Бъбречни маркери за наблюдение на прехода на остро бъбречно увреждане към хронично бъбречно заболяване след COVID-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3, Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2, Ulrich Matt1,5, Istva´n Vada´sz1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1, Hartmut Dietrich1, Janina Trauth1, Shadi Kassoumeh6, Borros Arneth7, Harald Renz7,8, Michael Sander9, Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* и Claudio Ronco2,13,*

1 Катедра по вътрешни болести II, Justus-Liebig-University Giessen, University Hospital Giessen и Marburg, Giessen, Германия,

2 Катедра по нефрология, диализа и трансплантация, Международен бъбречен изследователски институт във Виченца, болница Сан Бортоло, Виченца, Италия, 3 Катедра по здравни науки, Секция по анестезиология и интензивно лечение, Университет на Флоренция, Флоренция, Италия, 4 Институт за белодробно здраве , Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Германия, 5 Член на Германския център за белодробни изследвания, университети в Giessen и Marburg Lung Center, Giessen, Германия, 6 Justus-Liebig-University Medical School, Giessen, Германия, 7 Institute of Лабораторна медицина и патобиохимия, молекулярна диагностика, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Германия, 8 Първи Московски държавен медицински университет „Сеченов“, Москва, Русия, 9 Катедра по анестезиология, интензивно лечение и болкоуспокояваща терапия, University Hospital Giessen and Marburg, Justus -Liebig-University Giessen, Giessen, Германия, 10 Отдел за развитие и ремоделиране на белите дробове, Институт Макс Планк за изследване на сърцето и белите дробове, Бад Наухайм, Германия, 11 Отдел по нефрология и хипертония, Катедра по вътрешни болести IV, Медицински център на университета Саарланд, Хомбург/ Саар, Германия, 12 Транслационна кардиоренална медицина, Университет Саарланд, Хомбург/Саар, Германия и 13 Катедра по медицина, Университет на Падуа, Падуа, Италия

*Тези автори са съвместни последни автори.

ВЪВЕДЕНИЕ

Връзката на бъбречните маркери с възстановяването на бъбреците след остро бъбречно увреждане (ОБН) и прогресия към хронично бъбречно заболяване (ХБН) след коронавирусна болест 2019 (COVID-19) е неизследвана. Тубулните епителни клетки са клетките, които са най-засегнати от свързаната с COVID-19-ОПП, в съответствие с други форми на ОПП при критично заболяване [1, 2]. Дезадаптивното възстановяване на увредени тубули след AKI може да предизвика персистиращо профибротично сигнализиране и забавено разрешаване на възпалението по множество пътища, които водят до бъбречна тубулоинтерстициална фиброза и по този начин прогресираща ХБН [3].

Ефективност на Cistanche deserticola - тонизиращ бъбрек

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche за бъбречни заболявания

【Ask for more】 Email: xue122522@foxmail.com /  Whats App:  0086 18599088692 /  Wechat:  18599088692

(Съвременните фармакологични изследвания, Cistanche deserticola са известни като пустинен женшен и са безопасни за cistanche. Може да възбуди хипофизно-адренокортикалния хормон, да подобри имунната функция и да засили фагоцитната способност на мононуклеарните макрофаги. Има функцията да тонизира бъбреците и да поддържа ян и може да устои на студ, хипоксия и умора. Cistanche deserticola ma също има функцията да регулира ендокринната и да предпазва бъбречната функция.

Urinary dickkopf-3 (uDKK3) е наскоро описан нов маркер за прогресия на ХБН при различни причини за ХБН [4, 5]. DKK3 е индуциран от стреса секретиран гликопротеин, получен от бъбречен тубуларен епител, който индуцира тубулоинтерстициална фиброза чрез действието си върху каноничния Wnt-b-катенин сигнален път [5]. Съотношението протеин: креатинин в урината, съотношението албумин: креатинин (ACR) и съотношението a1-микроглобулин: креатинин (a1MGCR) са често оценявани маркери за гломерулна дисфункция/увреждане и дисфункция на тубулни клетки при ХБН [6]; по-високите нива също са свързани с неблагоприятни резултати при COVID-19 [2]. Съответно, ние оценихме ролята на бъбречните маркери за проследяване на последващо изчислено понижение на скоростта на гломерулна филтрация (eGFR) при хоспитализирани пациенти с COVID-19.

КРАТКИ МЕТОДИ

Това е вторият доклад от текущо проспективно, наблюдаващо национално, едноцентрово проучване, изследващо прогресията във времето на бъбречните маркери при хоспитализирани пациенти с COVID-19. В настоящото проучване пациентите са включени, ако са се съгласили на връзката с административни данни за дългосрочно проследяване. Протоколът е одобрен от местната комисия по етика (AZ 58/20) и е в съответствие с Декларацията от Хелзинки. Участниците или техните законно упълномощени представители предоставиха писмено информирано съгласие. Проучването е регистрирано на ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

Намаляването на eGFR (използване на уравнението за сътрудничество при епидемиологията на хроничната бъбречна болест) 6 месеца след приемането се определя като понижение на eGFR<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available. 

Точковидни проби от урина се събират ежедневно при приемане в болница [uDKK3 и интерлевкин в урината (IL)-6 се събират три пъти седмично] до деня на изписване и при амбулаторно проследяване 3 и 6 месеца след приема. Подробни методи (включително обосновката за граничните стойности) са описани в Допълнителните данни.

Екстракт от цистанче на прах - тонифинг бъбрек

КЛЮЧОВИ РЕЗУЛТАТИ

От 66 пациенти до 9 ноември 2020 г., бъбречните параметри до 6 месеца след приемането (числа на размера на извадката за ключови моменти от време, предоставени в Допълнителни данни, Таблица S1) са налични за 55 пациенти (83,3 процента; останалите 11 пациенти са починали в болница). Пациентите с понижение на eGFR 5 mL/min/1,73 m2 е по-вероятно да бъдат по-възрастни и да имат хипертония, диабет, ХБН, коронарна артериална болест и по-високи резултати за тежест на заболяването при приемане (допълнителни данни, таблица S2). Пациентите с понижение на eGFR 5 mL/min/1,73 m2 са по-склонни да бъдат приети в интензивно отделение, да развият AKI (63,2 процента спрямо 5,6 процента), да се нуждаят от инвазивна механична вентилация по време на болничния престой, да получават пиперацилин/тазобактам или ванкомицин и имат по-дълъг болничен престой (допълнителни данни, таблица S3).

Времевият профил на бъбречните параметри между двете групи е значително различен (Таблица 1). Пациентите с последващо по-високо спрямо по-ниско понижение на eGFR са имали по-високи стойности на SCr при приемане в сравнение с изходното ниво, вероятно поради по-високия дял от пациентите, представящи AKI при приемането (36,8 процента срещу 2,8 процента). На 31-вия ден след приемането и двете групи показват намален SCr в сравнение с изходното ниво, вероятно отразявайки намалена мускулна маса, свързана с критично заболяване, което води до надценяване на eGFR. Цистатин С се счита за по-точен маркер за оценка на GFR, но относително високите нива, наблюдавани в сравнение с SCr, може да са били повлияни, поне частично, от високата доза кортикостероидно лекарство на дни 7 и 31 след приема (Таблица 1). ). Трябва да се отбележи, че 40 пациенти (72,7 процента) са били наети преди публикуването на ръководството на Световната здравна организация относно кортикостероидите за COVID- 19, което е отразено в ниското общо предписание. Трябва да се отбележи, че докато пациентите с по-висок спад на eGFR са претърпели по-големи увреждания и по-високи нива на функционални маркери, пациентите с по-нисък спад на eGFR показват бързо нормализиране след ден 7 след приема. Освен това, първата група показа отчетлив двуфазен модел на нивата на uDKK3 и IL-6 в урината, с по-голямо разделение на Ден 31 (Фигура 1).

На 6-ия месец след приемането само средните a1MGCR и uDKK3 остават повишени в групата с по-висок спад на eGFR. Освен това, докато средната стойност на uDKK3 в групата с по-нисък спад на eGFR е в диапазона на долната граница на откриване, тази в групата с по-висок спад на eGFR остава повишена и е сравнима с тази на други популации с прогресираща ХБН [4]. Сплайн графиките на бъбречните и възпалителните параметри по време на периода на наблюдение са показани в допълнителни данни, фигура S1.

Супермен билки цистанче— тонизирамнг бъбрек

ДИСКУСИЯ

Сред оцелелите от COVID-19 краткотрайното прогресиране на бъбречната функция е свързано с продължително по-голямо увреждане и по-високи нива на функционални маркери с преобладаващо тубуларен модел в началната фаза (до 7 дни след приема). Въпреки това, двуфазните модели на uDKK3 и IL-6 в урината при пациенти с по-висок спад на eGFR предполагат развитие на насложено „второ ударно“ увреждане върху неразрешена AKI, което потенциално допринася за продължителен и/или прогресиращ тубуларен стрес и бъбречно възпаление, което води до неадаптивно възстановяване и преход AKI-CKD. Устойчивото повишаване на uDKK3 на 6 месеца може да показва хронификация на заболяването на остро тубулно увреждане; често използваните маркери в урината (напр. a1MGCR, ACR) може да са по-малко подходящи за разграничаване на пациенти с прогресираща ХБН след COVID-19.

Ползи от cistanche tubulosa—tonifyiнг бъбрек

Study strengths are the prospective design, including patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size and the duration of follow-up. Therefore the results must be considered as hypothesis generating. Another study the limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >50% от пациентите са били изписани по-рано и не са били налични за амбулаторни посещения в този ден (напр. поради рехабилитация). Наблюдаваните двуфазни модели на uDKK3 и IL-6 в урината показват — в съответствие с предишната литература [3] — че втора вълна от нараняване, насложена върху неразрешена AKI, може да представлява патофизиологично средство за преход от AKI към ХБН. Етиологията на двуфазния модел е неизвестна, но включва фактори извън системното възпаление, тъй като високочувствителният С-реактивен протеин не показва такъв модел. Wnt-b-катенин сигнализиращо активиране насърчава прогресията на ХБН след експериментална AKI чрез активиране на ренин-ангиотензин-алдостерон, индуцирана от стрес цитокин (напр. IL-6 и IL-8) експресия в тубулни епителни клетки, неконтролирано активиране на фибробласти , и отлагане на извънклетъчния матрикс [7, 8].

Пустинен женшен— тонизирамнг бъбрек

Въпреки че продължителното активиране на Wnt-b-катенин сигнализиране се счита за вредно и насърчава тубулоинтерстициална фиброза, преходното активиране се смята за полезно чрез смекчаване на първоначалното нараняване и ускоряване на последващото възстановяване след AKI [9, 10]. По този начин постоянно повишените нива на uDKK3 могат да показват продължаващ тубуларен „стрес“, водещ до прогресивна бъбречна фиброза, независимо от вида на ХБН. Трябва да се отбележи, че не е известна степента, до която дисбалансът на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, медииран от COVID-19-, може да допринесе за неговото активиране. Необходими са по-мащабни проучвания с дълги периоди на проследяване, за да се изясни ролята на uDKK3 за наблюдение на прехода на AKI към CKD след COVID-19.

ПРОБНА РЕГИСТРАЦИЯ

Информация за регистрация на клинично изпитване: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

ДОПЪЛНИТЕЛНИ ДАННИ

Допълнителни данни са достъпни на ndt онлайн.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторите благодарят на медицинския персонал на медицинските и хирургически интензивни отделения и амбулаторни отделения за тяхната упорита работа и ангажираност към благополучието на пациентите. Без тяхната подкрепа тази работа не би била възможна.

ФИГУРА 1:(A) Съотношение албумин:креатинин, (B) a1MGCR, (C) съотношение DKK3:креатинин и (D) Нивата на екскреция на IL{{0}} в урината, стратифицирани по eGFR, намаляват 6 месеца след приемане в болница. Фигурата илюстрира нивата на биомаркера при пациенти с COVID-19 в Дни 0 (ден на приемане в болницата), 7, 31 и 180 след приемане, стратифицирани по спад на eGFR (синя линия<5 mL/min/1,73 m2 ; червена линия 5 mL/min/1,73 m2 ). Спадът на eGFR се определя като разликата в стойностите на eGFR 6 месеца след COVID-19 и преморбидните „базови“ стойности. Точките са геометрични средни; лентите за грешки показват 95 процента доверителни интервали. Стойностите до Ден 31 са получени от модела на времевия курс, а стойностите за Ден 180 са прости средства (без да се вземат предвид стойности от по-ранни или по-късни измервания). Прекъснатите хоризонтални линии показват нивата на нефизиологични концентрации [4, 6]. Обърнете внимание на използването на логаритмична скала наy-ос. Поради логаритмичната скала IL-6 стойности нула не се показват.

ПРЕПРАТКИ

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M et al. SARS-CoV-2 причинява специфична дисфункция на проксималния тубул на бъбрека. Kidney Int 2020; 98: 1296–1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL и др. Свързано с COVID{1}}остро бъбречно увреждане: консенсусен доклад на 25-та работна група по Инициатива за качество на острите заболявания (ADQI). Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et al. Прогресия след AKI: разбиране на неадаптивните възстановителни процеси за прогнозиране и идентифициране на лечения. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et al. Dickkopf-3 (DKK3) в урината идентифицира пациенти с краткосрочен риск от загуба на eGFR. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722–2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G et al. Уринарно Dickkopf-3 и увреждане на бъбреците, свързано с контраст. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667–2676

6. Бъбречно заболяване: Работна група за подобряване на глобалните резултати за ХБН. Насоки за клинична практика на KDIGO 2012 за оценка и управление на хронично бъбречно заболяване. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, et al. Tubular Dickkopf-3 подпомага развитието на бъбречна атрофия и фиброза. JCI Insight 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L et al. Фибробласт-специфичното бета-катенин сигнализиране диктува резултата от AKI. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, et al. Макрофагът Wnt7b е критичен за възстановяването и регенерацията на бъбреците. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L, et al. Тубулно-специфичната аблация на ендогенния бета-катенин влошава острото бъбречно увреждане при мишки. Kidney Int 2012; 82: 537–547