрегулация на Ca2+ е често срещана характеристика на HD [190]. mHtt може да стимулира NMDA рецептори в средни бодливи стриатални неврони, което потенциално води до излишък на ICa2+ [176].

Също така, mHtt се свързва с и потенцира IP3 рецепторното сигнализиране, повишавайки освобождаването на Ca 2+ от ER [191]. Всички тези комбинирани ефекти са склонни да изчерпват ER на Ca2+ и в крайна сметка могат да подобрят навлизането на Ca2+ в магазина [192], създавайки непрекъснат цикъл, който насърчава повишено натоварване с ICa2+.

ER калций

Промените в обработката на iCa2 в NDD могат да причинят вторични промени в натоварването на ER Ca2+. ER играе критична роля в регулирането на клетъчната енергетика чрез регулирано повторно освобождаване на Ca2+ в близост до местата на ER-митохондриален контакт.

Накратко, тези дискретни места на ER-митохондриална апозиция (разгледани по-долу под „MAMs“ или мембрани, свързани с митохондриите) създават микродомен, където концентрацията на Ca2+ може да се повиши до нива до 20 пъти по-високи, отколкото в обемния цитозол [ 193, 194].

Тази локализирана висока концентрация на Ca2+ е необходима за активирането на механизма за поемане на mCa2+ (откриване на тяхtCU) и ефективен трансфер на Ca2+ от ER към митохондриите [195].

Междуорганелен транспорт на Ca2+ е особено важен за регулиране на хомеостазата на ICa2+ в невроните и е замесен не само в енергийната хомеостаза, но и в трафика на везикули и освобождаването на невротрансмитери [196,197].

По този начин всяко структурно разрушаване в местата за контакт на ER-митохондриите в NDDs и последващото смущение в трансфера на Ca2+ на ER-митохондриите имат потенциала да влошат Ca2+ стреса и да ускорят прогресията на заболяването.

Освен това промененото съдържание на ER Ca2+ и освобождаването на ER Ca2+ще повлияе на съдържанието на mCa2+. Както беше обсъдено в следващия раздел, или недостатъчното, или прекомерното съдържание на mCa2+ може да увреди метаболизма и сигнализирането на митохондриите, като по този начин е в основата на значението на промененото управление на ER Ca2+ за клетъчната биоенергетика при NDDs.

Митохондриален калций

Като се има предвид централната роля на mCa2+ в регулирането на клетъчния метаболизъм и оцеляването, не е изненадващо, че обработката на променен mCa2+ се съобщава в клетъчни NDD модели.

NDDs са универсално свързани с претоварване с mCa2+, което може да увреди клетъчния метаболизъм чрез индуциране на оксидативен стрес, който сам по себе си може да увреди OxPhos; и чрез индуциране на mPTP, което компрометира производството на АТФ чрез свиване на Δψm [198, 199].

При AD претоварването с mCa2+ може да бъде резултат от прекомерен ER към митохондриален Ca2+ трансфер, индуциран от A олигомери [200]. Има също съобщения, че А се натрупва в митохондриите и взаимодейства с матриксния mPTP регулатор циклофилин D, като по този начин увеличава прехода на пропускливостта [201, 202] и уврежда митохондриалната енергетика по Са2+-независим начин.

По-скорошни резултати от нашата лаборатория показват, че mCa2+ efux е компрометиран при AD, поради понижена регулация на NCLX, което допълнително насърчава претоварването с mCa2+ [77].

Признаци на претоварване с mCa2+ се наблюдават в клетъчни модели на PD, индуцирани от експресия на мутантен -синуклеин.

Те включват загуба на Δψm, структура на кристали и съдържание на АТФ, характеристики, които се влошават от едновременната експресия на мутантен PINK1 и се спасяват чрез фармакологична блокада на усвояването на mCa2+ [203].

-синуклеин може да се натрупва в митохондриите и да увеличи съдържанието на mCa2+, което води до увеличено производство на ROS [204]. Въпреки това, противоречиви доклади [205] предполагат, че ефектите на -синуклеин върху mCa2+ хомеостазата може да са по-нюансирани.

В някои случаи, -синуклеинът може да бъде полезен чрез насърчаване на ER-митохондриалните контакти за подобряване на ER-към-митохондриалния трансфер на Ca2+ и подпомагане на митохондриалната биоенергетика [206].

Предложено е променено управление на mCa2+ в HD, но съществуващите доклади дават различни заключения по този въпрос. Читателят е препратен към скорошен преглед от Cali et al. [198] за по-подробна дискусия.

Свързани с митохондриите мембрани

Свързаните с митохондриите мембрани (MAMs) са области, където ER е близо до външната митохондриална мембрана, за да позволи кръстосано взаимодействие между тези органели.

MAMs са особено важни за обмяната на Ca2+ и фосфолипиди, като и двете влияят върху ER/митохондриалната функция и по този начин имат дълбок ефект върху клетъчния метаболизъм и цялостната хомеостаза (прегледано в [207]).

MAM са необходими за синтеза на липиди като фосфатидилхолин [208], като митохондриите служат като място за генериране на фосфатидилетаноламин (PE), междинен продукт в производството на фосфатидилхолин.

PE е от решаващо значение за цялостната митохондриална морфология и функция [209]. MAM също са обогатени с протеини, участващи в митохондриалното делене и сливане [210, 211], и така могат да повлияят на митохондриалната динамика, морфология и биогенеза.

По същия начин, MAMs са важни места за регулиране на митофагията и изчистване на дефектни митохондрии [212].

For more information:1950477648nn@gmail.com