Бъбречна функция при японски ХИВ-1-позитивни пациенти, които преминават към тенофовир алафенамид фумарат след дългосрочен тенофовир дизопроксил фумарат: едноцентрово обсервационно проучване
Mar 15, 2022
Контакт: ali.ma@wecistanche.com
Kensuke Abe и др
Резюме
Заден план:
Тенофовирдизопроксилфумарат(TDF) има силно противовирусно действие, ноTDFе известно, че причинява бъбречна дисфункция. Ето защо, ние проучваме предотвратяването на бъбречна дисфункция чрез заместване на TDF с тенофовир алафенамид фумарат (TAF), за който е известно, че е относително безопасен забъбреци. Въпреки това, промените в бъбречната функция при продължителна употреба на TAF не са известни. В това проучване ние оценихме бъбречната функция при японски HIV-1-позитивни пациенти, преминаващи към TAF след продължително лечение с TDF.
Методи:Беше проведено едноцентрово обсервационно проучване при японски HIV-1-положителни пациенти.TDFпремина на TAF след поне 48 седмици от лечението, за да можем да оценим дългосрочната употреба на TDF. Първичната крайна точка е изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) на 144 седмица от приложението на TAF. В допълнение, ние предвидихме факторите, които биха довели до промени в eGFR след дългосрочна употреба на TAF.
Резултати:От 125 ХИВ-1-позитивни пациенти, на които е предписан TAF в нашата болница по време на периода на проучването, 70 отговарят на критериите на проучването. eGFR по време на преминаване от TDF към TAF беше 81,4±21,1 mL/min/1,73 m2. eGFR се подобрява значително след 12 седмици приемTAFно значително намалява на 96 и 144 седмици. Факторите, значително корелиращи с намаляването на eGFR на 144 седмица при TAF, са eGFR и теглото в началото на TAF.
Изводи:В това проучване беше потвърдено, че преминаването към TAF е било ефективно за японски HIV-1-позитивни пациенти, които са приемали TDF за дълъг период от време и са имали намален eGFR. Установено е също, че статусът на прехода зависи от eGFR и теглото по време на преминаването. Тъй като се очаква ХИВ-1-позитивните пациенти в Япония да продължат да приемат TAF дълго време, бъбречната функция и телесното тегло трябва внимателно да се наблюдават.
Ключови думи: Тенофовиралафенамидфумарат, Тенофовирдизопроксилфумарат, Бъбречна функция, eGFR, HIV
Предистория Тенофовир дизопроксил фумарат (TDF), лекарство срещу вируса на човешката имунна недостатъчност (HIV) и вируса на хепатит B, има силен антивирусен ефект. Той е един от препоръчаните нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ) в основните насоки като тези на Световната здравна организация [1], Министерството на здравеопазването и човешките услуги [2] и Европейското клинично дружество по СПИН [3]. Въпреки това е известно, че бъбречната дисфункция се причинява от употребата на TDF [4]. По-специално, пациенти с ниско телесно тегло, инфектирани с ХИВ в Япония, трябва да бъдат внимателно проследявани [5]. Съобщава се, че бъбречната дисфункция, дължаща се на TDF, е обратима в зависимост от продължителността на лечението [6].
В допълнение може да се наблюдава тубулоинтерстициална нефропатия, като тубулна некроза, митохондриално подуване, тубулна атрофия и интерстициална фиброза [7]. Механизмът, по който се развива тубулоинтерстициалната нефропатия е, че тенофовир (TFV), активната съставка на TDF, се поема от кръвта в тубулните клетки чрез органичен анионен транспортер тип 1 в проксималния тубул набъбрек, и след това протеинът с мултирезистентност тип 4 екскретира TFV в урината [8, 9]. По време на този процес TFV се обогатява вътреклетъчно, където причинява увреждане на тубулните клетки [10].
Твърди се, че тенофовир алафенамид фумарат (TAF), който беше одобрен и пуснат на пазара през 2016 г. в Япония, има по-малък ефект върху тубулните клетки от TDF [11]. TAF е много стабилен в плазмата, метаболизира се до TFV след транслокация в прицелните клетки на HIV и упражнява анти-HIV ефект [12]. Той показва силни антивирусни ефекти при дози, по-малки от една десета от тези на TDF [13]. Следователно се очаква, че TAF може да намали тубулното увреждане и намаляването на костната плътност, наблюдавано при TDF [11, 14]. Японските насоки за лечение на ХИВ [15] препоръчват TAF вместо TDF като едно от леченията от първа линия за NRTI от 2017 г.
Проучваме предотвратяването на бъбречна дисфункция чрез преминаване на TDF към TAF. Има съобщения, че преминаването от TDF към TAF засяга телесното тегло и липидния метаболизъм [16]. На японски, повишеният индекс на телесна маса (ИТМ) се свързва с намалена изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) ихронично бъбречно заболяване[17, 18]. Следователно, дори при дългосрочно приложение на TAF, трябва да обърнем голямо внимание на някои лабораторни стойности. В това проучване ние оценихме прогресията на бъбречната функция при японски HIV-1-позитивни пациенти 144 седмици след преминаване от дългосрочен TDF към TAF. Освен това, ние изследвахме състоянието на теглото и липидния метаболизъм при японски HIV-1-позитивни пациенти след преминаване от TDF към TAF.
Методи
Дизайн на изследването и пациенти
Проведохме едноцентрово обсервационно проучване на японски ХИВ-1-позитивни пациенти, като използвахме медицинските досиета в медицинския център Сендай на Националната болнична организация в Сендай, регионален град в Северна Япония. В нашата болница към декември 2019 г. 170 ХИВ-1-позитивни пациенти са били на антиретровирусна терапия. В това проучване субектите са японски ХИВ-1-позитивни възрастни на възраст 18 или повече години от всякакъв пол, които са преминали от TDF 300 mg на ден на TAF 25 mg или TAF 10 mg (последното в случай на режим съдържащи кобицистат или ритонавир) на ден в нашата болница преди март 2020 г. От продължителността на рандомизираното, отворено, неинфериорно проучване (Проучване 934), сравняващо ефавиренц (EFV) с емтрицитабин (FTC) плюс TDF или комбинация от зидовудин/ламивудин , който послужи като данни за преглед на одобрението за комбинацията FTC/TDF, беше 48 седмици, за да оценим бъбречната функция след определен период на употреба на TDF, ние определихме 48 седмици или повече като дългосрочно лечение и включихме само пациенти, които са приемали TDF за повече от 48 седмици [19]. Субектите за промяна на лекарството в това проучване са били японски ХИВ-1-позитивни пациенти, които са били променени от TDF на TAF въз основа на лабораторни констатации, че серумният креатинин остава над 1,2 mg/dL, което е горната граница на стандартната стойност в нашата болничен или 2-микроглобулин в урината (U 2MG) е бил необичайно висок над 10,000 ug/L поради приложение на TDF, и японски ХИВ-1-позитивни пациенти, които не са имали явна бъбречна дисфункция но им беше обяснено от лекари и фармацевти, че те ще бъдат променени от TDF на TAF, за да се предотврати влошаване на бъбречната функция чрез продължителна употреба на TDF. Третият клас агенти от лекарства като ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNR-TIs), протеазни инхибитори (PIs) и инхибитори на интегразен трансфер (INSTIs), давани с TDF, не са променени, за да се наблюдава въздействието на преминаването от TDF към TAF.
В Япония TDF беше пуснат на пазара през април 2004 г. TAF беше пуснат на пазара за първи път в Япония през юни 2016 г. като част от комбинираните таблетки Genvoya®. Впоследствие беше пуснат на пазара през декември 2016 г. като част от комбинираната таблетка Descovy® LT, която съдържа 10 mg ниска доза TAF за използване в антиретровирусна терапия, съдържаща бустер, и като част от комбинираната таблетка Descovy® HT, която съдържа 25 mg на висока доза TAF за използване в антиретровирусна терапия без бустер.
Това проучване е одобрено от отдела за клинични изследвания и Комитета по етика на човешките изследвания на Националната болнична организация Sendai Medical Center и е регистрирано под № 31-93 и C31-86.
Измервания
Лабораторните стойности са изследвани в началото на приема на TDF и когато пациентите са преминали на TAF след прием на TDF повече от 48 седмици. В допълнение, след преминаването от TDF към TAF, лабораторните тестове са извършени на 12, 24 и 48 седмици. След това тестовете са правени на всеки 48 седмици до 144 седмици.
Лабораторните тестове измерват вирусния товар на ХИВ{{0}} рибонуклеиновата киселина (HIV-1 РНК) и броя на клъстера на диференциация 4 плюс Т клетки (CD4), за да се определи състоянието на потискане на ХИВ инфекцията . В допълнение, eGFR, протеин в урината (UP) и уреен азот в кръвта (BUN) се изследват като показатели за бъбречна функция, а U 2MG се използва като индекс за нарушение на бъбречните тубули. BMI се използва в изследването като мярка за телесно тегло, за да се вземе предвид малкият ръст на японците. Въпреки че триглицеридите (TG), общият холестерол, HDL холестеролът и LDL холестеролът се изследват като липидни параметри в нашата болница като индикатор за липидния метаболизъм, свързаните с холестерола тестове често не се извършват по време на периода на прилагане на TDF, така че не можахме достатъчно таблица на резултатите. Следователно TG се приема като липиден параметър в това изследване. Освен това се счита, че пациентите, приемащи хиперлипидемични лекарства като фибрати и статини, имат абнормален липиден метаболизъм. ИТМ е изчислен въз основа на височината и записаното телесно тегло и класификацията му се основава на Западнотихоокеанския регион на Световната здравна организация: ИТМ (kg/m2){{7}[телесно тегло]× [височина]−2 [2{{ 19}}]. eGFR беше изчислен с помощта на eGFRCG, изчислен чрез уравнението на Cockcroft-Goult и eGFR, препоръчан от Японското дружество по нефрология. eGFRCG има тенденция да бъде надценен при оценката на бъбречната функция на японски [21], така че последният eGFR (mL/min/1,73 m2)=194×[серумен креатинин]−1,094× [възраст]−0,287×[0,739 ако жена] [22] е осиновена. Te GFR класификация за класифициране на етапа нахронично бъбречно заболяване(CKD) е както следва: eGFR по-голяма или равна на 90.{1}} mL/min/1,73 m2 в началото на TAF се определя като G1, G2 е eGFR по-голяма или равна на 60.{{8 }} mL/min/1,73 m2 и по-малко от 90.00 mL/min/1,73 m2, G3a е eGFR по-голяма или равна на 45.00 mL/min/1,73 m2 и по-малко от 60 .00 mL/min/1,73 m2, G3b е eGFR по-голям или равен на 30.00 mL/min/1,73 m2 и по-малък от 45.00 mL/min/1,73 m2 , G4 е eGFR по-голям или равен на 15.00 mL/min/1,73 m2 и по-малко от 30.00 mL/min/1,73 m2 и G5 е eGFR по-малък от 15.{{52} } mL/min/1,73 m2 [23].
Първичната крайна точка беше стойността на eGFR след 144 седмици, като се използва времето на преминаване от TDF към TAF като изходно ниво, за да се оцени ефектът от дългосрочната употреба на TAF върху бъбречната функция. Като вторична крайна точка стойностите на eGFR на 12, 24, 48 и 96 седмици след преминаване към TAF бяха сравнени с изходното ниво. Промените в стойностите на U 2MG, BMI и TG след преминаване към TAF също бяха проверени, както и стойностите на eGFR и сравнени с изходното ниво. И накрая, прогнозирахме факторите, които биха повлияли на промяната в eGFR след 144 седмици продължителна употреба на TAF. Стойностите на eGFR, U 2MG, телесно тегло и TG в началото на TAF, което е свързано с крайните точки на това проучване, бяха обсъдени за първи път като фактори, които биха повлияли на промяната в eGFR на 144 седмица. Други обяснителни променливи включват възраст към момента на започване на TAF, пол, продължителност на приема на TDF и трети агент клас лекарства, използвани в комбинация с TAF. Обективната променлива за оценка на ефекта върху eGFR след приема на TAF се изчислява като разликата в стойностите на eGFR от началото на приема на TAF до 144 седмици, което се определя като намаление с повече от 10 mL/min/1,73 m2 [5].
Статистически анализ
За eGFR, BMI и TG, базовата линия е определена в началото на приема на TAF и е извършен статистически анализ с помощта на двоен t-тест за средните стойности за всеки период на изследване. За U 2MG, медианата на всеки период на изследване беше статистически анализирана с помощта на Wilcoxon signed-rank test с началото на TAF като базова линия. За всяка група от eGFR и U 2MG след GFR класификация, eGFR беше анализиран чрез сдвоения t-тест и U 2MG чрез Wilcoxon signed-rank test за всеки период на изследване, като се използва началото на TAF като базова линия. За U 2MG след GFR класификация, средните стойности по време на преминаването към TAF също бяха статистически анализирани чрез теста за ранг-сума на Wilcoxon за всяка група. Средната продължителност на TDF във всяка група след класификацията на GFR беше статистически анализирана чрез Wilcoxon ранг-сума тест. За идентифициране на факторите, влияещи на eGFR, беше извършен анализ на множествена логистична регресия. Всички статистически анализи бяха извършени с JMP®, версия 14.2 (SAS Institute, Cary, Северна Каролина, САЩ).
Резултати
Проучване на населението
От 125 ХИВ-1-позитивни пациенти, на които е предписан TAF в нашата болница по време на периода на проучването, който продължи до 31 март 2020 г., 70 пациенти изпълниха критериите за включване и съставляват пациентите на проучването. Първият набор от изключени субекти бяха 5 пациенти, които са приемали TDF за по-малко от 48 седмици преди TAF, 13 пациенти, които са преминали от абакавир, лице, което не е японец, и 18 пациенти, които са приемали TAF, без да са приемали TDF. Освен това проучването започна с 88 пациенти, но 11 пациенти бяха прехвърлени в други болници по време на проучването, а 5 пациенти прекратиха посещенията си. В допълнение, 2 пациенти не са получили TAF за пълните 144 седмици.
Характеристиките на 70 пациенти в проучването са показани в таблица 1. Средната възраст по време на прехода от TDF към TAF е 44 (интерквартилен диапазон=37–49) години, 92,9 процента от пациентите са мъже. Много от тях имаха добър вирусен контрол, със среден брой на CD4 от 480 (интерквартилен диапазон=332–627) клетки/μL. Процентът на пациентите, приемащи някои лекарства от клас трети агент, е показан в таблица 1. Средната продължителност на лечението с TDF е 274 (интерквартилен диапазон=128– 454) седмици. Средният серумен креатинин по време на преминаването от TDF към TAF е 0,84 (интерквартилен диапазон=0.72–0,97) mg/dL, а средният eGFR е 80,89 mL/min/1,73 m2 (интерквартилен диапазон{{ 27}}.12– 92.02) mL/min/1.73 m2. Средното ниво на U 2MG беше 267 (интерквартилен диапазон=114–869) ug/L, но един пациент имаше необичайно високо ниво до 87 400 ug/L. Четирима пациенти (5,7 процента) бяха прехвърлени на TAF, след като лекарят установи, че имат свързано с TDF тубулно увреждане въз основа на техните нива на серумен креатинин и U 2MG. Всички бяха от мъжки пол. Другите пациенти са преминали от TDF към TAF профилактично, за да се избегне бъдещо увреждане на бъбреците. Средното телесно тегло е 70,1 (интерквартилен диапазон=60.8–75,9) kg, средният TG е 145 (интерквартилен диапазон=91–230) mg/dL и пациентите, получаващи лекарства за хипертония, захарен диабет и липидните метаболитни нарушения са показани в таблица 1.
Промяна в бъбречната функция
Средната eGFR±стандартна грешка е 104,42±24,60 mL/min/1,73 m2 по време на започване на антиретровирусната терапия, както е показано на Фиг. 1А. По време на промяната от TDF към TAF след повече от 48 седмици лечение с TDF, средната eGFR±стандартна грешка беше 81,42±21,10 mL/min/1,73 m2. Фигура 1А показва значително понижение на eGFR от TDF0 до TAF0 (средна разлика min/1,73 m2, 95 процента доверителен интервал=24.07 mL/=19.45–28.68, p<0.0001), which="" was="" signifcantly="" improved="" with="" taf12="" (mean="" diference="2.49" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="0.38–4.60," p="0.011)." taf96="" (mean="" diference="−2.92" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−6.07–0.23," p="0.034)" and="" taf144="" (mean="" difference="−5.79" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−8.88" to="" −2.70,="" p="0.0002)" showed="" a="" signifcant="" decrease="" compared="" to="" taf0.="" te="" sample="" size="" for="" taf0="" is="" 70,="" while="" tdf0="" is="" 56,="" taf12="" is="" 56,="" taf24="" is="" 64,="" taf48="" is="" 70,="" taf96="" is="" 70,="" and="" taf144="" is="">
Тенденциите на eGFR в 3-те групи въз основа на класификацията на GFR са показани на Фиг. 1B. Между другото, в настоящото проучване нямаше пациенти с G4 или G5. Според анализа чрез теста за ранг-сума на Wilcoxon, няма разлика между средната продължителност на TDF ± стандартна грешка на групата G1 (3 00 ± 34 седмици), групата G2 (287 ± 32 седмици) и групите G3a и G3b (311±60 седмици), G1 срещу G2 е средна разлика=7.74 седмици, 95 процента доверителен интервал=−31.00–176.{ {35}}, p=0.11, G1 спрямо G3a и G3b е средна разлика=1.53 седмици, 95 процента доверителен интервал=−185.00 –183.00, p=0.65 и G2 срещу G3a и G3b е средна разлика=−4,79 седмици, 95 процента доверителен интервал=−183.{{ 51}}–81.00, p=0.36.
Te eGFR в групата G1 намалява непрекъснато след преминаването от TDF към TAF. По-специално, 24 седмици след преминаването към TAF, eGFR намалява значително (средна разлика min/1,73 m2, 95 процента доверителен интервал==−−7.07 mL/12,18 до −1,97, p{ {13}}.0{{1{{130}}0}}48). След това, в групата G2, eGFR се повиши значително на 12-та седмица след преминаване от TDF към TAF (средна разлика=2.75 mL/min/1,73 m2, 95 процента доверителен интервал=0.39–5.12, p=0.012). След това eGFR остава стабилен, без значителна разлика, до 96 седмици (средна разлика{{30}}.33 mL/min/1,73 m2, 95 процента доверителен интервал=−2,11– 2,78, p=0.39), но на 144 седмица eGFR намалява значително (средна разлика=−3,52 mL/min/1,73 m2, 95% доверителен интервал=−6,2{ {163}} до −0,85, p=0.0056). И накрая, в групите G3a и G3b, eGFR беше значително по-висок на 12-та седмица след преминаване от TDF към TAF в сравнение с TAF0 (средна разлика=5).23 mL/min/1,73 m2, 95% доверителен интервал{{68 }}.31–10.15, p=0.020) и също беше значително по-висок при 24 (средна разлика=6.20 mL/min/1,73 m2, 95 процента доверителен интервал=1 .29–11,1, p=0.0098) и 48 седмици (средна разлика=6.06 mL/min/1,73 m2, 95 процента доверителен интервал=1.87–10,26, p{ {98}}.0048) в сравнение с TAF0. Въпреки това не се наблюдава значителна разлика при 96 (средна разлика=2.92 mL/min/1,73 m2, 95 процента доверителен интервал=−2,64–8,48, p=0.13) и 144 седмици (средна разлика=2.16 mL/min/1,73 m2, 95 процента доверителен интервал=−2,21–6,52, p=0.15). В групата G1 броят на пробите за TAF0 е 19, докато TDF0 е 12, TAF12 е 14, TAF24 е 18, TAF48 е 19, TAF96 е 19 и TAF144 е 19. В групата G2 броят на пробите за TAF0 е 41, докато TDF0 е 35, TAF12 е 33, TAF24 е 37, TAF48 е 41, TAF96 е 41 и TAF144 е 40. В групите G3a и G3b броят на пробите за TAF0 е 10, докато TDF0 е 9 , TAF12 е 9, TAF24 е 9, TAF48 е 10, TAF96 е 10 и TAF144 е 10.
Както е показано на Фиг. 2A, U 2MG значително намалява при TAF12 (средна разлика=−2600.8 ug/L, 95% доверителен интервал=−679 0.4–1588.8, p=0.0092) в сравнение с TAF0 и продължи значително да намалява до TAF144 (средна разлика{{16) }}−2452,7 ug/L, 95 процента доверителен интервал{{2{0}}−5641,6–736,2, p=0.{{80}}011 ). Тенденциите на U MG в 3-те групи въз основа на класификацията на GFR са показани на Фиг. 2B. Както на фиг. 1B, групите бяха G1, G2, G3a и G3b. Te U MG на групите G3a и G3b по време на преминаване от TDF към TAF беше значително по-висок от този на групите G1 и G2. G1 срещу G2 е средна разлика{{40}}.53 ug/L, 95 процента доверителен интервал=−89.0–279.0, p=0.57, G1 срещу G3a и G3b е средна разлика=7.91 ug/L, 95 процента доверителен интервал=99.0–9792.0, p=0.010 и G2 спрямо G3a и G3b е средна разлика{{ 65}}.46 ug/L, 95 процента доверителен интервал=61.0–9108.0, p=0.021. След преминаването от TDF към TAF, U MG в групи G3a и G3b намалява значително при TAF12 (средна разлика=−16 514,0 ug/L, 95% доверителен интервал=−52 967,0–19 938,3, p{{ 89}}.016), а значителното намаление продължи след това до TAF144 (средна разлика=−15 441,0 ug/L, 95 процента доверителен интервал=−45 004,0–14 121,2, p=0). 0078). В групите G1 и G2, U MG, който първоначално беше нисък по време на преминаването от TDF към TAF, допълнително намаля значително при TAF48 (G1 средна разлика=−121,5 ug/L, 95% доверителен интервал{{ 114}}−261,8–18,7, p=0.021 и G2 средна разлика=−860.8 ug/L, 95 процента доверителен интервал=−1980.2–258.6 , p=0.0038).
Промени в BMI и TG
Промените в ИТМ са показани на Фиг. 3А. Средният ИТМ се увеличи значително от 22,2±0,4 kg/m2 до 23,8±0,4 kg/m2 от TDF0 до TAF0 (средна разлика{ {13}}−1,48 kg/m2, 95 процента доверителен интервал=−2,16 до −0.78, p<0.0001). bmi="" continued="" to="" increase="" after="" the="" start="" of="" taf="" treatment="" and="" increased="" even="" more="" signifcantly="" to="" 24.5±0.4="" kg/m2="" at="" taf48="" (mean="" diference="0.55" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.25–0.84," p="0.0003)." tere="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" bmi="" at="" taf="" 96="" (mean="" diference="0.82" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.39–1.25," p="0.0002)" and="" taf="" 144="" (mean="" diference="0.90" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.50–" 1.30,=""><0.0001), but="" the="" mean="" bmi="" at="" taf="" 144="" was="" 24.8±0.4="" kg/m2="" ,="" which="" was="" within="" the="" normal="" range="" for="" japanese="" individuals="" [20].="" changes="" in="" tg="" are="" shown="" in="" fig.="" 3b.="" during="" the="" period="" of="" taking="" tdf,="" the="" mean="" tg="" decreased="" from="" 190±17="" mg/dl="" to="" 170±13="" mg/="" dl="" after="" the="" start="" of="" tdf="" and="" up="" to="" taf0="" (mean="" diference="6.0" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−34.3–46.3," p="0.62)." however,="" at="" week="" 48="" after="" the="" switch="" from="" tdf="" to="" taf,="" there="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" tg="" to="" 220±25="" mg/dl="" (mean="" diference="49.9" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="7.2–92.7," p="0.011)," whereas="" at="" taf96="" (mean="" diference="25.3" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−8.0–58.7," p="0.067)" and="" taf144="" (mean="" difference="10.8" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−21.0–42.6," p="0.25)," tg="" values="" decreased="" to="" the="" extent="" that="" they="" were="" not="" signifcantly="" diferent="" from="" those="" at="">
Фактори, свързани с промени в eGFR от TAF0 до TAF144
Таблица 2 показва прогнозираните резултати от фактори, които влияят на промяната в eGFR до 144 седмици след преминаване от TDF към TAF. На 144-та седмица след преминаване от прием на TDF към TAF, факторите, които показват значително намаление от 10 mL/min/1,73 m2 или повече в разликата в eGFR от TAF0 до TAF144, са eGFR (коефициент на шансове{{9 }}.15, 95 процента доверителен интервал=1.06–1.25, p<0.0001) and="" weight="" (odds="" ratio="1.14," 95%="" confidence="" interval="1.02–1.27," p="0.007)" at="" the="" start="" of="">
Дискусия
При японски HIV{{0}}позитивни пациенти, дълго време след преминаване от TDF към TAF, U 2MG значително се подобри, но eGFR показа значително понижение на 144 седмица. ИТМ се повишава умерено в рамките на нормалните граници. TG достига най-високата си стойност на 48 седмици, но не показва значителна разлика от стойността на TDF0 или TAF0 на 144 седмици.
Въпреки че пациентите в това проучване са преминали към TAF от началото на TDF, обобщен анализ на 26 проучвания от Gupta et al. сравняват оценките на бъбречната функция между режими, базирани на TAF и TDF, при вирусно потиснати HIV-инфектирани пациенти при започване на нелекувана антиретровирусна терапия и при промяна на режима. Резултатите сочат по-малко намаление на средния креатининов клирънс в групата на TAF в сравнение с групата на TDF (разликата в средната стойност на метода на най-малките квадрати е 6.0 mL/min, p По-малко или равно на 0). 001 за седмица 96) [24]
За да се потвърди тенденцията на eGFR в детайли, пациентите в това проучване бяха разделени на три групи според техните стойности на eGFR към момента на преминаване към TAF според публикуваната класификация на eGFR. В групата G1, с висок eGFR, eGFR продължи да намалява след преминаване от TDF към TAF и значително намаля до 24 седмици. В групата G2, с умерена eGFR, имаше временно възстановяване на eGFR. В групите G3a и G3b, с нисък eGFR, eGFR започна значително да се увеличава 12 седмици след преминаването към TAF и нямаше значителен спад от изходното ниво до 144 седмици. В проспективно кохортно проучване от Serial et al., до 18 месеца след преминаване от TDF към TAF, eGFR се свързва с намаляване на eGFR от -1,7 mL/min (95 процента доверителен интервал=-2,7 до -{ {14}}.8) при пациенти с изходна eGFR от 90 mL/min или повече и се свързва с увеличение от 1,5 mL/min (95 процента доверителен интервал=0.5–2,5) при пациенти с изходна eGFR от 60 до 89 mL/min и 4,1 mL/min (95 процента доверителен интервал=1.6–6,6) при пациенти с eGFR под 60 mL/min [25]. Освен това Yoshino et al. съобщават за възстановяването на 3 групи японски ХИВ-позитивни пациенти, които са имали намалена eGFR поради приема на TDF и преустановен TDF. Сред тях средната стойност на eGFR по време на преминаването е по-висока в групата, която показва влошаване на eGFR дори след преустановяване на TDF, отколкото в групата с възстановяване и групата с леко възстановяване [6]. Тези констатации са в съответствие с настоящия ни доклад за напредъка.
Известно е, че TDF причинява тубулно увреждане и U 2MG се препоръчва като тестов маркер за тубулно увреждане [26]. В нашето проучване, както е показано на фиг. 2A, имаше значително намаление 12 седмици след преминаването от TDF към TAF и намалението продължи след това, което предполага, че тубулното увреждане е подобрено. В допълнение, ние изследвахме курса на U 2MG по GFR клас, както е показано на Фиг. 2B. Установихме, че U 2MG е по-висок само в групите G3a и G3b, в които е значително по-висок от този в групите G1 и G2. Въпреки че намаляването на eGFR от TDF е свързано с тубулно увреждане, ние предполагаме, че промяната на TAF ще подобри тубулното увреждане, но няма да доведе до бързо възстановяване на eGFR, но може да се постигне известно възстановяване.
60 mL/min/1,73 m2). Въпреки това, в групата с eGFR от 60 mL/min/1,73 m2 или по-висока, eGFR беше значително намалена чрез продължаване на приема на TAF за дълъг период от време, въпреки че степента на намалението не беше ясна от данните в това проучване. Смятаме, че ще бъде важно да потвърдим ситуацията на 192 седмици и 240 седмици в бъдеще.
През последните години има много съобщения за наддаване на тегло и анормален липиден метаболизъм, свързани с приема на TAF [27–29]. В доклад на Kuo et al. при ХИВ-позитивни индивиди от Тайван, друга азиатска етническа принадлежност, значително наддаване на тегло и увеличение на TG са наблюдавани на 48-та седмица след преминаване от антиретровирусна терапия, базирана на неинтегразен инхибитор, към съвместно формулиран елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир алафенамид [30] ]. Следователно, в това проучване, ние фиксирахме лекарствата от третия клас агенти и потвърдихме промените в BMI и TG след преминаване от TDF към TAF. ИТМ показва значително увеличение 12 седмици след преминаването от TDF към TAF, но е в рамките на нормалния диапазон за японците. TG е най-висок при TAF48, но намалява след това и не се различава значително от изходното ниво при TAF96 или TAF144. Вярваме, че причината за тези констатации е, че на пациентите е била дадена информация за наддаване на тегло и аномалии в липидния метаболизъм, причинени от няколко анти-HIV лекарства, и по време на посещенията на пациентите са прилагани насоки относно диетата. Поради това считаме, че е възможно да се предотврати наддаването на тегло и аномалиите в липидния метаболизъм чрез подходяща диета, дори ако пациентът приема TAF, но това е трудно за проследяване и контрол в реални условия.
За да прогнозираме факторите, свързани с промяната в eGFR след приемане на TAF, извършихме логистичен регресионен анализ, използвайки променливите, показани в Таблица 2, с намаление на разликата в eGFR от 10 mL/min/1,73 m2 или повече от TAF0 към TAF144 като целева променлива. Търнър и др. съобщават, че факторът, свързан с промяната в eGFR от преди към след преминаването от TDF към TAF, е eGFR преди преминаването [31]. Въпреки това, в нашето дългосрочно проследяване след преминаване от TDF към TAF, eGFR (стр<0.0001) and="" body="" weight="" (p="0.01)" at="" the="" start="" of="" taf="" were="" significantly="" associated="" with="" the="" objective="" variable.="" kawamoto="" et="" al.="" [17]="" and="" nomura="" et="" al.="" [18]="" reported="" that="" an="" increase="" in="" bmi="" was="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" egfr="" in="" japanese="" patients="" with="" ckd.="" although="" the="" subjects="" in="" this="" study="" were="" japanese="" hiv-1-positive="" individuals="" without="" ckd,="" the="" association="" of="" body="" weight="" as="" a="" predictor="" of="" a="" decrease="" of="" more="" than="" 10="" ml/min/1.73="" m2="" in="" the="" difference="" in="" egfr="" from="" taf0="" to="" taf144="" is="" consistent="" with="" the="" results="" of="" previous="" studies.="" we="" address="" the="" possibility="" that="" increased="" body="" weight="" due="" to="" the="" use="" of="" taf="" may="" result="" in="" a="" decrease="" in="">
Това проучване е проведено в една институция с малък размер на извадката само от японски субекти, които са основните ограничения на проучването. Въпреки това, този дизайн на проучването е резултат от строги разпоредби и елиминирането на липсващи елементи от проучването. Ние сме първите, които представят действителните стойности на eGFR на японски HIV-1-позитивни пациенти, приемащи TDF за повече от 48 седмици и след това продължаващи да приемат TAF за 144 седмици. Ние също така подробно описахме хода на тенденциите на eGFR до 144 седмици след преминаване от TDF към TAF и предвидихме факторите, влияещи върху разликата от изходното ниво след 144 седмици прием на TAF. Това проучване също предоставя нови подробности за други бъбречни функции, като състоянието на тубулно увреждане, както е посочено от U 2MG, след прехода от изходното ниво към 144 седмици прием на TAF. Освен това, тъй като има малко доклади за BMI и TG след дългосрочна употреба на TAF при японски лица, тези фактори също бяха изследвани.
Превключване отTDFкъм TAF показва подобрение при ХИВ-1-позитивни пациенти с увредена бъбречна функция, но непрекъснатото проследяване на бъбречната функция от всички аспекти е необходимо за дългосрочната употреба на TAF.
Изводи
В това проучване беше потвърдено, че преминаването към TAF е било ефективно за японски HIV-1-позитивни пациенти, които са приемали TDF за дълъг период от време и са имали намален eGFR. Установено е също, че статусът на прехода зависи от eGFR по време на преминаването. Тъй като се очаква ХИВ-1-позитивните пациенти в Япония да продължат да приемат TAF дълго време, бъбречната функция и телесното тегло трябва внимателно да се наблюдават.
Благодарности
Бихме искали да изразим нашата благодарност на покойния д-р Isao Sato и неговия персонал, които основаха Отделение по вътрешна медицина № 5 в Медицински център Сендай; персоналът на отдела по фармация в Медицински център Сендай; и персонала на нашата лаборатория към Висшето училище по фармацевтични науки, Университет Тохоку, особено д-р Емико Сато и Акийо Секимото, за тяхната подкрепа при провеждането на това проучване.
Препратки
1. Световна здравна организация. Временни насоки за ХИВ/СПИН. 2018 г. Ревизиран на октомври 2021 г.
2. Министерство на здравеопазването и човешките услуги на САЩ. Указания за употребата на антиретровирусни средства при възрастни и юноши с ХИВ. 2021 г. Ревизиран на октомври 2021 г.
3. Европейско клинично дружество по СПИН. Насоки версия 11.0. 2021 г.
4. Casado JL, del Rey JM, Bañón S, et al. Промени в бъбречната функция и в честотата на тубулна дисфункция след спиране или продължаване на лечението с тенофовир при HIV-инфектирани пациенти. ДЖАДИС. 2016; 72: 416-22.
5. Nishijima T, Kawasaki Y, Tanaka N, et al. Дългосрочната експозиция на тенофовир непрекъснато намалява бъбречната функция при HIV-1-инфектирани пациенти с ниско телесно тегло: резултати от 10-годишно проследяване. СПИН. 2014; 28: 1903–10.
6. Yoshino M, Yagura H, Kushida H, et al. Оценка на възстановяването на бъбречната функция след спиране на тенофовир дизопроксил фумарат. J Инфектирайте Chemother. 2011; 18: 169-74.
7. Herlitz LC, Mohan S, Stokes MB, et al. Нефротоксичност на тенофовир: остра тубулна некроза с отличителни клинични, патологични и митохондриални аномалии. Kidney Int. 2010; 78: 1171–7.
8. Ray AS, Cihlar T, Robinson KL, et al. Механизъм на активен бъбречен тубулен ефлукс на тенофовир. Антимикробни агенти Chemother. 2006; 50: 3297-304.
9. Kohler JJ, Hosseini SH, Green E, et al. Бъбречната проксимална тубулна токсичност на тенофовир се регулира от OAT1 и MRP4 транспортери. Лаб Инвест. 2011; 91: 852-8. 10. Hall AM, Hendry BM, Nitsch D, et al. Свързана с тенофовир бъбречна токсичност при HIV-инфектирани пациенти: преглед на доказателствата. Am J Kidney Dis. 2011; 57: 773-80.