Напредък на изследванията върху имунния нефрит през 2023 Ⅰ

IgA нефропатия (IgAN)

(1) Мултиетнически геномен асоциативен мета-анализ разкри повече от 30 IgAN гени за чувствителност

През юли 2023 г. „Nature Genetics“ публикува най-голямото междуетническо генетично изследване на IgAN до момента. Проучването проведе мета-анализ на асоциационен анализ на целия геном (GWAS) върху 10 146 IgAN пациенти и 28 751 контроли и откри 30 независими значими рискови локуса, подкрепящи това, че IgAN е полигенно заболяване. По-високият полигенен резултат не само увеличава чувствителността към заболяването, но също така увеличава риска от прогресия до уремия. Различни анализи в това проучване показват, че регулирането на производството на IgA е генетично контролирано и също е ключов патогенен път на IgAN. Повече патогенни фактори на IgAN идват от имунитета на извънбъбречната тъкан, хемопоетичните клетки и клетките на чревната лигавица. Гените за чувствителност са обогатени с някои интервенционални двойки цитокинов лиганд-рецептор, предоставяйки важни улики за бъдещи целеви терапии.

Кликнете върху Cistanche за бъбречно заболяване

През ноември 2023 г. списанието на Американското дружество по нефрология публикува широкомащабен асоциационен анализ на вариации на протеиново кодиращи региони, базиран на екзонови чипове. Проучването проведе триетапно проучване на асоциацията при 8529 пациенти и 23 224 здрави контроли и идентифицира рядък вариант (OR, 1,97), разположен в кодиращата област на гена на васкуларен ендотелен растежен фактор А, прогнозирайки, че този рядък вариант може да причини растеж на васкуларен ендотелен растеж фактор А. Конформационната промяна на А повишава неговия афинитет на свързване към рецептора. Често срещан вариант, локализиран в гена PKD1L3 (OR, 1.16), също се свързва с болестта, като рисковият алел е свързан с по-ниски нива на хаптоглобин. Това проучване установи, че редките варианти имат по-голям риск от причиняване на заболяване в IgAN и специфичният механизъм остава да бъде допълнително изяснен.

Все още има много проблеми, които трябва да бъдат разрешени в текущите изследвания на GWAS. Например, патогенните мутации на гените, свързани със заболяването, не са ясни, така че техните специфични молекулярни патогенни фактори все още не са изяснени. Например, всички проучвания на GWAS с голяма извадка върху IgAN са установили, че генетичната вариация в MTMR3-HORMAD2-LIF региона на хромозома 22 е свързана с появата на IgAN и на ниво геном , статистическата значимост на този генен локус е на второ място след HLA региона. Въпреки това, специфичните причиняващи гени и механизми остават неясни. През септември 2023 г. списание „Kidney International“ публикува проучване за участието на генетична вариация на MTMR3 в IgAN чрез TLR9-индуциран IgA имунитет. Изследователите първо идентифицираха две независими ключови генетични вариации в гена за чувствителност MTMR3, участващ в патогенезата на IgAN в този регион, чрез използване на изследвания за фино генетично картографиране. Освен това те използваха анализ на локуса на количествените характеристики на експресията, анализ на съвместната локализация и диференциална генна транскриптомика на заболяването. Анализът, корелационният анализ на генотип-фенотип и т.н. установяват, че рисковият генотип на MTMR3 е свързан с повишеното ниво на експресия на MTMR3 и също така е в положителна корелация с повишените нива на IgA, IgA1 и Gd-IgA1 в плазмата на пациенти с IgAN , което предполага, че генетичната вариация на MTMR3 може да премине през Повишава нивото на експресия на MTMR3 и повишава нивото на патогенния IgA, като по този начин участва в патогенезата на IgAN. В in vitro клетъчни експерименти, след свръхекспресия на MTMR3 в DAKIKI клетки, нивото на IgA в клетъчния супернатант беше значително повишено и намаляло, когато беше съборено; мишките оцеляват нормално след системен нокаут на Mtmr3, но нивото на IgA е значително намалено и отлагането на IgA в бъбреците е значително. Гломерулната мезангиална хиперплазия е намалена. Горната работа потвърди ключовия патогенен ген на хромозома 22 и допълнително подчерта, че повишената регулация на експресията/функцията на MTMR3 е свързана с повишаването на нивата на IgAN IgA/Gd-IgA1. Инхибирането на MTMR3 може да се превърне в нова цел за лечение с IgAN.

(2) Характеристики на IgAN, носещ COL4A3-5 мутация

През последните години бъбречните заболявания, свързани с COL4A3-5 мутации, получиха широко внимание. В допълнение към класическия синдром на Alport, той може да се наблюдава и при фокална сегментна гломерулосклероза, IgAN, кистозна нефропатия и др. През януари 2023 г. Journal of the American Society of Nephrology публикува проучване, което показва, че дифузното изтъняване на гломерулната базална мембрана в пациенти със спорадичен IgAN се свързва с генетични вариации в гените COL4A3, COL4A4 и COL4A5. Проучването сравнява 161 пациенти с IgAN с патологични прояви, придружени от екстензивно изтъняване на гломерулната базална мембрана (tGBM) с пациенти с IgAN, съответстващи на възрастта и пола, без лезии на базалната мембрана и пациенти с класическа нефропатия на тънката базална мембрана, и установи, че IgAN-tGBM пациенти са по-малко болни от пациенти с IgAN без tGBM, но по-болни от пациенти с нефропатия на тънката базална мембрана. Чрез секвениране на целия екзом на 122 пациенти с IgAN-tGBM беше установено, че 38 пациенти (31,1%) имат 37 патогенни варианта в гена COL4A3/COL4A4/COL4A5. Пациентите с IgAN-tGBM, които са носители на патогенни варианти, имат по-голяма част от дебелината на гломерулната базална мембрана<250 nm and less glomerular damage, while IgAN-tGBM patients who do not carry pathogenic variants exhibit more IgAN Characteristics, including higher glomerular IgA deposition and higher Gd-IgA1 levels. Studies have shown that COL4A3-5 mutation detection is of great value in the diagnosis and identification of diseases, and has expanded further understanding of Alport syndrome.

(3) Отново е предложена хипотезата, че IgAN е органоспецифично автоимунно заболяване

През март 2023 г. списанието „Advanced Science“ публикува изследване на IgA автоантитела, насочени към мезангиални клетки, които предефинират патологичния механизъм на IgAN. Използвайки gddY мишки, спонтанен IgAN модел, изследователите установиха, че серумният IgA се произвежда срещу мезангиални антигени, включително II-спектрин. Повечето пациенти с IgAN също показват серумни IgA антитела срещу протеина II-спектрин. Подобно на IgAN пациенти, IgA+ плазмени клетки се натрупват в бъбреците на gddY мишки. IgA антителата, продуцирани от клонове на плазмени клетки, имат голям брой мутации на V регион и могат да се свързват с II-спектрин протеин и повърхността на мезангиалните клетки. Тези IgA антитела разпознават трансфектирани и/или ендогенни II-спектрин протеини на повърхността на ембрионални нефрогенни клетки и могат селективно да се свързват in situ към гломерулната мезангиална област. Идентифицирането на IgA автоантитела и техните антигени в IgAN в проучването предоставя нови ключови прозрения за разбирането на патогенезата на заболяването и предефинира IgAN като тъканно-специфично автоимунно заболяване.

(4) Приложение на кръстосано оптично изобразяване в IgAN

През февруари 2023 г. списание „Kidney International“ публикува проучване за динамиката на патогенезата на аномалии с дефицит на галактоза IgA (Gd-IgA), разкрити чрез кръстосано оптично изображение. Изследователите са използвали технология за оптично изобразяване, за да визуализират директно отлагането на IgA в бъбреците с оптимизирана пространствена и времева разделителна способност при голи мишки BALB/c. Флуоресцентното изображение в реално време разкри, че IgA, получен от пациенти, се натрупва в бъбреците по-лесно, отколкото IgA, пречистен от здрави индивиди. Надлъжното флуоресцентно изобразяване разкрива, че повишеният циркулиращ Gd-IgA при пациенти с IgAN персистира в бъбреците повече от две седмици и стабилното отлагане на Gd-IgA води до нарушена бъбречна функция, включително албуминурия и мезангиална пролиферация. Това проучване подчертава участието на анормалната кинетика на отлагане в бъбреците на Gd-IgA в патогенезата на IgAN. Оптичното изобразяване в различни мащаби може да има приложения при оценката на други имунно-медиирани бъбречни заболявания и разкриване на основните механизми на заболяването.

(5) Toll-подобен рецептор 9 (TLR9)/Toll-подобен рецептор 7 (TLR7) участва в патогенезата на IgAN

През ноември 2023 г. списание „Kidney International“ публикува изследване, което показва, че чувствителният към нуклеотиди TLR9/TLR7 може да бъде потенциална терапевтична цел за IgAN. Изследователите са използвали IgAN миши модел и тъкан от сливици от 53 IgAN пациенти, за да проверят дали и как TLR7 участва в прогресията на IgAN и потенциала на нуклеотид-чувствителните Toll-подобни рецептори (включително TLR9 и TLR7) като IgAN терапевтични цели. Пътят TLR9/TLR7-MyD88-NF-κB индуцира провъзпалителни цитокини, включително интерлевкин-6. Интерлевкин-6 регулира нагоре лиганда, индуциращ пролиферация (APRIL), регулира надолу основната 1 1,3-галактозилтрансфераза и насърчава синтеза на анормално гликозилиран IgA. IgA образува имунни комплекси, съдържащи IgA, и тези комплекси се натрупват в гломерула, като в крайна сметка предизвикват гломерулно възпаление. Хидроксихлорохинът може да инхибира синтеза на анормално гликозилиран IgA чрез предотвратяване на свързването на TLR9/TLR7 с лиганди в ендозоми и инхибиране на низходящото сигнализиране.

(6) Нови стратегии за лечение, базирани на патофизиологични механизми, постигнаха бърз напредък при IgAN.

Nefecon е нова перорална форма на будезонид с насочено освобождаване, която действа главно върху чревната лигавица. През септември 2023 г. The Lancet публикува окончателните резултати от анализа на 2-годишното проследяване на изпитанието NefIgArd. Това многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III включва 364 възрастни пациенти с IgAN, потвърден от бъбречна биопсия. Критериите за включване включват изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) между 35 и 90 ml. / (мин · 1,73 m2), персистираща протеинурия [съотношение протеин/креатинин в урината (UPCR) по-голямо или равно на 0,8 g/g или протеинурия по-голямо или равно на 1 g/24 h] и др. Пациентите са разпределени на случаен принцип в Съотношение 1:1 към групата на Nefecon (16 mg/ден) или групата на плацебо за получаване на лекарствено лечение в продължение на 9 месеца и след това влиза в 15-месечен период на проследяване. Проучването NefIgArd е разделено на части A и B: Част A включва 9-месечен период на сляпо лечение и 3-месечен период на проследяване при спиране на лекарството, с UPCR като първична крайна точка; Част Б включва допълнителни 12 месеца двойно-сляпо проследяване при спиране на лекарството. период и претеглената във времето средна eGFR през целия 2--годишен период на проследяване е използвана като първична крайна точка. Резултатите от двугодишното проследяване показват, че в сравнение с плацебо групата, пациентите с IgAN, приемащи Nefecon (16 mg/ден, 9-месечен курс на лечение) забавят намаляването на бъбречната функция с повече от 60% на средна и намалена протеинурия с около 30%. Безопасността е сходна между двете групи, без докладвани смъртни случаи, свързани с лечението. Най-често съобщаваните нежелани реакции, възникващи по време на лечението с Nefecon, са периферен оток, хипертония, мускулни крампи и акне. Окончателните резултати от анализа на проучването NefIgArd потвърдиха, че Nefecon може да донесе дългосрочни ползи на пациенти с IgAN чрез забавяне на спада на eGFR и намаляване на протеинурията.

Сибепренлимаб е хуманизирано IgG2 моноклонално антитяло, което се свързва и неутрализира APRIL. През ноември 2023 New England Journal of Medicine публикува резултатите от фаза II клинично проучване на Sibeprenlimab при лечението на IgAN. В тази фаза 2, многоцентрово, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, изследователите определят съотношение 1:1:1:1 на възрастни с потвърден от биопсия IgAN, които са получавали стандартна терапия, но са били изложени на висок риск от прогресия на заболяването. Пациентите са разпределени на случаен принцип да получават интравенозен сибепренлимаб при 2 mg/kg, 4 mg/kg или 8 mg/kg или плацебо за 12 месеца. Първичната крайна точка е промяната от изходното ниво в логаритмично трансформирана UPCR на 12-ия месец. Вторичните крайни точки включват промяна в eGFR на 12-ия месец и безопасност. Данните от проучването показват, че в сравнение с плацебо пациентите с IgAN, които са получавали сибепренлимаб в продължение на 12 месеца, са имали значително по-ниски нива на протеин в урината. На 12-ия месец, в сравнение с изходното ниво, намаляването на съотношението на коефициентите на геометрично средно при UPCR е 47,2%, 58,8% и 62.0 за пациенти, получаващи сибепренлимаб в дози от 2 mg/kg, 4 mg/kg и 8 mg/kg и съответно плацебо. % и 20,0%. В сравнение с групата на плацебо, eGFR на пациентите в групата на сибепренлимаб остава стабилна, докато тази в групата на плацебо намалява с приблизително 7,4 ml/(min·1,73m2). Проучването показа, че при пациенти с IgAN лечението със сибепренлимаб в продължение на 12 месеца води до значително по-голямо намаляване на протеинурията в сравнение с плацебо. Няма статистически значима разлика в честотата на нежеланите събития между двете групи.

Telitacicept е слят протеин, който е насочен към В-лимфоцит-стимулиращия фактор и APRIL върху В-клетките и плазмените клетки. През март 2023 г. Kidney International Reports публикува резултатите от Фаза II клинично проучване на Telitacicept при лечението на IgAN. В това двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване от фаза 2 пациентите са разпределени на случаен принцип в съотношение 1:1:1 на подкожно приложение на телитацисепт 160 mg, 240 mg или плацебо за 24 седмици. Първичната крайна точка беше промяна от изходното ниво в 24--часовата протеинурия на 24-та седмица. Вторичните крайни точки включват промени в 24--часовата протеинурия, нивата на eGFR, IgA, IgG и IgM и безопасността. Данните от проучването показват, че в края на 24-седмично лечение 24-часовата протеинурия е намаляла с 0,889 g/ден (49%) спрямо изходното ниво при пациенти в групата на Телитацисепт 240 mg и намаление от 0,316 g/ден ( 25%) е наблюдавано в групата на Telitacicept 160 mg). Средната eGFR на пациентите в групите на Телитацисепт 240 mg и 160 mg се повишава с 2,34 ml/(min·1,73m2) и 4,32 ml/(min·1,73m2), докато в групата на плацебо намалява с 5,70 ml/(min· 1,73m2). Нивата на серумния имуноглобулин на Telitacicept, включително IgA, IgG и IgM, са значително намалени в групите от 160 mg и 240 mg в сравнение с плацебо групата. Няма статистически значима разлика в честотата на нежеланите събития между двете групи.

Iptacopan (LNP023) е проксимален алтернативен инхибитор на комплемента, който се свързва специфично с фактор B. През октомври 2023 г. „Kidney International“ публикува резултатите от Фаза II клинично проучване на Iptacopan при лечението на IgAN. В тази фаза 2 многоцентрово, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, участниците са получавали иптакопан (10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg) или плацебо два пъти дневно в продължение на 3 месеца (част 1) или 6 месеца (част 2 ). Първичната крайна точка е връзката доза-отговор между UPCR на месец 3 и изходното ниво. Вторичните крайни точки включват протеин в урината, промени в eGFR и безопасност. Установено е дозозависимо намаление на UPCR както на 3, така и на 6 месеца; нивата на биомаркера на комплемента продължават да намаляват и се понася добре. Най-голямото намаление на UPCR в сравнение с плацебо е наблюдавано в групата на 200 mg на 3 месеца, достигайки 23%, с допълнително намаление на 6 месеца (от средно 1,3 g/g на изходно ниво до 0,8 g/g). eGFR на пациентите в групата на Iptakopan остава стабилна, докато тази в групата на плацебо намалява с приблизително 3,4 ml/(min·1,73m2). Нивата на биомаркери на комплемента (плазмен Bb, серумен Wieslab маркер за алтернативен път на комплемента и уринен C5b-9) продължават да намаляват. Няма статистически значима разлика в честотата на нежеланите събития между двете групи.

Spartan is a single-molecule, dual endothelin, and angiotensin receptor antagonist. In November 2023, The Lancet published the results of the PROTECT clinical study. PROTECT is an international, randomized, double-blind, active-controlled study conducted in 134 centers in 18 countries. The study mainly compares parental and irbesartan in the treatment of IgAN with urine protein quantification >1 g/ден. резултати за пациентите. Първичната крайна точка за ефикасност на проучването е промяната в съотношението албумин/креатинин в урината спрямо изходното ниво на седмица 36; вторичните крайни точки за ефикасност включват скоростта на промяна на eGFR между 58 и 110 седмици след началото на рандомизираното лечение. Проучването PROTECT включва 404 пациенти с IgAN. При 36-седмичен междинен анализ съотношението албумин/креатинин в урината намалява с 49,8% при пациенти със спартан, но само с 15,1% при пациенти с ирбесартан. Резултатите от 2-годишното проследяване показват, че от произволно лечение до 110 седмици eGFR е намалял до 5,8 ml/(min · 1,73 m2) в групата на spartan и 9,5 ml/(min · 1,73 m2) в ирбесартан група. Дългосрочният наклон на eGFR намалява с 2,7 ml/(min · 1,73 m2) на година в групата на spartan и 3,8 ml/(min · 1,73 m2) на година в групата на ирбесартан, със значителна разлика от 1,1 ml/(min ·1,73m2). Резултатите от дългосрочното проследяване показват, че групата Spartan може по-добре да намали протеинурията и да защити бъбречната функция при лечението на IgAN.

През февруари 2023 г. „Journal of the American Medical Association·Open Network“ публикува резултатите от изследването на проучването MAIN. Това е отворено рандомизирано контролирано проучване от Китай. 170 пациенти с прогресиращ IgAN, които са получили оптимизирано поддържащо лечение, включително лозартан и чийто протеин в урината остава по-голям или равен на 0,75 g/ден, са разпределени на случаен принцип на микофенолат в съотношение 1:1. За групата на MMF и групата със стандартно лечение, фазата на лечение с проучвано лекарство е проследена в продължение на 3 години преди навлизане във фазата след изпитването, със средно време на проследяване от 5 години. Основни крайни точки на изследването: (1) Удвояване на серумния креатинин, краен стадий на бъбречно заболяване (диализа, трансплантация или бъбречна недостатъчност без бъбречна заместителна терапия) или смърт от бъбречни или сърдечно-съдови причини. (2) Прогресия на хронично бъбречно заболяване. Резултатите от проучването показват, че добавянето на MMF към стандартното лечение намалява риска от първичната крайна точка при пациенти с IgAN със 77% в сравнение със стандартното лечение самостоятелно. Проследяването след изпитването предполага, че спирането на MMF може да ускори спада на eGFR. Няма статистически значима разлика в честотата на нежеланите събития между двете групи, но честотата на стомашно-чревни симптоми и инфекция е по-висока в групата на MMF.

Как Cistanche лекува бъбречно заболяване?

Цистанчее традиционно китайско билково лекарство, използвано от векове за лечение на различни здравословни състояния, включителнобъбрекзаболяване. Получава се от изсушени стъбла наЦистанчеДезертикола, растение, произхождащо от пустините на Китай и Монголия. Основните активни компоненти на цистанхата сафенилетаноидгликозиди, ехинакозид, иактеозид, за които е установено, че имат благоприятен ефект върху здравето на бъбреците.

Бъбречното заболяване, известно още като бъбречно заболяване, се отнася до състояние, при което бъбреците не функционират правилно. Това може да доведе до натрупване на отпадъчни продукти и токсини в тялото, което води до различни симптоми и усложнения. Cistanche може да помогне за лечение на бъбречно заболяване чрез няколко механизма.

Първо, установено е, че цистанче има диуретични свойства, което означава, че може да увеличи производството на урина и да помогне за елиминирането на отпадъчните продукти от тялото. Това може да помогне за облекчаване на тежестта върху бъбреците и предотвратяване на натрупването на токсини. Като насърчава диурезата, цистанхата може също да помогне за намаляване на високото кръвно налягане, често усложнение на бъбречно заболяване.

Освен това е доказано, че цистанче има антиоксидантни ефекти. Оксидативният стрес, причинен от дисбаланс между производството на свободни радикали и антиоксидантната защита на организма, играе ключова роля в прогресирането на бъбречните заболявания. помагат за неутрализиране на свободните радикали и намаляване на оксидативния стрес, като по този начин предпазват бъбреците от увреждане. Фенилетаноидните гликозиди, открити в цистанхата, са особено ефективни при отстраняването на свободните радикали и инхибирането на липидната пероксидация.

Освен това е установено, че цистанхата има противовъзпалителни ефекти. Възпалението е друг ключов фактор за развитието и прогресирането на бъбречно заболяване. Противовъзпалителните свойства на Cistanche помагат за намаляване на производството на провъзпалителни цитокини и инхибират активирането на задължителните пътища на възпалението, като по този начин облекчават възпалението в бъбреците.

Освен това е доказано, че цистанхата има имуномодулиращи ефекти. При бъбречно заболяване имунната система може да бъде нарушена, което води до прекомерно възпаление и увреждане на тъканите. Cistanche помага за регулирането на имунния отговор чрез модулиране на производството и активността на имунните клетки, като Т клетки и макрофаги. Тази имунна регулация помага за намаляване на възпалението и предотвратява по-нататъшно увреждане на бъбреците.

Освен това е установено, че цистанхата подобрява бъбречната функция чрез насърчаване на регенерацията на бъбречните тръби с клетки. Епителните клетки на бъбречните тубули играят решаваща роля във филтрирането и реабсорбцията на отпадъчни продукти и електролити. При бъбречно заболяване тези клетки могат да бъдат увредени, което води до нарушена бъбречна функция. Способността на Cistanche да насърчава регенерацията на тези клетки помага за възстановяване на правилната бъбречна функция и подобрява цялостното здраве на бъбреците.

В допълнение към тези директни ефекти върху бъбреците, е установено, че цистанче има благоприятен ефект върху други органи и системи в тялото. Този холистичен подход към здравето е особено важен при бъбречно заболяване, тъй като състоянието често засяга множество органи и системи. Доказано е, че che има защитни ефекти върху черния дроб, сърцето и кръвоносните съдове, които обикновено са засегнати от бъбречно заболяване. Като насърчава здравето на тези органи, цистанхата помага за подобряване на цялостната бъбречна функция и предотвратява по-нататъшни усложнения.

В заключение, цистанче е традиционно китайско билково лекарство, използвано от векове за лечение на бъбречни заболявания. Активните му компоненти имат диуретично, антиоксидантно, противовъзпалително, имуномодулиращо и регенеративно действие, което спомага за подобряване на бъбречната функция и предпазва бъбреците от по-нататъшно увреждане. , цистанче има благоприятен ефект върху други органи и системи, което го прави холистичен подход за лечение на бъбречни заболявания.