Причината бъбречна недостатъчност: експозиция на тежки метали

ЧАСТ I.:Стареенето бъбрек—Както е повлияно от експозицията на тежки метали и селен добавки

За повече information:ali.ma@wecistanche.com

Ян Аазет, Ян Александър, Урбан Алехаген, Алексей Тинков, Анатолий Скални, Андерс Лерсон, Гуидо Криспони и Валерия Марина Нурчи

1. Въведение

Theбъбрекизглежда основен обект на свързани с възрастта промени, освен че е цел за много замърсители на околната среда1. Дългосрочна експозиция натежки металикато живак, олово и кадмий могат да ускорят свързаните с възрастта бъбречни влошения, което отчасти може да се припише на тенденцията на натрупване натежки металивБъбрецитепо време на обработката на първичната урина. Поради повишената продължителност на живота на хората, живеещи в съвременния свят, заедно с нарастващото ниво на замърсители на екологичните метали с дълъг елиминационен полуживот, вероятно по-възрастните индивиди днес натрупват по-високи нива на такива токсични агенти, отколкото индивидите преди някои десетилетия. Освен това броят на по-възрастните индивиди се увеличава. В световен мащаб над 10% от населението е на възраст над 60 години, а този процент се прогнозира да се повиши съществено до 2050 г. [2]. Задълбочено разбиране на въздействието на възрастта върху различни органи, включително върхуБъбреците, е от решаващо значение при управлението на общото здравно обслужване, тъй като възрастните индивиди съставляват значителна част от здравните пациенти.

Многобройни физиологични промени възникват в стареенетоБъбреците, особено след 70-годишна възраст. Въпреки че здравите възрастни индивиди изглежда са способни да поддържат нормална бъбречна функция въпреки значителните структурни и физиологични промени, това се постига с цената на бъбречния функционален резерв. Въпреки това, когато функционалният резерв е загубен, бъбреците имат намален капацитет да реагират на външни предизвикателства, включващи намалена способност за премахване на токсините. Така старите индивиди могат да бъдат по-податливи от по-младите, когато са изложени натоксиченметалиот околната среда.

Процесът на стареене води до многобройни промени на клетъчните и молекулните нива. Една от тези промени включва намалена способност за ремонт на ранени клетки [3]. Едновременно, остри фазови реактори като, например, C-реактивен протеин (CRP), туморна некроза фактор-алфа (TNF-ax), и интерлевкин-6 (IL-6) се изразяват на по-високи нива [4].

Митохондриалните наранявания изглежда са важен фактор в клетъчната сенесценция. Свободната радикална теория за стареене [5] гласи, че генерирането и изтичането на ROS (реактивни кислородни видове) от митохондриалната дихателна верига се увеличава с възрастта и води до вътреклетъчно окислително увреждане. Влошаването на митохондриалната ДНК ще наруши функцията на дихателната верига, която е придружена от допълнително образуване на ROS и ДНК наранявания. Тези събития са хипотезирани да включват непрекъснат цикъл на реактивна радикална формация, която може да доведе до ускорено стареене [6]. Няколко проучвания показват, че стареенето е свързано с намаляващ израз на различни анти-оксидативни стрес,свързани ензими като супероксид дисмутазите (SOD1 и SOD2), каталаза, и глутатион пероксидази (GPXs) [7]. Намаляването на дейностите на тези защитни ензими може да доведе до допълнително увеличаване на оксидативния стрес и клетъчното стареене. Известно е, че излагането на живак, кадмий или олово, дори в нискокачествена скала, засяга анти-оксидативните ензимни системи [8,9] и по този начин може да насърчи възрастово зависимите органни промени, особено вБъбреците[10]. Целта на настоящия преглед е да се обсъди бъбречната токсичност на живака, кадмия и оловните съединения при възрастните индивиди, както и евентуалната защитна роля на серните и селеновите съединения.

Как експозицията на тежки метали влияе върху бъбреците

Кликнете към cistanche прах ползи за здравето и Cistanche продукти

2. Живак, кадмий и олово — Нефротоксични замърсители на околната среда

Токсиченметалиизобилстват в общата среда, а на още по-високи нива в някои професионални условия, което предполага, че излагането на хората на тезиметалие неизбежно. Кумулираната експозиция при възрастни индивиди на тези нефротоксични замърсители може да насърчи зависимото от възрастта прогресиране на бъбречното влошаване [11]. Поради тяхната функция като основен път на екскреция от организма,Бъбрецитепри възрастови индивиди са особено уязвими натежък металтоксичност[10], най-вече до живак (Hg), кадмий(Cd), и олово (Pb). Що се отнася до живака, дори незначителните експозиции от употребата му при зъбни амалгами, ваксини, капки за очи и в традиционните народни лекарства могат да породят нефротоксични ефекти, което може да е трудно да се оцени, защото ефектите обикновено възникват месеци или години след ниска или умерена експозиция [12,13]. Известно е, че живакът засяга значително човешките биохимични процеси, като пречи на сложната redox машина, използвана за регулиране на преживяемостта на клетките и митохондриалната функция [14]. Клетки с повишен оксидативен стрес, например, поради възпалителна реакция при на възраст индивид, се предполага, че са по-податливи на Hg токсичност, отколкото здрави клетки при контролирани условия. Живакът се среща в три основни форми, viz. елементарна живак (Hg), органичен живак (напр., CH3Hgt, тук обозначава meHg), и неорганичен живак (Hg2+, Hg), последните форми, често срещащи се като соли(напр., HgCl2)[15]. Всички тези форми имат ефекти върхуБъбреците[16]. Докато неорганични Hg съединения са добре известни нефротоксични агенти, излагането на елементни живачни пари или на органичен живак също може да включва нефротоксичност в допълнение към тяхната невротоксичност. Елементен живак(Hg") е тежка течност при стайна температура; тя е силно летлива и при насищане, при 25°C един m3of въздух съдържа 20 mg Hg", които могат бързо да се абсорбират при вдишване [17]. След усвояването част от Hg" се окислява до нефротоксичния Hg2+ форма [18].

Епидемиологичните изследвания дават доказателства за бъбречно увреждане след не само остра, но и хронична експозиция на различни форми на живак [19,20]. Най-тежката нефропатия се предизвиква след излагане на неорганични соли на Hg2+[16,21]. Установено е, че натрупването на живак в проксимални тръбни клетки оказва отрицателни ефекти върху антиоксидантните ензими [22]. По този начин, дългосрочната експозиция на живак е съобщено за намаляване на бъбречната експресия на ензими, участващи в защитни действия като NADPH-хинон оксидоредуктаза и глутатион S-трансфераза [23]. В експерименти със здрави плъхове, изложени на HgCl, бъбречните нива на СОП, каталаза, и глутатион(GSH) са понижени, което показва оксидативните ефекти на Hg2+[24]. Очевидно, много от вредните клетъчни ефекти на дългосрочна експозиция на живак, дори и при ниски дози, са подобни на тези, предизвикани от стареене.

Що се отнася до кадмий(Cd), тежкото замърсяване с този метал е признато за първи път по скелетната му проява на име Итай Итай болест в Япония [25]. Няколко десетилетия по-късно експериментални проучвания разкриват вредните последици от Cd+, включващи тежки увреждания и хистологични промени вБъбреците, заедно с бъбречна дисфункция [25].

В черния дроб и други тъкани Cd2+ образува комплекс с протеина с ниско молекулно тегло металотионеин (МТ), който може да бъде транспортиран до и филтриран от гломерули, последван от реабсорбция в проксималния тубулин. Вътреклетъчно, в тръбни клетки, МТ-комплексът освобождава безплатен Cd2+ при претоварване, като по този начин причинява бъбречно увреждане, ia. чрез пертурбираща калциева хомеостаза, предизвикване на оксидативен стрес, и downregulating митохондриални ензими [26,27l. Предизвиканото от Cd-+увреждане на проксималния тубулин, Идентифицирана като реабсорбтивна дисфункция, се проявява с характерна протеинурия, която може да включва албумин, но в противен случай доминират протеини с ниско молекулно тегло, от които β2-микроглобулин и N-ацетил-β-D-глюкозаминидаза се използват като маркери [28]. Проучване на здравето в Швеция на жени около 60-годишна възраст оповестени асоциации между ниски нива на урина cd (около 0.6ug/L)и повишени нива на N-ацетил-β-D-глюкозаминидаза в урината, а също и ефектите върху GFR [29]. Ефектите от експозицията на cd на ниско ниво върху бъбречната тръбна функция също са наблюдавани в по-късно проучване от Wallin et al. [30]. Наблюдавана е повишена чувствителност за пациенти с диабет за развитие на тръбна дисфункция при ниска до умерена експозиция на Cd2 [31]. Съобщени са и асоциации между експозицията на кадмий и артериалната хипертония [32].

По отношение на съединенията на оловото (Pb), тези замърсители обикновено се абсорбират лесно от червата, както и от белите дробове при експозиция. От кръвообращението Pb2+ се разпределя в различни тъкани и органи, включително черния дроб иБъбреците, където може да причини оксидативно увреждане на клетките, ia. чрез отделяне на дихателната верига в митохондриите [33]. Различни хипотези са препратени, за да обяснят бъбречната токсичност на Pb2+. Поради йонни прилики Pb2+ може да дисрегулира калциевата хомеостаза. В резултат на това освобождаването на Ca2+ от митохондриите се стимулира, придружено от отварянето на митохондриалните преходни пори, което води до генериране на реактивни видове и оксидативен стрес [34]. Сред бъбречните клетки проксималния тубулин изглежда е особено податлив на Pb2+-индуцирано увреждане, и проучвания върху първични култури на плъхове проксимални тръбни клетки, съобразени с предположението, че Pb2+ издига цитозол Ca2+ за сметка на митохондриална Ca2+ [35]. Наблюдавани са епидемиологични асоциации между експозицията на олово и артериалната хипертония [36]. В проспективно проучване [37] наблюдаваният спад на бъбречната функция сред индивидите на средна възраст и възрастни хора изглежда зависи както от оловните магазини, така и от циркулиращата олово, като спадът в бъбречната функция е най-изразен сред лицата с диабет или хипертония при включване. Друго проспективно проучване на кохорта с възраст при включването на почти 60 години и период на проследяване от 16 години разкри, че дори експозицията на олово на ниско ниво е свързана с намалена бъбречна функция [38].

Тежкият метал засяга бъбречната функция

3. Функционални промени в стареенето на бъбреците и ролята на замърсителите на околната среда

Според Denic et al.[39], почти 40% от бъбречните гломерули стават склеротични до осмото десетилетие на живота. Смята се, че патогенезата на гломерулосклерозата включва няколко фактора, включващи изменения в притока на кръв и повишена чувствителност към възпалителни цитокини [40]. Явлението повишен възпалителен отговор при възрастни хора може да е свързано с намалено изразяване на сиртуини J41. Съществуващите данни показват, че експозицията на Cd, Hg и Pb може да инхибира АКТИВНОСТТА НА SIRT1 и по този начин да упражнява провъзпалителни действия [42]. Тъй като нефроните се губят поради стареене и възпаление, компенсаторни изменения настъпват в останалите нефрони, водещи до гломерулна хиперфилтрация и протеинурия [43].

Свързани с възрастта промени възникват и в бъбречния тубулин, ia. с интерстициално възпаление и фиброза [4]. Отлагане на колагени, медиирана от нахлуване на клетки, участва в патогенезата на бавно развиваща се фиброза. Структурните промени са паралелно с измененията в тръбната функция, водещи ia. до намалена способност за концентриране на урината.

Изчислено е, че скоростта на гломерулна филтрация(GFR) намалява средно с приблизително 10% на десетилетие живот след възраст около 50-60 години [43]. Това намаление отчасти е приписано на намаляване на общия брой функциониращи нефрони [45]. Стареенето също засяга бъбречния кръвоток, вероятно отразяващ промените в сърдечния изход и променена съдова резистентност при аферентни и еферентни артериоли [46].

При пациенти със заболявания като диабет и хипертония спадът на бъбречната функция обикновено е по-изразен, отколкото при лица без тези заболявания [47]. Също така е станало очевидно, че прогресия на бъбречна недостатъчност, например, поради слабо контролиран диабет, се среща по-бързо при лица в старческа възраст в сравнение с по-младите. Хипертония, сърдечно-съдови заболявания, диабет, или метаболитен синдром с инсулинова резистентност, които са често срещани в популацията в старческа възраст, се считат за значителни рискови фактори за развитието на overt бъбречна недостатъчност [48]. В САЩ, както и в Европа, около 65% от възрастните на възраст над 60 години са диагностицирани с хипертония, а подобна тенденция съществува и за диабет [49]. По този начин, заедно с натрупването натежки металии други замърсители на околната среда, заболявания като хипертония и диабет могат да ускорят физиологичния свързан с възрастта спад на бъбречната функция [10].

Тежки металидо голяма степен се отлагат в бъбречния тубулин, което води до много по-високитежки металив тръбни клетки, отколкото в останалата част на тялото. Тъй катотежки металиглавно причиняват увреждане на тръбните клетки, типичен модел при отравяне с тежки метали е тръбна протеинурия. Реабсорбцията и концентрацията на метални йони в тръбните клетки обикновено е изискващ енергия процес, тъй като те в повечето случаи се пренасят от транспортерите на аминокиселини. Като цяло, ранен пикочен маркер за тръбно увреждане е молекулата на бъбречното нараняване(KIM-1)50]. Уринарния β2-микроглобулин (β, M) се използва редовно за наблюдение на бъбречния статус и предполагаеми наранявания при промишлени работници, изложени натежки метали.

Комбинация от два вида експозиции, атеросклероза, итежки метали, най-вероятно ще увеличи риска от нараняване. Бъбречните наранявания в клиничната медицина се наблюдават главно от урината албумин и съотношение на албумин/креатинин, които откриват главно гломерулни наранявания, дори ако използват биомаркери за тръбно нараняване, могат да дадат важна допълнителна информация.

Въпреки че екскрецията на урината на нискомолекулно-тегло протеин е ранен признак на кадмий индуцирано увреждане на бъбреците, хиперкалциурия също представлява признак на тръбна дисфункция и заедно с нарушаването на метаболизма на витамин D може да допринесе за развитието на остеопороза [51].

Излагането на неорганичен живак може да доведе до тежка протеинурия с хипопротеинемия и оток [52]. Днес най-често срещаният път на излагане на човека на живачни съединения е чрез поглъщането на храна, предимно на риба, замърсена с MeHg. Големите хищни риби, като риба меч и акули, могат да съдържат високи нива на MeHg и да представляват основен източник на експозиция на живак [53]. При поглъщане MeHg бързо се абсорбира от стомашно-чревния тракт, като някои се разпределят доБъбреците, най-вече след биотрансформация до неорганична форма [54].

Последните епидемиологични изследвания при човешките популации показват, че бъбречната тежест на живака се увеличава с възрастта [55]. Интересното е, че хроничната експозиция на MeHg е докладвана да корелира с развитието на диабет тип II и хипертония [56]. Очевидно излагането на живак може да засили прогресията на бъбречната недостатъчност. Проучване на жителите, живеещи в близост до мина в Югозападен Китай съобщава, че лица над 60-годишна възраст имат по-висок кръвен живак и повишен серумен креатинин в сравнение с по-младите възрастни в същата област [57I. Напълно, няколко проучвания показват, че продължителното излагане нанефротоксиченметали, като живак, кадмий и олово може да изостри бъбречната недостатъчност при по-възрастните индивиди [58,59].

Cistanche предпазва бъбреците и подобрява бъбречната функция

4. Взаимодействия на тежки метали с ендогенни тиоли

В рамките на биологичните системи, например, в кръвта, живачните йони, и до известна степен също кадмий и олово са обвързани с тиол-съдържащи биомолекули, като албумин, MT, глутатион(GSH), и цистеин(Cys-SH)[60] (Фигура 1). Що се отнася до бъбречното усвояване, изследванията показват, че живачните йони се поемат в проксимални тръбни клетки през луминалната граница като Cys-S-конюгат [61]. Тъй като конюгатът Cys-S-Hg-S-Cys има прилики с аминокиселинния цистин(Cys-S-S-Cys)(Фигура 1), изглежда разумно, че този аминокиселинно-меркуринов конюгат използва цистиновия транспортер, за да влезе в тръбните клетки. По същия начин, поради мимикрия с метионин, се предполага, че Cys-S-конюгатите на MeHg също са субстрати за съответния носител на аминокиселина [62]. За разлика от това, кадмий се счита за взет в същите тръбни клетки като комплекси с нискомолекулно тегло протеин MT, след което Cd-MT комплекси се прехвърлят на лизозоми и влошени [63]. Вътреклетъчно МТ свързва значителна част от живачните йони в комплекс, който не се транспортира лесно от клетките, което води до вътреклетъчно задържане на живачни йони, в допълнение към задържането на други тежки метални йони [64].

Фигура 1. Молекулни формули на а) глутатион, б цистеин, и в)цистин

Тежките метални йони, по-специално живачните йони, също имат силен афинитет към GSH и могат да бъдат обвързани и детоксикифицирани от GSH вътреклетъчно[17]. Физиологично, концентрацията на GSH в бъбречните тръбни клетки е около 3 mmol / L, което прави този пептид добре подходящ за връзване на вътреклетъчни метални йони. Излагане на експериментални животни на HgC, понижени бъбречни нива на вътреклетъчен GSH [65], което предполага, че GSH се използва като комплексоване и/или предпазващ агент по време на експозицията. Въпреки че свързването на тежки метални йони с вътреклетъчните SH-молекули представлява защитен механизъм, същото свързване може да допринесе и за вътреклетъчното задържане наметали.

При хронична експозиция с ниска доза ацетилцистеинът (фигура 2) може да се използва като защитен агент поради способността му да увеличава клетъчните нива на GSH [66], което второстепенно ще повиши ензимната активност на GPX[67]. Що се отнася до хелатиращите тиоли 2,3-димеркаптопропан-1-сулфонова киселина (DMPS) и 2,3-димеркаптосукцинова киселина (DMSA)(Фигура 2), тези лекарства са запазени за случаи на остро отравяне [68].

Фигура 2. Молекулни формули на а) DMSA, б) DMPS и в) ацетилцистеин.

Кликнете тук, за да част II.