Напредък в изследванията върху природните продукти от традиционната китайска медицина при лечението на болестта на Алцхаймер

Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

Jianjun Gao, Yoshinori Inagaki, Xuan Li, Norihiro Kokudo, Wei Tang

Резюме

Болест на Алцхаймер(AD) е тежко състояние в застаряващите общества. Въпреки че изследванията върху това заболяване напредват бързо, засега има малко много ефективни лекарства за AD(болест на Алцхаймер)пациенти. Широко използваните в момента лекарства като донепезил и галантамин временно подобряват симптомите на пациенти с лека до умерена AD(болест на Алцхаймер). Те едва ли са способни да предотвратят, спрат или обърнат прогресията на това заболяване. В дългата история на развитието на традиционната китайска медицина много билки са открити и използвани за лечение на деменция в клиники в Китай. През последните десетилетия бяха изолирани няколко агента от тези билки и тяхната ефикасност срещу AD(болест на Алцхаймер)бяха тествани. някоифлавоноиди, алкалоиди, фенилпропаноиди, тритерпеноидни сапонини иполизахаридие доказано, че имат потенциална ефикасност срещу AD (Болест на Алцхаймер)чрез насочване към множество патологични промени на това заболяване. В тази статия прегледахме напредъка на изследванията за ефикасността и основните механизми на тези агенти.

Ключови думи: флавоноиди, алкалоиди, фенилпропаноиди, тритерпеноидни сапонини, полизахариди

Herba Cistanche

1. Въведение

Болест на Алцхаймер(AD) се характеризира с прогресивно влошаване на интелекта, включително паметта и когнитивните функции. Това е най-често срещаният тип деменция сред възрастните хора, което представлява 50-75 процента от всички случаи на деменция (1). Броят на AD(болест на Алцхаймер)пациенти се оценява на 36 милиона през 2010 г. и ще се утрои в света до 2050 г. (2). В Китай тази цифра се оценява на 9 милиона в момента и степента на разпространение на AD(болест на Алцхаймер)при населението на възраст над 60 години е 2,43 на сто (3,4). Пропорционално нарастване през следващите четиридесет години на броя на хората с AD(болест на Алцхаймер)ще бъде много по-стръмен в Китай, тъй като е свидетел на застаряването на общество, в което населението на възраст над 60 години ще представлява приблизително 31 процента (около 400 милиона, изчислено на базата на текущото население) от цялото население до годината 2050 (5). Тези епидемиологични данни очертаха не толкова оптимистична перспектива за превенцията и лечението на това заболяване в света, особено в онези страни с бързо застаряващо общество като Китай.

Одобрените към момента лекарства за лечение на AD(болест на Алцхаймер), напр. донепезил, ривастигмин, галантамин и мемантин, имат за цел или да инхибират ацетилхолин естеразата, за да повишат нивата на невротрансмитера ацетилхолин, или да антагонизират глутаматните рецептори от типа на N-метил-D-аспарагинова киселина (NMDA), за да предотвратят аберантна невронна стимулация (6, 7). Тези лекарства обаче показват скромни и преходни ефекти за подобряване на проявата на заболяването и трудно могат да предотвратят, спрат или обърнат заболяването (2). Типичният ход на AD(болест на Алцхаймер)продължава около десетилетие, от най-лекия стадий, когато се появяват симптоми като проблеми с паметта, до най-тежкия стадий, когато пациентите трябва да зависят от другите за основните дейности от ежедневието си и накрая умират в напълно безпомощно състояние. Дългата продължителност на AD(болест на Алцхаймер)и недостигът на ефективни или лечебни лечения носи огромна емоционална и финансова тежест за пациентите, техните семейства и обществото.

Изследване на естествени активни съставки от лечебни билки за лечение на AD(болест на Алцхаймер)привлече значително внимание в световен мащаб. Досега лекарства, включително галантамин и хуперзин А, които произхождат от традиционни китайски билки, са разработени и използвани в клиники за лечение на лека до умерена AD(болест на Алцхаймер)(8,9). В допълнение към това се съобщава, че различни природни агенти, изолирани от традиционните китайски лекарства, имат анти-AD(болест на Алцхаймер)ефикасност чрез различни механизми и изискват допълнително изследване. В тази статия ние даваме ретроспективен поглед върху напредъка на изследванията върху природни продукти, изолирани от традиционната китайска медицина при лечението на AD(болест на Алцхаймер)и техните основни механизми.

Cistanche има анти-Болест на Алцхаймер

2. Етиология на БА(болест на Алцхаймер)

AD(болест на Алцхаймер)е свързано с, но показва присъщи разлики от нормалното стареене (2). Основните механизми на появата на това заболяване досега не са напълно изяснени. Postmortem AD(болест на Алцхаймер)пациентите показват атрофия на церебрална тъкан, особено загуба на неврони в хипокампуса и основата на предния мозък (2). Най-очевидните характеристики на патологичните промени в мозъка при AD(болест на Алцхаймер)пациентите са извънклетъчни отлагания на амилоиден протеин (A ) и вътреклетъчно присъствие на неврофибриларни възли (NFT). Анализи на гени при фамилна AD(болест на Алцхаймер)пациенти, което вероятно представлява по-малко от 1 процент от AD(болест на Алцхаймер)случаи, доведоха до важен напредък в изследванията относно механизмите на възникване на това заболяване (10). Проучванията показват, че отлаганията на А са свързани с генни вариации на амилоиден прекурсорен протеин (АРР) и/или анормален процес на трансформация (2). АРР се кодира от АРР гена, разположен в хромозома 21 и се трансформира в А чрез разцепване с -секретаза. Нокдаунът на гена, кодиращ -секретаза, т.е. АРР разцепващ ензим 1 (BACE1), води до намаляване на производството на A (11). Агрегацията и натрупването на А може да е резултат от повишено производство на А, намалено разграждане от А-разграждащи ензими или намален клирънс през кръвно-мозъчната бариера. Невротоксичните дейности на А се проявяват чрез механизми на клетъчна апоптоза и/или възпаление в мозъчната тъкан. Тези резултати от изследването предполагат обещаващи цели за дизайн на лекарства. Въпреки това, от началото на фамилния AD(болест на Алцхаймер)не преобладава, други хипотези на патогенезата, включително хиперфосфорилиране на тау протеин, церебрална исхемия, глутаматна ексцитотоксичност, оксидативен стрес, увреждане на митохондриите и неравновесие на калциевата хомеостаза също привлякоха вниманието и станаха приемливи цели (12-16).

3. Натурални активни съставки срещу БА(болест на Алцхаймер)

През последните няколко десетилетия са направени много изследвания за оценка на анти-AD(болест на Алцхаймер)ефекти на естествени агенти, изолирани от традиционните китайски лекарства от гледна точка като пречистване на свободните радикали, инхибиране на липидната пероксидация, потискане на невронната апоптоза, засилване на функцията на холинергичните неврони и/или подобряване на поведенческите аномалии в експериментални животински модели. Доказано е, че някои флавоноиди, алкалоиди, фенилпропаноиди, тритерпеноидни сапонини и полизахариди имат потенциална ефикасност срещу AD(болест на Алцхаймер).

3.1. Флавоноиди

Флавоноидите са серия от съединения, които са широко разпространени във висшите растения и папрати и са привлекли много внимание поради различните си биологични действия (17). Характерната химическа структура на тези съединения е два бензенови пръстена с хидроксилни групи, свързани с верига от три въглерода. Най-известното биологично действие на флавоноидите е тяхната антиоксидантна активност, която може да се разбере от редукционните свойства на фенолните хидроксили в химичните структури. Въпреки това, съединения от този тип проявяват различни фармакологични ефекти и клинични ефикасности, които може да не са свързани единствено с техните антиоксидантни дейности, като ефекти върху съдовата система, възпалителна реакция и естроген-подобни ефекти (17). Тези действия на флавоноидите представляват основната основа за тяхното анти-AD(болест на Алцхаймер)ефекти. Досега се съобщава, че флавоноиди, включително флавоноиди от гинко, соеви изофлавони, пуерарин, общи флавоноиди от стеблото и листата на Baical Skullcap, апигенин, родопсин, хиперозид и ликвидност, имат мощни ефекти срещу AD(болест на Алцхаймер)(Маса 1).

Флавоноидите са основното ефективно вещество в цистанче

3.1.1. Флавоноиди от гинко:Гинко флавоноидите са основните съставки в екстракта от Гинко билоба (EGB). Флавоноидите на гинко се състоят главно от флавоноли като кверцетин, кемпферол и изорамнетин и бифлавоноиди като гинкетин, изогинкетин и аментофл авон (18,19). Тези флавоноиди от гинко имат ефекти на поглъщане на свободните радикали и могат да инхибират липидната пероксидация. Проучванията показват, че митохондриалната ДНК от мозъка на стари плъхове показва окислително увреждане, което е значително по-високо от това на млади плъхове (20). В допълнение, митохондриалният глутатион е по-окислен и образуването на пероксид в митохондриите е по-високо при стари, отколкото при млади плъхове (20). Лечението с EGB може частично да предотврати индексите на оксидативно увреждане в мозъка от стари животни (20). Други проучвания показват, че флавоноидите на гинко показват невропротективни ефекти чрез антиоксидантна активност при мишки с увреден мозък, причинени от исхемия-реперфузия (21). Едно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано и многоцентрово клинично изпитване показва, че EGB е безопасно и способно да стабилизира и подобри когнитивното представяне и социалното функциониране на AD(болест на Алцхаймер)пациенти от 6 месеца до 1 година (22). В момента EGB се използва в клиниките като медицинско лекарство за лечение на AD(болест на Алцхаймер)в Китай, Франция и Германия.

3.1.2. Соеви изофлавони: Соевите изофлавони, включително даидзин, даидзеин, генистеин, генистеин, глицерин и глицитеин (23, 24), привлякоха голям интерес през последните години поради техните естроген-подобни ефекти и ролята им при повлияване на метаболизма на половите хормони. Естрогенът упражнява анти-AD(болест на Алцхаймер)ефекти чрез няколко механизма, като намаляване на производството на A (25), противодействие на токсичността на A (26), насърчаване на синаптичния растеж и експресията на фактора на растежа на нервите (NGF) и неговия рецептор (27) и т.н. Въпреки че естрогенът проявява различните горни потенциални действия, приложението му в клиники за лечение на БА(болест на Алцхаймер)е зловещо, тъй като също така причинява странични ефекти на не-невронните клетки, като например увеличаване на честотата на рак на гърдата и рак на ендометриума (28-30). Проучванията показват, че фитоестрогени като генистеин, една от основните съставки на соевите изофлавони, оказват фармакологични ефекти по тъканно-специфичен начин (31). Те действат селективно върху нерепродуктивните тъкани до определена степен и по този начин намаляват риска от странични ефекти.

Проучванията при животни показват, че соевите изофлавони са способни да подобрят способностите за учене и памет чрез повлияване на мозъчната холинергична система и намаляване на свързаната с възрастта загуба на неврони, особено при женски плъхове (32-34). Клинично проучване показва, че жени в постменопауза, които са предприели естроген-заместителна терапия, имат значително по-нисък риск от поява на AD(болест на Алцхаймер)отколкото жените, които не са (35). Друго рандомизирано, двойно-сляпо, кръстосано и плацебо-контролирано проучване разкри, че соевите изофлавони са безопасни и имат положителен ефект върху когнитивната функция, особено вербалната памет, при жени в постменопауза (36). Счита се, че основните механизми на благоприятните ефекти на соевите изофлавони върху когнитивната функция са свързани с техния потенциал да имитират действията и функциите на естрогените в мозъка (37) и да насърчават синтеза на ацетилхолин и невротрофични фактори като невротрофичен фактор, получен от мозъка (37). BDNF) и нервен растежен фактор (NGF) в хипокампуса и фронталния кортекс (38,39). Тези проучвания предоставиха доказателства за потенциалната полезност на соевите изофлавони при лечението на AD(болест на Алцхаймер)пациенти.

3.1.3. Пуерарин:Puerarin е изофлавон гликозид, извлечен от видове от семейство Leguminosae като Radix Pueraria и в момента се използва за лечение на исхемична цереброваскуларна болест и други съдови дисфункции в Китай (40). Проучванията установяват, че пуерарин има мощни ефекти за подобряване на нарушенията на ученето и паметта, предизвикани от скополамин или D-галактоза в миши модел (41). Ян и др. съобщават, че пуераринът защитава невроните срещу апоптоза в кората и хипокампуса на AD(болест на Алцхаймер)плъхове, причинени от A 25-35 чрез понижаване на A 1-40 и експресията на Bax в мозъчните тъкани, следователно облекчаване на пространственото учене и увреждане на паметта на болни животни (42). Анти-AD(болест на Алцхаймер)Предполага се също, че ефектите на пуерарин са свързани със способността му да намалява нивата на липидна пероксидаза и да повишава нивата на супероксид дисмутаза в мозъчните тъкани, засилвайки церебралния кръвен поток и подобрявайки мозъчната микроциркулация (43,44).

3.1.4. Общо флавоноиди от стеблото и листата на Baical Skullcap:Baical Skullcap е често използвана традиционна китайска медицина. Проучвания върху неговите активни съставки разкриват, че общите флавоноиди, извлечени от стъблото и листата, включително главно скутеларин, байкалин и кризин, проявяват серия от фармакологични ефекти като противовъзпалителни, предотвратяване на увреждане на миокарда, предизвикано от исхемия-реперфузия, и подобрени церебрална исхемия (45,46). По отношение на ефектите му срещу AD(болест на Алцхаймер), Zuo и др. установиха, че общите флавоноиди от стъблото и листата на Baical Skullcap са способни да предпазват невроните на хипокампа срещу увреждане, предизвикано от инжектиране на A 25-35 в хипокампуса при плъхове (47). Основните механизми са свързани с неговите действия за намаляване на натрупването на липиден пероксид и пролиферацията на глиални клетки, индуцирани от A 25-35 (47). Друго проучване, проведено от Ye et al. демонстрира, че общите флавоноиди облекчават увреждането на паметта и ученето и защитават невроните на хипокампа от морфологични промени при AD(болест на Алцхаймер)плъхове, индуцирани от A 25-35 инжекция (48). Тези проучвания предполагат потенциалната ефикасност на общите флавоноиди от стъблото и листата на Baical Skullcap срещу AD(болест на Алцхаймер).

3.1.5. Ликвиритин:Liquiritin е екстракт от корена на Glycyrrhizauralensis Fisch. (49). Yang и др. изследват защитните ефекти на ликвиритин върху първично култивирани хипокампални неврони на плъх (50). Те откриха, че предварителното третиране с ликвиртин в продължение на 6 часа намалява повишените нива на вътреклетъчния Ca2 плюс концентрация и невронната апоптоза, причинена от A 25-35. Ликвиртин също е в състояние да засили ефектите на нервните растежни фактори при разширяване на невроаксоналите (50). Струва си да се отбележи, че ликвиртинът може също така специфично да инхибира активността на ацетилхолинестеразата и да насърчи диференциацията на невронни стволови клетки в холинергични неврони (50, 51). Невропротективните и невротрофичните ефекти правят ликвиртина обещаващ агент срещу AD(болест на Алцхаймер).

3.1.6. апигенин:Апигенинът е флавон, който обикновено се получава от Apium graveolens (52). Това е мощен хелатиращ агент, който може да намали металните йони, участващи в радикалните реакции и следователно да намали създаването на свободни радикали (53). В допълнение, апигенинът може да служи като антиоксидант за отстраняване на свободните радикали като кислород, азотен оксид (NO) и супероксиден анион. От друга страна, апигенинът притежава естроген-подобни ефекти, които са подобни на действията на естрадиола (54). Поради тези биологични действия се съобщава, че апигенинът защитава клетките на човешки невробластом SH-SY5Y срещу апоптоза, предизвикана от оксидативен стрес in vitro (55). In vivo беше установено, че апигенинът подобрява паметта и нарушенията на ученето на стареещи мишки, предизвикани от D-галактоза (56).

3.1.7. Други флавоноиди:Хиперозидът е флавонол, изолиран от видове Hypericum (57). В модела на исхемично-реперфузионно увреждане при мишки, хиперозидът е показал, че е способен да инхибира намаляването на активността на лактат дехидрогеназата в мозъчните тъкани и да подобрява нарушенията на паметта и ученето на моделни мишки (58). Rhodopsin също е флавонол, получен от корена на Rhodiola Rosea (59). Родопсинът функционира като антиоксидант, който улавя свободните радикали, намалява съдържанието на липиден пероксид и инхибира дегенерацията на митохондриите в клетките на главния мозък и хипокампалните пирамидални клетки (44). Съобщава се, че прилагането на родопсин може да подобри паметта и способностите за учене при стареене или AD(болест на Алцхаймер)мишки (60).

3.2. Алкалоиди

Алкалоидите са група от естествено срещащи се циклични съединения с няколко биоактивности, които съдържат азотни атоми с отрицателна степен на окисление. Съединенията в тази категория упражняват анти-AD(болест на Алцхаймер)ефекти главно чрез повишаване на активността на холинергичната система, потискане на възпалението и/или възбуждане на централната нервна система. Галантаминът, алкалоид, изолиран от растения във видовете Lycoris, е широко приет като ефективно лекарство за лечение на AD(болест на Алцхаймер)в световен мащаб. Други алкалоиди, включително хуперзин А, софокарпидин, клауза амид, ареколин и секуринин, се използват локално като анти-AD(болест на Алцхаймер)агент в клиники или все още на етап проучвания (Таблица 2).

Cistanche съдържа богатиАлкалоиди

3.2.1. Хуперзин А:Huperzine A е обратим и селективен инхибитор на холинестераза, изолиран от китайската билка Huperzia serrate (61). Той също така е антагонист на NMDA рецептора, който може да намали увреждането на мозъка, причинено от глутамат (62). Той е силно разтворим в липиди и следователно лесно преминава през кръвно-мозъчната бариера и се разпределя в мозъка след перорално приложение. Проучванията върху животни установиха, че е в състояние да подобри функциите на паметта на плъхове (63). Клиничните изпитвания в Китай показват, че той е сходно ефективен в сравнение с галантамин и донепезил и дори може да бъде по-безопасен по отношение на страничните ефекти (62). Той е одобрен и широко използван за лечение на дисмензия при възрастни хора, амнезия или AD(болест на Алцхаймер)пациенти в Китай от 1994 г. насам. През последните години хуперзин А привлече все по-голямо внимание в САЩ и европейските страни заради потенциалния си анти-AD(болест на Алцхаймер)ефикасности. Многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване фаза II, в което са включени 177 участници с лека до умерена AD(болест на Алцхаймер), е завършен в САЩ през ноември 2007 г. (64). Резултатите от това проучване показват, че когнитивните способности и ежедневните дейности са леко подобрени при пациенти, които са получавали 400 ug хуперзин А два пъти дневно в продължение на 16 седмици. Въпреки това, не са отбелязани значителни промени в общата промяна на заболяването или психиатричните оценки според AD(болест на Алцхаймер)Скала за оценка-Когнитивна (ADAS-Cog) скала. В момента huperzine A се използва като хранителна добавка за поддържане на паметта в САЩ. Въпреки това, преглед на базата данни на Cochrane през 2009 г., включително четири рандомизирани, контролирани проучвания в Китай, включващи 474 пациенти, получавали 300-500 ug хуперзин А дневно в продължение на 8-24 седмици, че хуперзин А се понася добре лекарство, което може значително да подобри когнитивното представяне и дейности в ежедневния живот при пациенти с AD(болест на Алцхаймер)(62). Като се има предвид това несъответствие, допълнителни пояснения относно ефикасността на хуперзин А срещу AD(болест на Алцхаймер)все още са необходими.

3.2.2. Софокарпидин:Софокарпидинът се изолира от корена на Sophora flavescens (65). Проучванията установяват, че софокарпидинът намалява нивата на експресия на интерлевкин -1 в мозъчната кора и хипокампуса и облекчава увреждането на митохондриите на невронните клетки на хипокампа при AD(болест на Алцхаймер)модел на плъх, който е установен чрез инжектиране на иботенова киселина в хипокампуса (66). Следователно, анти-AD(болест на Алцхаймер)Ефектите на софокарпидина могат да се припишат на неговите действия за смекчаване на възпалението чрез потискане на освобождаването на възпалителни цитокини в мозъка, като по този начин се подобрява състоянието на увредените невронни клетки и се намалява апоптозата на невроните.

3.2.3. Клаузенамид:Клаузенамидът се изолира от листата на Clausena lansium (lour) Skeels от семейство Rutaceae [67]. Проучванията при животни показват, че L-клауза амид е в състояние да подобри разстройствата на пространствената дискриминация на плъхове, предизвикани от А чрез повишаване на активността на холин ацетилтрансферазата на кората (68). Освен това L-клаузата насърчава освобождаването на глутаминова киселина от синаптозомите на малкия мозък, повишава амплитудата на дългосрочно потенциране (LTP) в зоната CA1 на хипокампуса и увеличава дебелината на мозъчната кора, като по този начин подобрява способността за учене и памет на плъхове ( 68). Доказано е, че ноотропният ефект на L-клауза амид е по-мощен от този на пирацетам (44).

3.2.4. Други алкалоиди:Съединението MA9701 се синтезира въз основа на структурата на ареколин, който е алкалоид, изолиран от семената на Areca catechu. Той подобрява разстройството на ученето и паметта на мишки, което е предизвикано от прилагането на етанол или скополамин (69). Счита се, че тези ефекти на MA9701 са свързани с неговите дейности за агонизиране на М ацетилхолиновия рецептор в кората и хипокампуса. Секурининът е алкалоид, изолиран от листата на Securinega suffruticosa (70). Беше демонстрирано, че секурининът е способен да възбужда централната нервна система и да антагонизира рецептора на -аминомаслената киселина (GABA). Приложението на секуринин значително подобрява хиповъзпроизводимостта на паметта на мишки, причинена от 40 процента алкохол (71).

3.3. Фенилпропаноиди

Фенилпропаноидите са разнообразно семейство от органични съединения, които се синтезират от растенията от аминокиселината фенилаланин. Характеристиките на химичните структури на тези съединения са, че те се състоят от една или повече структурни единици на C6-C3. Съединения в тази категория, които имат анти-AD(болест на Алцхаймер)потенциалите включват салвианолова киселина B (SAB), куркумин, шизандра, шизанхенол и остиол (Таблица 3).

3.3.1. SAB:SAB, изолиран от корена на Salvia miltiorrhiza, е представително съединение в тази категория (72). Той е анти-AD(болест на Алцхаймер)ефектите и механизмите са подробно проучени от Zhang и неговите колеги (73). Те демонстрираха серия от резултати, подкрепящи, че SAB е обещаващ агент при лечението на невродегенеративни заболявания. Първо, SAB е мощен естествен антиоксидант, който може да почисти супероксидния анион и хидроксилните радикали и да инхибира липидната пероксидация. Проучванията показват, че той значително намалява нивата на малондиалдехид (MDA), продукт на липидната пероксидация, в мозъчната тъкан на плъхове, които са третирани с FeSO4-цистеин или витамин C-NADPH (74). Второ, SAB предпазва митохондриите на невроните от увреждане и потиска невронната апоптоза, причинена от операция на церебрална исхемия-реперфузия. Изследователите посочват, че клетъчна апоптоза е настъпила в исхемичната област след запушване на церебралната артерия за 1 час исхемия, последвана от 24 часа реперфузия (73,75). Допълнителни проучвания разкриха, че тази церебрална исхемия-реперфузия уврежда структурата на митохондриалната мембрана и намалява мембранния потенциал, като по този начин индуцира освобождаването на цитохром с и причинява повишена експресия на каспаза{{10}} (73,75). Предварителното третиране на плъхове с 10 mg/kg SAB ефективно предотвратява тези редувания на митохондриите и блокира апоптозата на мозъчните клетки (73). Трето, SAB потиска натрупването на A 1-40, предотвратява нараняването на митохондриите на невронална клетъчна линия PC12 от A 1-40, като по този начин намалява невронната апоптоза. Беше наблюдавано под микроскоп, че A 1-40 в концентрация от 100 mg/L започва да се сглобява и образува фибрили, когато се инкубира при 25 градуса за 30 часа (73). SAB в концентрация от 10 nmol/L почти напълно потиска образуването на фибрили на A 1-40 (73). По-нататъшни проучвания установиха, че SAB в диапазон на концентрация от 0.01-1 × 10‒6 M инхибира апоптозата на PC12 клетки, причинена от A 1-40 (73). В допълнение, установено е, че събраният A 25-35 е токсичен за PC12 клетки след 48-часово третиране, което може да бъде значително облекчено от 1 μmol/L SAB (73). Четвърто, SAB е в състояние да потисне увеличаването на вътреклетъчния калций и реактивните кислородни видове (ROS), причинени от A 1-40. Проучванията показват, че вътреклетъчната концентрация на калций се повишава от 188 на 326 mmol/L в невронални клетки PC12PS2N1411 след 24-часово третиране с A 1-40 (73). Нивата на вътреклетъчния калций бяха намалени до 249 и 233 mmol/L при инкубиране съответно с 0,1 × 10‒6 и 1 × 10‒6 mmol/L SAB. Причинените от A 1-40 повишени нива на ROS в митохондриите също бяха значително намалени от същите концентрации на SAB (73). Тези проучвания предполагат потенциалната стойност на SAB при лечението на AD(болест на Алцхаймер). Въпреки това все още са необходими клинични изпитвания, за да се проучи неговата безопасност и анти-AD(болест на Алцхаймер)ефикасност.

3.3.2. Куркумин:Куркуминът, изолиран от корена на Curcuma longa L., е друго представително съединение в тази категория (76). Проучвания през последните години показват, че има серия от биоактивности като анти-AD(болест на Алцхаймер), антитуморни, противовъзпалителни, антиоксидантни и анти-HIV ефекти. Основните механизми на анти-AD(болест на Алцхаймер)Установено е, че ефектите на куркумина включват следните аспекти. Първо, куркуминът потиска образуването на амилоидни плаки. Установено е, че куркуминът е способен не само да пречи на А агрегацията, което води до образуването на А фибрили, но и да дестабилизира предварително формираните А фибрили (77). Освен това се съобщава, че куркуминът потиска повишената регулация на нивата на АРР и -секретаза иРНК, причинени от медни или манганови йони по начин, зависим от времето и дозата (78). Второ, куркуминът инхибира A-индуцираното възпаление. Giri и др. демонстрира, че куркуминът в концентрация от 12.5-25 μM намалява експресията на цитокини TNF и IL-1 и хемокини MIP-1, MCP-1 и IL{{11 }} в моноцитите чрез потискане на взаимодействието на реакцията на ранен растеж-1 (Egr-1) с A 1-40 или фибриларен A 1-42 (79). Трето, куркуминът притежава мощни антиоксидантни ефекти. Ким и др. показват, че куркуминът предпазва невронните клетки PC12 и ендотелните клетки на човешката пъпна вена от нараняване от A 42 поради силните си антиоксидантни свойства (80). Друго проучване показа, че предварителната обработка на PC12 клетки с 10 ug/mL куркумин намалява нивото на антиоксидантния ензим и увреждането на ДНК, причинено от A 25-35 (81). Четвърто, куркуминът инхибира активността на ацетилхолинестеразата. В in vitro проучване, куркуминът инхибира активността на ацетилхолинестеразата с IC50 стойност от 67,69 μM (82). Като се имат предвид горните действия на куркумин, досега са проведени най-малко 6 клинични изпитвания за оценка на ефикасността на куркумин самостоятелно или в комбинация с други лекарства при лечението на AD(болест на Алцхаймер)или заболявания с нарушена когнитивна функция (83). Сред тези проучвания две са завършени, едно е прекратено по различни причини и три са в ход. Оповестените резултати не показват значителни разлики в когнитивната функция между групите с плацебо и куркумин. Резултатите от провежданите в момента клинични изпитвания се очакват и изискват допълнително да свидетелстват за ефикасността на куркумина при лечението на AD(болест на Алцхаймер).

3.3.3. Шизандрон и шизанхенол:Schisandrone е лигнан, изолиран от плода на Schisandra Chinensis (84). Проучванията установяват, че шизандра е способна да извлича свободните от супероксид анион радикали и други ROS, включително H2O2 и ∙OH, генерирани от ксантин-ксантин оксидазната система и да намалява производството на MDA в процеса на липидна пероксидация (44). В допълнение, Schisandra значително потиска оксидативния стрес и възпалителния отговор, предизвикан от A. Освен това, Schisandra потиска повишаването на вътреклетъчния калций, предизвикано от A, като по този начин поддържа равновесието на вътреклетъчната калциева хомеостаза и защитава невроните от апоптоза (85). Schisanhenol е друга активна съставка, изолирана от плодовете на S. Chinensis. Установено е, че има ефекти при защитата на мозъчните синапси и митохондриите на плъх от ROS инсулт (44). Необходими са допълнителни изследвания върху животни за изследване на анти-AD(болест на Алцхаймер)ефекти на шизандра и шизанхенол.

3.3.4. Остол:Osthole е кумарин, изолиран от растения от семейство Сенникоцветни, като Cnidium Monnier (86). Проучванията показват, че значително подобрява пространствената дискриминация на мишката и нарушенията на паметта (87). Смята се, че този ефект на остиола е свързан със свойствата му да потиска липидната пероксидация и ацетилхолинестеразната активност в мозъчната тъкан на плъхове. Също така беше съобщено, че osthole подобрява уврежданията на паметта при AlCl3-индуцирани мишки с ускорено стареене, което се приписва на неговите действия за повишаване на активността на глутатион пероксидазата (GSH-Px) и супероксид дисмутазата (SOD) и по този начин смекчава ROS- индуцирано невронно увреждане (88). Предишни проучвания върху osthole се фокусираха главно върху неговите ефекти при антихипертония, антиаритмични средства, имуноусилване и антиинфекция. Неговото потенциално приложение при лечение на заболявания, свързани с диснезия, като AD(болест на Алцхаймер)изисква допълнително изследване в бъдеще.

3.4. Тритерпеноидни сапонини

Тритерпеноидният сапонин се състои от тритерпенов сапогенин и захариди. Тритерпените включват голяма група съединения, подредени предимно в конфигурация с четири или пет пръстена от 30 въглеродни атома с няколко свързани кислорода. Установено е, че съединения в тази категория, включително Panax notoginseng сапонини (PNS), гинзенозид и гипенозиди, проявяват потенциални анти-AD(болест на Алцхаймер)дейности (Таблица 4).

3.4.1. PNS:Тези сапонини, принадлежащи към типа дамаран, са основните ефективни компоненти на Panax notoginseng (89). PNS проявява широки биологични дейности, включително противовъзпалителни, антифиброзни, изчистващи свободните радикали, против стареене и др. Guo et al. съобщават, че PNS повишава способността за учене и памет при деменция на плъхове, причинена от инжектирането на иботенова киселина в nucleus basalis на Meynert (NBM) (90). Установено е, че PNS облекчава невронното увреждане от A 25-35, като по този начин намалява невронната апоптоза (44). В допълнение, PNS защитава нервните клетки NG108-15 от апоптоза, причинена от A, чрез стабилизиране на мембраната на нервните клетки (44). Освен това PNS насърчава растежа на нервните клетки, удължава дължината на аксоните и подобрява синаптичната пластичност (44). Освен тези ефекти, PNS предотвратява намаляването на холин ацетилтрансферазата и по този начин подобрява функциите на холинергичните неврони при AD(болест на Алцхаймер)моделни плъхове, които са установени чрез интраперитонеално инжектиране на D-галактоза, комбинирано с инжектиране на възбуждащ невротоксин иботенова киселина в двустранна NBM (91). Тези дейности на PNS могат да представляват фармакологичната основа, отговорна за неговите действия срещу AD(болест на Алцхаймер).

3.4.2. Гинзенозиди:Гинзенозидите, изолирани от Panax ginseng CA Mey., са сапонини с широки биологични свойства (92). Wang и др. съобщава, че ginsenoside Rg1 подобрява разстройствата на ученето и паметта при AD(болест на Алцхаймер)моделни мишки, индуцирани от А (93). Механизми, лежащи в основата на анти-AD(болест на Алцхаймер)Ефектите на гинзенозида включват повишаване на нивата на ацетилхолин в синаптичната цепнатина, увеличаване на броя на холинергичните рецептори и насърчаване на синтеза на нуклеинови киселини и протеини. In vitro проучвания показват, че ginsenoside Rg1 облекчава увреждането на ROS върху нервните клетки и потиска апоптозата на нервните клетки на плъх (94). Проучванията при животни показват, че ginsenoside Rg1 насърчава развитието на черепните нерви и увеличава броя на синапсите и плътността на мускариновите рецептори при мишки (94). В момента Radix Ginseng, като традиционна китайска медицина, се използва широко за лечение на деменция, включително AD(болест на Алцхаймер)в Китай. Горните проучвания предоставят научни доказателства за използването на Radix Ginseng като средство против AD(болест на Алцхаймер)лекарство.

3.4.3. Гипенозиди:Гипенозидите са серия от сапонини, изолирани от Gynostemma pentaphyllum (95). Те проявяват силни антиоксидантни свойства, проявяващи се като пречистване на свободните радикали и повишаване на нивата на SOD в мозъчните тъкани. В допълнение, гипенозидите са способни да стабилизират мембраната на невроните. Проучванията in vivo показват, че гипенозидите обръщат дегенерацията на способностите за учене и памет, индуцирани от А, което може да се припише на техните ефекти при потискане на анормалната експресия на циклини и коригиране на неравновесието на калциевата хомеостаза в невроните на хипокампа (96). Тези доказателства подкрепят употребата на Herba Gynostemmatis Pentaphylli при лечението на AD(болест на Алцхаймер)пациенти в клиники.

3.5. полизахариди

Понастоящем проучванията върху анти-AD(болест на Алцхаймер)ефектите на полизахаридите се фокусират главно върху тяхната дейност в имунорегулацията, антиоксиданта и удължаването на живота. Например, полизахаридите на спирулина са способни да подобрят симптомите на стареене на мишки, причинени от D-галактоза (97). Полизахаридите от Cistanche deserticola повишават толерантността към хипоксия и антиокислителното действие на стареещите мишки (98). Полизахаридите от Ganoderma lucidum намаляват нивото на MDA чрез повишаване на активността на SOD в хипокампуса на плъхове и потискане на активирането на астроцитите, причинени от A 25-35 чрез имунорегулаторни механизми (99). Rehmannia glutinosa олигозахариди (НПО) в зависимост от дозата подобряват способността за учене и памет при плъхове, засегнати от церебрална исхемия-реперфузия чрез намаляване на нивото на глутаминова киселина в хипокампуса и повишаване на нивата на фосфорилираната екстрацелуларна сигнал-регулирана киназа (ERK) и ацетилхолин (100). В допълнение, неправителствените организации предпазват хипокампалните неврони от нараняване от глутаминова киселина, което е свързано с техните ефекти при потискане на прекомерния прием на глюкоза от невроцитите (100).

4. Заключение и перспективи

В дългата история на развитието на традиционната китайска медицина много билки са открити и използвани за лечение на деменция в Китай. През последните десетилетия с напредъка на хроматографските и спектроскопските техники бяха изолирани няколко агента от тези билки и тяхната ефикасност срещу AD(болест на Алцхаймер)са тествани както in vitro, така и in vivo. Усилията, от една страна, илюстрират принципа на основаната на доказателства медицина за клинично използване на тези лекарства за лечение на AD(болест на Алцхаймер)и, от друга страна, откри много мономерни състави като обещаващи лекарства или водещи съединения за дизайн на лекарства при лечението на AD.

Използваните в момента медикаменти за лечение на БА(болест на Алцхаймер)са главно лекарства за управление на симптомите. Въпреки че подобряват симптоми като нарушения на паметта и играят ключова роля в лечението на AD(болест на Алцхаймер)понастоящем тези лекарства не са в състояние да обърнат развитието на AD. В светлината на патогенните сложности на AD, вероятно е малко вероятно едноцелевите лекарства да постигнат задоволителни лечебни ефекти. Някои агенти в категориите флавоноиди и фенилпропаноиди проявяват множество биологични свойства, които имат за цел да изкоренят първопричините за появата на AD и могат да представляват бъдещата посока на разработване на нови лекарства.

Някои проблеми съществуват и при изследването и разработването на естествени агенти като анти-AD(болест на Алцхаймер)лекарства. Резултатите от експериментите понякога са трудни за повторение или сравняване, тъй като те варират за една и съща билка в методите на изолиране или пречистване и съдържанието на ефективни съставки в различни изследвания. В допълнение, ефективността е трудно да се определи поради липсата на лекарства за положителен контрол в някои случаи. Изследване на природни продукти в профилактиката и лечението на AD(болест на Алцхаймер)започна късно и в момента най-вече остава на етап ин витро и проучвания върху животни. В дългосрочен план трябва да се положат усилия за скрининг и избор на оптимални сурови лекарства, установяване на регулаторни стандарти и нормализиране на принципите за оценка на ефикасността на лекарствата, за да се отворят нови пътища за AD(болест на Алцхаймер)изследвания и разработки на лекарства.

анти-Болест на Алцхаймер (AD) лекарство: билка цистанче

Препратки

1. Световен доклад за Алцхаймер 2009 г. Международна организация за болестта на Алцхаймер. http://www.alz.co.uk/research/files/ WorldAlzheimerReport.pdf

2. Huang Y, Mucke L. Механизми на Алцхаймер и терапевтични стратегии. клетка. 2012 г.; 148:1204-1222.

3. Новини. Китайска болест на Алцхаймер (ADC). HTTP:// www.adc.org.cn/html/news/qqzx_1268.shtml (достъп на 21 септември 2012 г.).

4. Chen CF, He CL, Chen HX, Sun YF, Pan X. Резюме на проучванията за деменция в Китай. Вестник на университета в Нингбо (издание за образователни науки). 2012 г.; 34:45- 50.

5. Новини. http://news.xinhuanet.com/life/2010-08/20/ c_12465497.htm (достъп на 21 септември 2012 г.).

6. Къмингс JL. Болест на Алцхаймер. N Engl J Med. 2004 г.; 351: 56-67.

7. Sun XT, Jin L, Ling PX. Преглед на лекарства за болестта на Алцхаймер. Drug Discov Ther. 2012 г.; 6:285-290.

8. Wang R, Yan H, Tang XC. Напредък в проучванията на хуперзин А, естествен инхибитор на холинестераза от китайската билкова медицина. Acta Pharmacol Sin. 2006 г.; 27:1-26.

9. Takata K, Kitamura Y, Saeki M, et al. Индуциран от галантамин амилоид-{бета} клирънс, медииран чрез стимулиране на микроглиални никотинови ацетилхолинови рецептори. J Biol Chem. 2010 г.; 285: 40180-40191.

10. Bertram L, Lill CM, Tanzi RE. Генетиката на болестта на Алцхаймер: Назад към бъдещето. неврон. 2010 г.; 68:270-281.

11. Чен Дж.Г. Лекарства за лечение на болестта на Алцхаймер. В: Фармакология: Том 17, Лекарства при лечението на невродегенеративни заболявания на централната нервна система (Yang BF, Su DF, eds.). 6-то изд., People's Medical Publishing House, Пекин, Китай, 2007 г.; стр. 151-155.

12. Behl C, Davis JB, Lesley R, Schubert D. Водородният пероксид медиира токсичността на амилоидния бета протеин. клетка. 1994 г.; 77:817-827.

13. Марк RJ, Lovell MA, Markesbery WR, Uchida K, Mattson MP. Роля на 4-хидроксиноненал, алдехиден продукт на липидната пероксидация, при нарушаване на йонната хомеостаза и невронална смърт, предизвикана от амилоиден бета-пептид. J Neurochem. 1997 г.; 68: 255-264.

14. Rottkamp CA, Raina AK, Zhu X, et al. Редокс-активното желязо медиира амилоид-бета токсичността. Free Radic Biol Med. 2001 г.; 30:447-450.

15. Wei W, Wang X, Kusiak JW. Сигнални събития при индуцирана от амилоид бета-пептид невронална смърт и инсулиноподобен растежен фактор I защита. J Biol Chem. 2002 г.; 277:17649-17656.

16. Mattson MP, Cheng B, Davis D, Bryant K, Lieberburg I, Rydel RE. бета-амилоидните пептиди дестабилизират калциевата хомеостаза и правят човешките кортикални неврони уязвими към ексцитотоксичност. J Neurosci. 1992 г.; 12:376-389.

17. У ЛЖ. Флавоноиди. В: Natural Medicine Chemistry (Wu LJ, ed.). 4-то изд., People's Medical Publishing House, Пекин, Китай, 2003 г.; стр. 173.

18. Wang Y, Cao J, Weng JH, Zeng S. Едновременно определяне на кверцетин, кемпферол и изорамнетин, натрупани в човешки ракови клетки на гърдата, чрез високоефективна течна хроматография. J Pharm Biomed Anal. 2005 г.; 39:328-333.

19. Hyun SK, Kang SS, Son KH, Chung HY, Choi JS. Бифлавон глюкозиди от жълти листа на Ginkgo biloba. Chem Pharm Bull (Токио). 2005 г.; 53:1200-1201.

20. Sastre J, Millan A, Garcia de la Asuncion J, et al. Екстрактът от гинко билоба (EGb 761) предотвратява стареенето на митохондриите, като предпазва от оксидативен стрес. Free Radic Biol Med. 1998 г.; 24:298-304.

21. Zhu JT, Choi RC, Chu GK, Cheung AW, Gao QT, Li J. Флавоноидите притежават невропротективни ефекти върху култивирани феохромоцитомни PC12 клетки: сравнение на различни флавоноиди при активиране на естрогенния ефект и при предотвратяване на клетъчна смърт, предизвикана от бета-амилоид. J Agric Food Chem. 2007 г.; 55:2438-2445.

22. Le Bars PL, Katz MM, Berman N, Itil TM, Freedman AM, Schatzberg AF. Плацебо-контролирано, двойно-сляпо, рандомизирано проучване на екстракт от Ginkgo biloba за деменция. Северноамериканска група за проучване на EGb. ДЖАМА. 1997 г.; 278: 1327-1332.

23. Manjanatha MG, Shelton S, Bishop ME, Lyn-Cook LE, Aidoo A. Диетични ефекти на соевите изофлавони дайдзеин и генистеин върху индуцираната от 7,12-диметилбенз[а]антрацен мутагенеза и карциногенеза на млечната жлеза при овариектомиран Big Blue трансгенен плъхове. Карциногенеза. 2006 г.; 27:2555-2564.

24. Wang CE, Liu SY. Компонентите, съдържанието и характеристиките на соевите изофлавони. Наука за храната. 1998 г.; 19:39-43.

25. Yue X, Lu M, Lancaster T, Cao P, Honda S, Staufenbiel M, Harada N, Zhong Z, Shen Y, Li R. Дефицитът на естроген в мозъка ускорява образуването на плака Abeta в животински модел на болестта на Алцхаймер. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102:19198-19203.

26. Яо М, Нгуен ТВ, Пайк Си Джей. Естрогенът регулира експресията на Bcl-w и Bim: Роля в защитата срещу индуцирана от бета-амилоиден пептид невронална смърт. J Neurosci. 2007 г.;

27: 1422-1433. 27. Heldring N, Pike A, Andersson S, Matthews J, Cheng G, Hartman J, Tujague M, Strom A, Treuter E, Warner M, Gustafsson JA. Естрогенните рецептори: Как сигнализират и какви са техните цели. Physiol Rev. 2007; 87:905-931.

28. Рак на гърдата и хормонозаместителна терапия: Съвместен повторен анализ на данни от 51 епидемиологични проучвания на 52 705 жени с рак на гърдата и 108 411 жени без рак на гърдата. Група за сътрудничество по хормонални фактори при рак на гърдата. Ланцет. 1997 г.; 350:1047-1059.

29. Beresford SA, Weiss NS, Voigt LF, McKnight B. Риск от рак на ендометриума относно употребата на естроген в комбинация с циклична прогестагенова терапия при жени в постменопауза. Ланцет. 1997 г.; 349: 458-461.

30. Равникар В.А. Съответствие с хормонозаместителната терапия: жените получават ли пълното въздействие на хормонозаместителната терапия за превантивни ползи за здравето? Здравни проблеми на жените. 1992 г.; 2:75-80; дискусия -2.

31. Escande A, Pillon A, Servant N, Cravedi JP, Larrea F, Muhn P, Nicolas JC, Cavailles V, Balaguer P. Оценка на селективността на лиганда с помощта на репортерни клетъчни линии, стабилно експресиращи естрогенен рецептор алфа или бета. Biochem Pharmacol. 2006 г.; 71:1459-1469.

32. Лий Ю.Б., Лий Х.Дж., Уон М.Х., Хуанг И.К., Канг Т.К., Лий Й.Й., Нам С.И., Ким К.С., Ким Е., Чеон Ш., Сон Х.С. Соевите изофлавони подобряват пространствено забавеното съпоставяне с място и намаляват загубата на холинергични неврони при възрастни мъжки плъхове. J Nutr. 2004 г.; 134:1827-1831.

33. Lund TD, West TW, Tian LY, Bu LH, Simmons DL, Setchell KD, Adlercreutz H, Lephart ED. Визуално-пространствената памет се подобрява при женските плъхове (но се инхибира при мъжките) от диетични соеви фитоестрогени. BMC Neurosci. 2001 г.; 2:20.

34. Пан Й, Антъни М, Уотсън С, Кларксън Т.Б. Соевите фитоестрогени подобряват работата на лабиринта на радиалната ръка при овариектомирани пенсионирани плъхове за разплод и не намаляват ползите от лечението със 17бета-естрадиол. Менопауза. 2000 г.; 7:230-235.

35. Хендерсън VW. Естроген-съдържаща хормонална терапия и риск от болестта на Алцхаймер: Разбиране на противоречиви изводи от наблюдателни и експериментални изследвания. Неврология. 2006 г.; 138:1031-1039.

36. Casini ML, Marelli G, Papaleo E, Ferrari A, D'Ambrosio F, Unfer V. Психологическа оценка на ефектите от лечението с фитоестрогени върху жени в постменопауза: Рандомизирано, двойно-сляпо, кръстосано, плацебо-контролирано проучване. Fertil Steril. 2006 г.; 85:972-978.

37. Birge SJ. Има ли роля естрогенната заместителна терапия в превенцията и лечението на деменция? J Am Geriatr Soc. 1996 г.; 44:865-870.

38. Pan Y, Anthony M, Clarkson TB. Ефект на естрадиол и соеви фитоестрогени върху холин ацетилтрансфераза и мРНК на нервния растежен фактор във фронталния кортекс и хипокампуса на женски плъхове. Proc Soc Exp Biol Med. 1999 г.; 221:118-125.

39. Pan Y, Anthony M, Clarkson TB. Доказателство за повишена регулация на мРНК на невротрофичен фактор, получен от мозъка, от соеви фитоестрогени във фронталния кортекс на пенсионирани женски плъхове за разплод. Neurosci Lett. 1999 г.; 261: 17-20.

40. Yeung DK, Leung SW, Xu YC, Vanhoutte PM, Man RY. Puerarin, изофлавоноид, получен от Radix Pueraria, потенцира независимата от ендотелиума релаксация чрез пътя на цикличния AMP в коронарната артерия на свинете. Eur J Pharmacol. 2006 г.; 552: 105-111.

41. Xu XH. Ефекти на пуерарин върху мастен супероксид при възрастни мишки, индуцирани от D-галактоза. Китайски вестник на китайската Materia Medica. 2003 г.; 28:66-69.

42. Yan FL, Lu G, Wang YQ, Hong Z. Ефект на пуерарин върху експресията на A 1-40 и Bax в мозъка на AD(болест на Алцхаймер)плъхове, предизвикани от A 25-35. Chin J Neuromed. 2006 г.; 5:158-161.

43. Jiang B, Liu JH, Bao YM, An LJ. Индуцирана от водороден пероксид апоптоза в pc12 клетки и защитният ефект на пуерарин. Cell Biol Int. 2003 г.; 27:1025-1031.

44. Zhang JJ, Zhong XM. Естественото лекарство при лечение на сенилна деменция: Напредък на изследванията. Вестник на университета Ляонин на TCM. 2009 г.; 11:47-49. 45. Li XL, Tong L. Напредък на изследванията върху химичните компоненти и фармакологичните ефекти на стъблото и листата на Baical Skullcap. Вестник на медицинския колеж Chengde. 2006 г.; 23:284-286.

46. ​​Zhao SM, Liu S, Yang HG, Kong XY, Song CJ, Liu YP. Защитен ефект на общия флавоноид на листата на Scutellaria baicalensis върху липидната пероксидация, предизвикана от миокардна исхемия-реперфузия при плъхове. Китайски журнал по анатомия. 2006 г.; 29:450-452.

47. Zuo YZ, Guan LH, Wang RT. Защитни ефекти на SSTF върху увреждането на невроните на хипокампуса, предизвикано от инжекция A 25-35. Вестник на медицинския колеж Chengde. 2009 г.; 26:5-7.

48. Ye H, Wang RT, Zuo YZ, Guan LH, Shen XB. Ефектът на общия флавоноид от стволови листа на Scutellaria Baicalensis срещу дефицит на учене и памет, индуциран от инжектиране на Abeta25-35 в хипокампус на плъх. Lishizhen Medicine и Materia Medica Research. 2009 г.; 20:879- 880.

49. Sun YX, Tang Y, Wu AL, Liu T, Dai XL, Zheng QS, Wang ZB. Невропротективен ефект на ликвидност срещу фокална церебрална исхемия/реперфузия при мишки чрез неговите антиоксидантни и антиапоптозни свойства. J Asian Nat Prod Res. 2010 г.; 12:1051-1060.

50. Yang Y, Bian GX, Lv QJ. Невропротекция и невротрофични ефекти на ликвидността върху първично култивирани хипокампални клетки. Китайски вестник на китайската Materia Medica. 2008 г.; 33:931-935.

51. Liu RT, Bian GX, Zou LB, Huang XW, Lv QJ. Невропротективни ефекти на ликвидността и нейните инхибиторни действия върху холинестеразната активност. Китайски вестник за нови лекарства. 2008 г.; 17:574-581.

52. Ko FN, Huang TF, Teng CM. Механизми на вазодилататорно действие на апигенин, изолиран от Apium graveolens в гръдна аорта на плъх. Biochim Biophys Acta. 1991 г.; 1115: 69-74.

53. Sugihara N, Arakawa T, Ohnishi M, Furuno K. Анти- и про-оксидативни ефекти на флавоноидите върху метал-индуцирана липидна хидропероксид-зависима липидна пероксидация в култивирани хепатоцити, натоварени с алфа-линоленова киселина. Free Radic Biol Med. 1999 г.; 27:1313-1323.

54. Zhao YH, Chen WQ, Luo SH, Yang H. Ефект на апигенин върху поведението на учене и памет при мишки с болест на Алцхаймер, индуцирана с D-галактоза. Вестник на колежа по фармация в Гуандун. 2005 г.; 21:292-294.

55. Kang SS, Lee JY, Choi YK, Kim GS, Han BH. Невропротективни ефекти на флавоните върху индуцирана от водороден пероксид апоптоза в SH-SY5Y клетки на невробластом. Bioorg Med Chem Lett. 2004 г.; 14:2261-2264.

56. Zhou MM, Xie HS, Zhang J, Zhang Q. Ефектът против стареене на апигенин върху стареещи мишки, индуциран от D-галактоза. Acad J Sec Mil Med Univ. 2007 г.; 28: 452-453.

57. Wu Y, Zhou SD, Li P. Определяне на флавоноиди в Hypericum perforatum чрез HPLC анализ. Яо Сюе Сюе Бао. 2002 г.; 37:280-282.

58. Лю XH, Лу HX. Естествени средства за лечение на деменция. Qilu Pharmaceutical Affairs. 2004 г.; 23:42-43.

59. Wu L, Cheng SY, Wang Q, Chen YB. Напредък в проучване на фармакологичните ефекти на активните компоненти на китайски билки върху болестта на Алцхаймер. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2004 г.; 29:387-389.

60. Zhu AQ, Li QX, Zhang XS, Teng CQ, Chu YD, Masters CL, George A, Cardamone T, Evin G. Ефекти на Rhodiola върху патологията на Алцхаймер и активността на открито поле при трансгенни мишки APP-C100. Китайски журнал по геронтология. 2004 г.; 24:530-533.