Регулиране на митохондриалната хомеостаза и Nrf2 при бъбречно заболяване: Времето е критично

1. Въведение

Спектърът от бъбречни заболявания включва остро бъбречно увреждане (ОПН) и хронично бъбречно заболяване (ХБН), които могат да имат различни етиологии. АКИ е дефикато бъбречна дисфункция, която се развива за много кратък период от време и се характеризира с бързо повишаване на концентрацията на циркулиращия креатинин, ниско отделяне на урина и увреждане наетuid баланс. Поради липса на спецфиc терапии, то се свързва с лоша прогноза и висока смъртност в краткосрочен план и също така увеличава рисковете от ХБН и смърт в дългосрочен план [1]. CKD е дефинед като бъбречно заболяване, при което бъбречната функция е нарушена или има увреждане на бъбречната тъкан за период от>3 месеца и това прогресира до краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD) и смърт [2]. За да развиете повече eффефективни лечения, от съществено значение е да се разбере патогенезата на тези заболявания по-подробно.

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ БИЛКОВА ФОРМУЛА НА ЦИСТАНША ЗА БЪБРЕЦИ

Бъбречната функция е силно зависима от наличието на изобилие от митохондрии, които медиират бързия метаболизъм, включващ огромна консумация на кислород. Следователно митохондриалното увреждане играе съществена роля в патогенезата на бъбречното заболяване [3]. Митохондриалното увреждане възниква вторично на анормална регулация на митохондриалната хомеостаза, което изисква координирана регулация на няколко противоположни процеса, включително редукционно-окислителни (редокс) реакции, митохондриално делене и сливане и митофагия и митохондриална биогенеза. Тези процеси могат да бъдат полезни или вредни на определени етапи от заболяването, в зависимост от местната среда. Например, по време на ранните етапи на AKI, регулирането на митохондриалната динамика играе решаваща роля в възстановяването на щетите [4], докато регулирането на митохондриалната биогенеза може да причини допълнителни увреждания [5]. Освен това, митохондриалната биогенеза може да улесни възстановяването и да предотврати прогресията на AKI към CKD по време на по-късния стадий на AKI [6], но може да бъде вредна при CKD, тъй като насърчава бъбречната фиброза [7].

Като регулатор нагоре по веригата на митохондриалната хомеостаза, свързаният с ядрения фактор еритроиден 2-фактор 2 (Nrf2) има регулаторна роля при бъбречно заболяване. Kelch-подобен ECH-свързан протеин 1 (Keap1) е отговорен за отрицателната регулация на Nrf2. При физиологични условия той действа като адаптерен протеин за Cullin3 в Cullin-RING E3 убиквитин лигазни комплекси, медиирайки свързването на Cullin3 към неговия целеви протеин Nrf2, което води до убиквитиниране на последния и последващо протеазомно разграждане. Въпреки това, при условия на стрес, Keap1 се окислява селективно от окислителни/електрофилни стимуланти, което насърчава конформационните промени и освобождаването на Nrf2, което води до експресията на антиоксидантни гени чрез свързването на Nrf2 с реагиращи на антиоксиданти елементи (ARE) [8] ( Фигура 1). Предишни експериментални проучвания показват, че инактивирането на Nrf2 е от съществено значение за прогресирането на бъбречно заболяване, докато неговото генетично или фармакологично активиране намалява увреждането на бъбреците и предотвратява някои неблагоприятни резултати. Въпреки това, употребата на активатора на Nrf2 бардоксолон метил за лечение на диабетна нефропатия е свързана със сериозните усложнения на сърдечна недостатъчност и задържане на течности в клинично изпитване, което е довело до преждевременното му прекратяване, и предполага, че активирането на Nrf2 при ХБН може да има вредно въздействие ефекти [9]. Освен това, няколко проучвания на AKI показват, че активирането на Nrf2 е по-полезно, когато се случи в началото на хода на заболяването. По този начин, въпреки че ефикасността и безопасността на стратегиите, насочени към ранното активиране на Nrf2, остават неясни, откритието, че ефектите на Nrf2 зависят от времето на активиране, ръководи последващите изследвания и разработването на стратегии за лечение.

В настоящия преглед ние се стремим да изясним двойните ефекти и действителната стойност на активирането на Nrf2 при бъбречно заболяване, като обобщим полезните и вредни ефекти от активирането на Nrf2 при бъбречно заболяване, според неговите ефекти върху митохондриалната хомеостаза и времето му. Тъй като предизвиканата от исхемия/реперфузия, свързана със сепсис и лекарствено индуцирана ОПП, както и свързаната с диабет ХБН са често срещани прояви на бъбречно заболяване, които обикновено се свързват с лоша прогноза, и потенциалните защитни ефекти на Nrf2 за тези заболявания са обстойно проучени в предклинични или клинични изпитвания, ние се фокусираме върху тези специфични видове бъбречни увреждания.

2.2. Митохондриална динамика.

Митохондриите в живите клетки обикновено имат дълга тубулна морфология, с взаимовръзки, които създават разклонена мрежа, която е в силно динамично състояние на делене и сливане [14]. Смята се, че силно променливите митохондриални мрежи медиират адаптациите на тялото към стимули от околната среда, които помагат да се координират енергийните изисквания в отговор на смущения в енергийното снабдяване. Координираното регулиране на митохондриалното делене и сливане, известно още като митохондриална динамика, е основен механизъм за поддържане на пълна и здрава митохондриална мрежа. Митохондриалното делене е процесът, при който митохондриите се разделят на две и това се медиира основно от свързан с динамин протеин 1 (Drp1) [15] (Фигура 2 (b)). При нормални условия, митохондриалното делене спомага за насърчаване на отделянето на увредени или остарели митохондрии от митохондриалната мрежа, а отделените анормални митохондрии се отстраняват от цитоплазмата чрез митофагия, което гарантира, че митохондриалната мрежа остава здрава [16] (Фигура 2(b). )). Въпреки това, митохондриалното делене също представлява средство за увеличаване на броя на митохондриите и разширяване на тяхното пространствено разпределение [17]. Противоположният процес на митохондриално сливане е сливането на две митохондрии за образуване на единична митохондрия, което включва медиирано от митофузин (Mfn1/2-) сливане на външната мембрана и оптична атрофия 1- (OPA1- ) медиирано сливане на вътрешната мембрана [15] (Фигура 2(b)). Митохондриалното сливане е необходимо за поддържане на нормалната тубулна морфология на митохондриите, което е структурата, свързана с оптималното генериране на енергия [18]. В допълнение, леко увредени митохондрии, които имат вредни мутации на митохондриална ДНК (mtDNA), могат да възвърнат своята физиологична функция чрез сливане (Фигура 2 (b)).

2.3. Митофагия.

Митофагията е вътреклетъчен процес, при който повредени или излишни митохондрии се разграждат и изчистват, но съществува базово ниво на митофагия, което помага да се поддържа клетъчната хомеостаза при физиологични условия. Въпреки това, намаляването на митохондриалната функция с възрастта води до натрупване на увредени митохондрии, което ускорява процеса на стареене [19]. В допълнение, патологичните състояния могат да включват непрекъсната стимулация, причиняваща дисфункция в митофагията, която ускорява клетъчната смърт [20]. От откриването си митофагията е интензивно изследвана и има значителен напредък в познанията ни за участващите молекулярни механизми. Накратко, процесът на митофагия започва с отделянето на увредените митохондрии от митохондриалната мрежа и е последван от обвиването на увредените органели от изолирани мембрани (известни също като фагофори) и транспортирането им до лизозомите за разграждане. Според методите, чрез които фагофорът се свързва с увредените митохондрии, регулирането на митофагията може да се осъществи по два начина: чрез убиквитин, включващ фосфатаза и тензин хомолог-предполагаема киназа 1 (PINK1) и Е3 убиквитин лигаза Паркин, или чрез рецепторен рецептор -медиирана регулация, включваща протеини на външната мембрана на митохондриите (OMM), като BCL2 взаимодействащ протеин 3 (BNIP3), BNIP3-подобен (BNIP3L/NIX) и FUN14 домейн, съдържащ 1 (FUNDC1) [21] (Фигура 2 (° С)). Съществува тясна връзка между митохондриалната динамика и митофагията. Разделянето на увредените митохондрии от митохондриалната мрежа на изолирани компоненти се счита за предпоставка за задействане на митофагия [22]. На свой ред митофагията регулира митохондриалната динамика чрез протеазомно разграждане на слетия протеин Mfn2 и митохондриалната rho GTPase 1 (Miro) от Parkin [23].

2.4. Митохондриална биогенеза.

Въпреки че митофагията има благоприятен ефект по отношение на отстраняването на увредените митохондрии и насърчаването на клетъчното оцеляване, тя може също така да причини намаляване на броя на митохондриите, което води до увреждане на митохондриалната функция. За да поддържат митохондриите в стабилно състояние, организмите генерират нови митохондрии, за да заменят изгубените органели чрез митохондриална биогенеза. Необходим е баланс между митофагията и митохондриалната биогенеза (митохондриален оборот) за оптимизиране на митохондриалния метаболизъм, а дисбалансът в патологичните състояния ускорява прогресията на заболяването и ограничава възстановяването на щетите [24].

Митохондриалната биогенеза е образуването на нови органели от съществуващи митохондрии чрез делене и пролиферация [25]. Активиран от пероксизомен пролифератор рецептор гама коактиватор 1 алфа (PGC-1 )/ядрен респираторен фактор 1 (Nrf1)/транскрипционен фактор А на митохондриите (TFAM) е класическият регулаторен път на митохондриалната биогенеза, но откриването на ARE в Nrf1 промоторът предполага, че Nrf2 е транскрипционен регулатор нагоре по веригата на Nrf1 [26]. В допълнение, PGC-1 увеличава транскрипционната активност на Nrf2 чрез директно взаимодействие с Nrf2 [27], докато Nrf2 увеличава експресията на PGC-1 чрез свързване с ARE на гена PGC-1 [28] . В обобщение, Nrf2 подобрява митохондриалната биогенеза чрез механизъм за положителна обратна връзка, включващ тези регулаторни фактори (Фигура 2 (c)).

3. Дисрегулация на митохондриалната хомеостаза при бъбречно заболяване

3.1. Оксидативен стрес при бъбречно заболяване.

Бъбреците се характеризират с висока консумация на кислород и бърз метаболизъм и следователно са обект на значителен оксидативен стрес и тежки оксидативни увреждания, когато са подложени на стрес или заболяване. Оксидативният стрес е патофизиологично състояние, което се характеризира с генерирането на големи количества ROS и окислителни странични продукти, което се причинява от увеличаване на оксидазната активност и дефицит на антиоксиданти, което води до оксидативно увреждане на макромолекулите и регулиране на други разрушителни процеси, като митохондриално увреждане, възпаление, апоптоза и фиброза. Митохондриалната дисфункция е основната причина за оксидативен стрес при бъбречно заболяване [29]. В допълнение, общи съпътстващи заболявания на бъбречно заболяване, като диабет, дислипидемия, хипертония и стареене, също са важни индуктори на оксидативен стрес. Високите концентрации на H2O2, които присъстват при остро или хронично бъбречно увреждане, играят ключова роля в насърчаването на бъбречно увреждане чрез увеличаване на експресията на NADPH оксидаза (NOX)4 и намаляване на активността на каталазата [30–33].

NOX4, по-рано описан като "Renox", е оксидазата, която е най-отговорна за оксидативния взрив при бъбречно заболяване [32]. Meng и др. [34] използва in vitro и in vivo модели на индуцирана от цисплатин AKI, за да изясни ролята на NOX4 по време на AKI и показа, че нивата на NOX4 протеин и иРНК се регулират нагоре от цисплатина. Освен това, инхибирането на експресията на NOX4 от NOX4 shRNA или апоцинин (инхибитор на NOX) намалява програмираната клетъчна смърт и бъбречното възпаление, докато свръхекспресията на NOX4 има противоположни ефекти. Освен това, антиоксидантът N-ацетил-L-цистеин намалява клетъчното увреждане, предизвикано от свръхекспресия на NOX4. По този начин NOX4 играе решаваща роля в насърчаването на AKI, индуцирана от цисплатин. По подобен начин, вреден ефект от активирането на NOX4 и ренопротективен ефект на клирънса на NOX4 са показани при бъбречна исхемия/реперфузионно увреждане [35] и диабетна нефропатия [36].

Добре известно е, че функционалните дефекти в ендогенната антиоксидантна система играят важна роля в оксидативния стрес и оксидативното увреждане, но Kasuno et al. [37] предоставиха доказателства за допълнителна роля на антиоксидантните ензими при бъбречно заболяване. Тази група показа, че тиоредоксин 1 (TRX1), значителен редокс-регулаторен протеин, се секретира от клетки, които са под оксидативен стрес и че извънклетъчният TRX1 има противовъзпалителни и антиапоптотични роли в кръвообращението. В допълнение, концентрациите на TRX1 в урината на пациенти с AKI са значително по-високи от тези на пациенти с CKD или нормални хора и в резултат на това е предложено използването на TRX1 в урината като диагностичен маркер за AKI. И накрая, увеличаването на оксидативния стрес при възпаление и фиброза играе важна роля в развитието на бъбречно увреждане.

Транскрипционният фактор ядрен фактор-kappa B (NF-κB), ключов регулатор на възпалителния отговор, се активира от ROS, а възпалителното увреждане, причинено от NF-κB, на свой ред влошава оксидативния стрес. По този начин оксидативният стрес и възпалението се изострят взаимно, причинявайки влошаване на бъбречното увреждане [38]. Трансформиращият растежен фактор 1 (TGF- 1) е ключов профибротичен фактор, който има подобен ефект на NF-κB чрез влошаване на фиброзата чрез образуване на сигнална обратна връзка с ROS: ROS регулира нагоре TGF- 1 и TGF- 1 от своя страна усилва оксидативния стрес чрез активиране на NOX4 [39]. Съвсем наскоро Lu et al. прегледаха ролята на уремичния токсин индоксил сулфат в редокс дисбаланса, който увеличава честотата на патологични усложнения, сърдечно-съдови заболявания и смъртност, свързана с ХБН [40].

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНША С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ЗА БЪБРЕЦИ