Напредък в изследванията върху немоторните симптоми в продромалната фаза на болестта на Паркинсон

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Паркинсонзаболяванее често срещано невродегенеративно заболяване и ранната диагностика и интервенция могат ефективно да подобрят прогнозата на пациенти с Parна кинсънзаболяване. Международното дружество по двигателни нарушения през 2015 г. подчерта важността на продромалния стадий наПаркинсонзаболяване, при които пациентите са развили централни или периферни невропатологични промени и пациентите могат да имат различна степен на немоторни симптоми и признаци, но ограничено движение. Симптомите все още не са достатъчни, за да се постави диагнозаПаркинсонзаболяване. Разбиране на текущите характеристики на немоторните симптоми и възможните биомаркери в продромалния стадий наПаркинсонзаболяванеще помогне на клиницистите да идентифицират подозиранияПаркинсонзаболяванепациенти по-рано. Характеристиките и възможните механизми на двигателните симптоми (хипосмия, нарушение на съня, когнитивен спад, невропсихиатрични симптоми и автономна дисфункция) и свързаните статии са класифицирани и описани, за да се подобри разбирането на клиницистите за немоторните симптоми при продромалнитеболестта на Паркинсон. Обърнете внимание и засилете съответните клинични ретроспективни или проспективни проучвания.

Заден план

болестта на Паркинсон(PD) е едно от най-честите бавно прогресиращи невродегенеративни заболявания при възрастните хора. Анормалното отлагане в тялото е основната патологична промяна [1]. Типичните двигателни симптоми на PD(болестта на Паркинсон)са тремор, ригидност, брадикинезия и постурални аномалии на походката. Последните проучвания показват, че характерните неврологични патологични промени настъпват години или повече от десетилетие преди началото на типичните двигателни симптоми при PD(болестта на Паркинсон)пациенти. В допълнение към екологичните и генетичните фактори, много немоторни симптоми също се откриват в продромалната фаза на PD(болестта на Паркинсон)пациенти, като хипосмия, нарушение на съня, когнитивен спад, афективно разстройство и автономна дисфункция [2]. Ранната диагностика на PD е от решаващо значение за навременна и ефективна интервенция при прогресиране на заболяването [1]. През 2015 г. Международната асоциация за болестта на Паркинсон и двигателните разстройства преразгледа диагностичните критерии за продромална PD(болестта на Паркинсон), което особено подчертава значението на клиничните немоторни симптоми като ранни маркери на PD(болестта на Паркинсон)[3]. Следващото ще опише главно връзката между често срещаните PD(болестта на Паркинсон)продромални немоторни симптоми и PD(болестта на Паркинсон).

ползи от салса от билки цистанчезаPD и AD

Продромални немоторни симптоми на болестта на Паркинсон

2.1 хипосмия

Обонятелната дисфункция е една от проявите на PD без физическо натоварване(болестта на Паркинсон). Доклад от национално напречно проучване показа, че 88． 43 процента от PD(болестта на Паркинсон)пациентите ще имат хипосмия [4]. Обонятелната информация навлиза главно в първичния обонятелен кортекс директно от обонятелната луковица през обонятелния тракт, включително предното обонятелно ядро, пириформен кортекс, обонятелен туберкул, енторхинална област, периамиг дала кортекс и медиална амигдала, и по-нататък се проектира към вторичния обонятелен кортекс , като хипокампус, амигдала комплекс [5]. В същото време предаването на миризма включва регулиране на множество предаватели като допамин, ацетилхолин, норепинефрин и серотонин. Според класическото стадиране на Braak, някои проучвания спекулират, че продромалната обонятелна дисфункция при PD(болестта на Паркинсон)пациентите се дължи главно на появата на синапс в първичния и вторичния обонятелен център и други области, свързани с обонянието, преди да бъдат включени периферните нерви, средният мозък, мозъчната кора и други части. Патологично отлагане на ядрени протеини [6]. В същото време проучванията показват, че обонятелната дисфункция може да не е напълно свързана с патологията на обонятелната структура. Невродегенерацията на амигдалата и функционалните промени на свързаните с болестта невротрансмитери също могат да доведат до появата на обонятелна дисфункция при PD(болестта на Паркинсон) [6,7].

Обонятелната дисфункция може да бъде разделена на разстройство на разпознаването на миризми, разстройство на обонятелната дискриминация и разстройство на обонятелната памет, а свързаните с това прояви могат дори да се появят десетилетия преди PD(болестта на Паркинсон)е диагностициран. Проспективно проучване съобщава, че обонятелната дисфункция е най-ранната продромална немоторна проява в популация със спорадично разстройство на съня с бързи движения на очите (iRBD), датираща от 22 години преди началото на типичните двигателни симптоми при PD(болестта на Паркинсон) и диагностичната точност беше висока ({{0}}.889, 95 процента CI 0.825-0.954) [8]. Обонятелната дисфункция е по-специфична при PD(болестта на Паркинсон)в сравнение с други немоторни прояви на PD(болестта на Паркинсон)продромална фаза. Проспективно проучване на 1847 50-годишни хора без PD(болестта на Паркинсон)показват, че 60 процента от пациентите с диагноза PD(болестта на Паркинсон)след 5 години проследяване са имали хипосмия в началото, в сравнение със само 29 процента от тези без диагноза PD(болестта на Паркинсон). There is hyposmia at the baseline level [9]. Another retrospective study showed that anosmia was 75% sensitive and 86% specific for differentiating patients >50 години с диагноза ПБ(болестта на Паркинсон)5 години и аносмия в PD(болестта на Паркинсон)и деменция с телца на Lewy (Dementia with Lewy Bodies, DLB) изглежда е специфична проява в продромалната фаза и понастоящем няма доказателства, че има аносмия в продромалната фаза на болестта на Хънтингтън, спиноцеребеларна атаксия или прогресивна супрануклеарна парализа [10]. ]. В същото време някои проучвания показват, че има частично припокриване между патофизиологичните промени на обонятелната дисфункция в продромалния стадий на PD(болестта на Паркинсон)и други немоторни симптоми, като когнитивно увреждане и нарушения на съня [11].

Антипаркинсонова болест: лекарство от билка Cistanche

2.2 Нарушения на съня

80 процента от PD(болестта на Паркинсон)пациентите имат проблеми със съня [12]. В допълнение към двигателните симптоми и немоторните симптоми на PD(болестта на Паркинсон), което може да причини нарушения на съня при пациенти, някои PD(болестта на Паркинсон)пациентите също могат да имат нарушения на съня като основни клинични прояви в продромалната фаза. Общите симптоми са свързани с PD(болестта на Паркинсон). Нарушенията на съня включват главно: безсъние, синдром на неспокойните крака, RBD, прекомерна сънливост през деня, обструктивна сънна апнея и нарушение на ритъма на съня [13]. Сред тях бързият RBD има най-висока чувствителност при прогнозиране на появата на PD(болестта на Паркинсон), а нарушенията в ритъма на съня, сънната апнея и безсънието също са възможни рискови фактори за PD(болестта на Паркинсон).

RBD се проявява като парасомния, свързана с лоши сънища във фазата на бързо движение на очите (rem) по време на сън [14]. Патогенезата на RBD се фокусира главно върху включването/изключването на фазата на бърз сън в мозъчния ствол и продълговатия мозък. Локус коерулеус, дорзолатерално тегментално ядро, ядро ​​на понтинния педункул, ядро ​​на рафа, гигантски клетъчен ретикулум на продълговатия мозък и вентролатерален ретикулоспинален тракт, които участват в регулирането на съня rem, могат да причинят RBD. Появата на заболяването се диагностицира основно клинично чрез полисомнография [15, 16]. Настоящите проучвания предполагат, че iRBD е ранният стадий на -синуклеинопатията и повечето пациенти с iRBD имат анормално отлагане на -синуклеин, локализиран главно в мозъчния ствол (sublocus coeruleus и гигантско клетъчно ядро), диенцефалона, амигдалата и обширния мозък. Неокортекс [17]. Не само това, пациентите с iRBD също имат анормални патологични промени на -синуклеин в периферните нерви, които могат да включват паравертебралната симпатична верига, ганглиите в епикардната мастна тъкан и миентеричния сплит [17]. С удължаването на симптомите на RBD, вероятността от пациенти с когнитивно увреждане, автономно разстройство и хипосмия също постепенно се увеличава, което може да е свързано с мястото на отлагане на -синуклеин [18]. Schenck и др. проведоха проспективни проучвания съответно през 1996 г. и 2013 г. и установиха, че делът на пациентите с iRBD, които са развили PD(болестта на Паркинсон)е 38 процента след 4 години проследяване, а делът на PD(болестта на Паркинсон)развити след 16 години проследяване се увеличи до 44,5 процента. 8 процента [19]. Скорошно проспективно проучване на 174 пациенти с iRBD със средно проследяване от 4 години показа, че 65 пациенти са развили невродегенеративни заболявания, свързани с -синуклеин, от които 24 са били PD(болестта на Паркинсон)[18]. Въпреки че RBD, като важна клинична проява на PD(болестта на Паркинсон)продромален стадий, как да инициирате или ускорите PD(болестта на Паркинсон)прогресията все още е неясна, клинично е възможно да се подобри прогнозата за бъдеща PD(болестта на Паркинсон)чрез характеристиките на случая на пациенти с iRBD, като напреднала възраст, мъжки пол, сънливост през деня и клинични съпътстващи заболявания. Пациентите страдат от хипосмия, разстройство на цветовата дискриминация, депресия, автономна дисфункция и когнитивно увреждане или образни характеристики на анормално отлагане на -синуклеин в централната нервна система [15, 20].

В допълнение към RBD, нощната сънна апнея е независим рисков фактор за PD(болестта на Паркинсон). Проучване, включващо 1944 пациенти със сънна апнея, показва, че 0.0 процента от пациентите развиват PD(болестта на Паркинсон)след 3 години в сравнение с нормалните контроли. Сред тях мъжете и пациентите със сънна апнея над 60 години са по-склонни да страдат от PD(болестта на Паркинсон)[21]. Това може да е свързано с факта, че хроничният индуциран от хипоксия оксидативен стрес и възпалителният отговор, причинени от нощна сънна апнея, ускоряват увреждането на допаминовите неврони на substantia nigra [15]. Някои учени смятат, че влошаването на качеството на съня и нарушението на ритъма на съня, придружаващо стареенето, също е патогенният фактор на PD(болестта на Паркинсон). Проучванията показват, че намалената активност на бавновълновия сън при възрастните хора обикновено се свързва с атрофия на медиалното префронтално сиво вещество, докато активността на бавновълновия сън отразява синаптичната плътност или силата на кортикалните синапси [15]. Друго проучване показа, че дисбалансът в ритъма на съня, причинен от стареенето, засяга директно глутаматергичната система на централната нервна система, за да изчисти анормалните протеини в цереброспиналната течност, включително -синуклеин, амилоид (амилоид-бета протеин, A), TDP-43 и фосфорилиран тау протеин и др., и прекомерното отлагане на тези протеини са свързани с появата и развитието на PD(болестта на Паркинсон)заболяване [22]. Не само това, нарушенията в ритъма на съня или хроничното безсъние, причинени от работа или начин на живот, също са рискови фактори за продромална PD(болестта на Паркинсон). Проспективно проучване показа, че медицинските сестри, които често работят нощни смени, имат повишен риск от PD(болестта на Паркинсон)в сравнение с медицинските сестри, които не работят нощни смени. [23], пациентите с хронична инсомния над 3 m имат по-висок риск от развитие на PD(болестта на Паркинсон)отколкото нормалните хора, което може да е свързано с анормална концентрация на мелатонин, причинена от промени в циркадния ритъм, докато серумните концентрации на мелатонин и кортизол при PD(болестта на Паркинсон)пациентите са по-високи от тези при нормалните хора. Появата на дневна сънливост в продромалната фаза на PD(болестта на Паркинсон)може също да бъде свързано с промени в циркадния ритъм [15], но специфичният механизъм все още трябва да бъде проучен в големи извадкови проучвания.

ЦистанчеГенсенгповишаване на познавателните способности и подобряване на паметта

2.3 Когнитивен спад

Изследванията показват, че 32,9 процента от новодиагностицираните PD(болестта на Паркинсон)пациентите имат леко когнитивно увреждане (леко когнитивно увреждане, MCI) [24] и 83 процента от пациентите с PD-MCI ще прогресират до PD(болестта на Паркинсон)деменция в последващо проучване до 20 години (деменция при болест на Паркинсон, PDD) [25]. Когнитивни увреждания, свързани с PD(болестта на Паркинсон)се проявяват главно в когнитивни области като внимание, изпълнителна сила, език и визуално-пространствена ориентация [26]. Проучванията показват, че пациентите с PD-MCI с по-тежки функционални увреждания, свързани със задния кортекс, се сравняват с увреждания на челния лоб. Пациентите с тежка PDMCI са по-склонни да прогресират до PDD [27]. В сравнение с други дегенеративни заболявания, феноменът на увреждане на паметта при PD(болестта на Паркинсон)пациенти в ранния стадий не е изпъкнал, а в PDD стадия, на базата на гореспоменатото увреждане на когнитивната област, той се развива допълнително във визуална и словесна памет, работа и учене и памет. Щетите [28] ]. Когнитивното увреждане, свързано с PD(болестта на Паркинсон)е свързано главно с дегенерация на субкортикални неврони и атрофия на съответните ядра или кора, причинена от анормално отлагане на синуклеин, което обикновено не включва хипокампуса [28, 29]. Дегенерацията на субкортикалните неврони може да причини анормална секреция на различни невротрансмитери, сред които намалената способност на холинергичните неврони да предават ацетилхолин се проявява ясно в nucleus basalis на Meynert (nbM), докато малкото абнормно отлагане на тялото на Люис също е много често при nbM и невронната дегенерация на nbM понастоящем се счита за един от важните показатели за разграничаване на PD(болестта на Паркинсон)от болестта на Алцхаймер (AD) [30].

Характерното увреждане на когнитивната област е важна клинична проява на продромалния стадий на PD(болестта на Паркинсон). Скорошно проспективно проучване потвърди, че средната предварителна диагноза на PD(болестта на Паркинсон)пациентите са били 5. В рамките на 6 години резултатите от Mini-Mental State Examination (MMSE) вече показват низходяща тенденция; 7. В рамките на 1 година пациентите са имали значително нарушен тест за заместване на букви и цифри (LDST); и тестовите задачи на Stroop също бяха диагностицирани при PD(болестта на Паркинсон)пациенти в сравнение с нормалните контроли. Първият е средно 3,8 до 6. Разликите се появяват в рамките на 2 години; и влошаване на паметта е настъпило преди PD(болестта на Паркинсон)диагноза 1. 5 г. постепенно се проявява [31]. Ако продромалната фаза е придружена от нарушения на постуралния баланс, сънливост през деня, автономни нарушения или RBD при пациенти с MCI, рискът от прогресия до PDD е значително повишен [28, 32]. В допълнение към характерните характеристики на увреждане на когнитивния домейн, всички носители на алел ε4 на аполипопротеин Е (ApoE), тау (свързан с микротубулите протеин тау, MAPT) генна мутация, H1/H2 хаплотип и глюкозни мозъчни мутации в гена на глюкоцереброзидазата (GBA) рискови фактори за когнитивно увреждане, свързано с продромална PD(болестта на Паркинсон)[28]. В допълнение, с развитието на медицинската технология за изображения при пациенти с продромален PD(болестта на Паркинсон)и пациенти с PD-MCI и PDD с ясна диагноза, то също така дава известна информация за пациентите с MCI в продромалния стадий. Проучванията показват, че функционалното магнитно-резонансно изобразяване (fMRI) и свързаната с метаболизма позитронно-емисионна томография (позитронно-емисионна томография, PET) при пациенти с PD с когнитивно увреждане са по-склонни към двустранна атрофия на фронталния лоб, тилния лоб, париеталния лоб и опашното ядро ​​и хипометаболизъм [33,34], дифузионното тензорно изобразяване (DTI) показа, че пациентите, които са развили PDD, са по-склонни да имат повишена средна дифузивност (MD) в централното бяло вещество [35], а холинергичният PET предполага, че пациентите, развили PDD, са по- има вероятност да разработи PDD. Холинергичната активност на фронталния и темпоралния кортекс е склонна към намаляване [36]. По подобен начин, някои биомаркери в гръбначно-мозъчната течност също могат да играят роля в прогнозирането на посоката на когнитивното увреждане при PD(болестта на Паркинсон), а проучванията показват, че ниски нива на A 42, високи нива на протеин, свързващ сърдечните мастни киселини, и високи нива на -synucleus. Всички протеини могат да играят роля в прогнозирането на тенденцията на намаляване на когнитивната функция, свързана с продромалния период на PD(болестта на Паркинсон) [28].

Защитете невроните и подобрете паметта:добавки цистанче

2.4 Невропсихични симптоми

30 процента от PD(болестта на Паркинсон)пациентите имат различна степен на симптоми на тревожност и депресия, от които депресивните симптоми са основните прояви [37]. В допълнение към вторичните фактори, свързаните с PD психиатрични симптоми са свързани главно с дисбаланса на невротрансмитерите в централната нервна система. Клиничните статистики са установили, че времевият прозорец от първата поява на депресивни симптоми до диагностицирането на PD(болестта на Паркинсон)може да варира от 1 m до 36 години, със среден продромален период от 10 години [38]. Поради липсата на специфичност в честотата на депресия в популацията [39], обикновените депресивни симптоми са от малко значение за диагностицирането на продромална PD(болестта на Паркинсон)[40]. Проспективни проучвания показват, че пациенти със симптоми на тревожност и депресия в продромалния стадий на PD(болестта на Паркинсон), в сравнение с нормалната контролна група, нямат очевидна специфичност в продромалния стадий, с изключение на леко намаление на резултатите, само в продромалния стадий 2. Афективните смущения при PD(болестта на Паркинсон)пациентите стават значими едва след около 3 години [31]. Проучванията на кръстосани симптоми обаче също предполагат, че ако пациентите с депресия имат фамилна анамнеза за PD(болестта на Паркинсон), хипосмия, запек, лека дискинезия или хиперехогенна субстанция нигра, те също са потенциални клинични маркери за прогресиране до PD [40-43]. Скорошни проучвания показват, че пациентите с голямо депресивно разстройство (MDD) и горните съпътстващи симптоми имат значително по-висока склонност към развитие на PD(болестта на Паркинсон) [44].

2.5 Вегетативна дисфункция

Вегетативната дисфункция се счита за една от немоторните прояви на PD(болестта на Паркинсон), дори 10–20 години преди PD(болестта на Паркинсон)диагноза [45]. В същото време автономната дисфункция, комбинирана с други немоторни симптоми, особено RBD и хипосмия, е от голямо значение за диференциалната диагноза на -синуклеинопатии [8]. Напречно проучване показа, че около 84 процента от PD(болестта на Паркинсон)пациентите са имали автономна дисфункция [46], а дисфункциите на сърдечно-съдовата система, храносмилателната система, пикочно-половата система и движението на зениците са по-чести. Тези прояви могат да бъдат причинени от ранно невродегенеративно заболяване, включващо дорзалното моторно ядро ​​на блуждаещия нерв и дегенерация на алфа-синуклеин в неврити на Lewy и телца на Lewy на симпатиковите ганглии заедно със сърцето, периадреналната тъкан, пикочния мехур, кожата, дебелото черво и симпатиковите ганглии причинени от отлагане [10]. Сърдечно-съдовите симптоми са най-често откриваните и изследвани прояви на автономна дисфункция, които са почти универсални при PD(болестта на Паркинсон)пациенти и може да предшества двигателни симптоми, включително ортостатична хипотония, хипотония и хипертония в легнало положение. , но се влияе силно от фактори като лекарства, възраст, околна среда, време за измерване на кръвното налягане и характеристики на пробата. Съобщава се, че сърдечната честота в покой < 70="" bpm="" в="" легнало="" положение="" и="" реакцията="" на="" сърдечната="" честота="">< 10="" bpm="" след="" постурални="" промени="" са="" тясно="" свързани="" с="" трансформацията="" на="" фенотипа="" на="" pd/dlb="" след="" изключване="" на="" понижаването="" на="" кръвното="" налягане="" [47,="" 48].="" стомашно-чревните="" симптоми="" включват="" главно="" запек,="" слюноотделяне="" и="" затруднено="" преглъщане.="" сред="" тях="" запекът="" е="" често="" срещано="" оплакване="" във="" всички="" стадии="" на="" идиопатичната="">(болестта на Паркинсон), а честотата на заболеваемост може да достигне 70 процента до 80 процента преди PD(болестта на Паркинсон)диагноза и може да се появи 10 до 16 години преди типичните двигателни симптоми на PD(болестта на Паркинсон)се появяват [8, 9]. Някои проучвания показват, че еректилната дисфункция може да се появи през първите 10 до 16 години от продромалния период на PD(болестта на Паркинсон), и се появява последователно с ортостатична хипотония. Симптомите на пикочните пътища се появяват главно 7 до 9 години преди ПД(болестта на Паркинсон)фенотипна трансформация, относително късни и леки симптоми [8].

Резюме и перспектива

За да обобщим, немоторните симптоми в продромалната фаза на пациенти с ПД играят много важна роля в патофизиологичното развитие на ПД(болестта на Паркинсон). Патологичната основа на различни немоторни симптоми и съответната невронална дегенерация, -синаптично ядро ​​Анормалното отлагане на протеин е свързано, но клинично, редът на продромалните немоторни симптоми при PD(болестта на Паркинсон)пациенти все още е нередовен. В допълнение, голям брой проучвания потвърждават, че появата и развитието на немоторни симптоми в продромалния стадий на PD(болестта на Паркинсон)се припокриват и взаимодействат един с друг. Специфичната патогенеза на увреждането на всяка система в продромалния стадий на PD(болестта на Паркинсон)все още е неясен и все още е необходимо широкомащабно проспективно проучване в клиничната практика. Наблюдавайте характеристиките на появата и развитието на различни немоторни симптоми, използвайте серум, цереброспинална течност, образни и други биомаркери за цялостен анализ и намерете комбинация от биомаркери с изключително висока чувствителност и специфичност, за да улесните скрининга на специфичен PD(болестта на Паркинсон)прекурсори. За по-добро прогнозиране на тенденцията на развитие на дългосрочен PD(болестта на Паркинсон), това е благоприятно за ранна диагностика и ранна намеса на клиницистите и в крайна сметка постига целта да бъде от полза за пациентите.

Препратки

［1］Boeve BF［ Идиопатично ＲEM нарушение на поведението на съня в развитието наболестта на Паркинсон［J］． Lancet Neurol, 2013, 12 (5): 469482.

［2］Морли Дж.Ф., Хъртиг Х.И. Текущо разбиране и управление наболестта на Паркинсон: пет нови неща［J］． Неврология, 2010, 75 (18 Suppl 1): S9-S15．

［3］Berg D, Postuma ＲB, Adler CH, et al． MDS изследователски критерии за продромаленболестта на Паркинсон［J］． Mov Disord, 2015, 30: 1600-1609.

［4］Sun Q, Wang T, Jiang TF и ​​др. Клиничен профил на китайски дългосроченПаркинсонболестПреживелите с 10 години продължителност на заболяването и след това［J］． Aging Dis, 2018, 9 ( 1) : 8-16.

[5] Група по ринология към Редакционния комитет на Китайски журнал по отоларингология - Хирургия на главата и шията, Група по ринология на Китайската медицинска асоциация Отоларингология - Клон хирургия на главата и шията. Експертен консенсус относно диагностиката и лечението на обонятелни разстройства (2017) [J]. Китайски журнал по отоларингология - Хирургия на главата и шията, 2018 г., 53 (7): 484-494.

［6］Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, et al． Идиопатичната хипосмия като предклиничен признак наПаркинсонзаболяване［J］． Ann Neurol, 2004, 56 (2): 173-181.

7］Ｒос GW, Petrovitch H, Abbott ＲD, et al. Асоциация на обонятелната дисфункция с риск за бъдещетоболестта на Паркинсон［J］． Ann Neurol, 2008, 63 ( 2) : 167-173.

［8］Fereshtehneiad SM, Yao C, Pelletier A, et al［ Еволюция на продромаболестта на Паркинсони деменция с телца на Леви: проспективно проучване［J］． Brain, 2019, 142 (7) : 2051-2067.

［9］Lerche S, Seppi K, Behnke S, et al． Ｒрискови фактори и продромални маркери и развитието наболестта на Паркинсон［J］． J Neurol, 2014, 261 (1): 180-187.

［10］Moscovich M, Heinzel S, Postuma ＲB, et al． Колко специфични са немоторните симптоми в продрома наболестта на Паркинсонв сравнение с други двигателни нарушения［J］． Паркинсонизъм Ｒelat Disord, 2020, 10 (3) : 1353-8020．

［11］Bohnen NI, Müller ML. In vivo неврохимично изобразяване на обонятелна дисфункция вПаркинсонзаболяване［J］． J Neural Transm (Виена), 2013, 120 (4): 571-576.

［12］Dhawan V, Healy DG, Pal S, et al． Проблеми, свързани със съня наПаркинсонзаболяване［J］． Age Ageing, 2006, 35 (3): 220-228.

［13］Zuzuárregui J, По време на EH． Проблеми със съня вПаркинсонболести тяхното управление［J］． Невротерапия, 2020 г.

［14］Schenck CH, Bundle SＲ, Ettinger MG, et al． Хронични поведенчески разстройства на човешкия ＲEM сън: нова категория парасомния［J］．Sleep,1986,9(2) : 293-308．

［15］Bohnen NI, Hu M． Нарушенията на съня като потенциален риск и прогресиращ фактор заПаркинсонболест［J］． J Parkinsons Dis, 2019, 9 (3) : 603-614.

[16] Boeve BF, Silber MH, Saper CB, et al.

［17］Braak H, Del TK, Ｒüb U, et al． Стадиране на мозъчна патология, свързана със спорадичниПаркинсонзаболяване［J］． Neurobiol Aging, 2003, 24 (2): 197-211.

［18］Иранцо А, Фернандес-Аркос А, Толоса Е и др. Риск от невродегенеративно разстройство при идиопатично ＲEM разстройство на поведението на съня: проучване при 174 пациенти［J］． PLoS One,2014,9(2): e89741．

［19］Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ и др. Клинико-патологични корелации в 172 случая на разстройство на поведението при сън с бързи движения на очите със или без съпътстващо неврологично разстройство［J］． Sleep Med, 2013, 14 (8): 754-762.

［20］Burn DJ, Anderson K． За сън, вероятно за обезумяване: ＲBD и когнитивен спад вПаркинсонзаболяване［J］． Mov Disord, 2012, 27 (6) : 671-673.

［21］Chou PS, Lai CL, Chou YH и др. Сънна апнея и последващият риск отболестта на Паркинсон: 3-годишно национално проучване, базирано на населението［J］． Neuropsychiatr Dis Treat, 2017, 13: 959-965.

［22］Liff JJ, Wang M, Liao Y и др. Параваскуларен път улеснява потока на CSF през мозъчния паренхим и изчистването на интерстициалните разтворени вещества, включително амилоид ［J］． Sci Transl Med, 2012, 4 (147): 111-147.

［23］Chen H, Schernhammer E, Schwarzschild MA, et al． Проспективно проучване на работата през нощта, продължителността на съня и риска отболестта на Паркинсон［J］． Am J Epidemiol, 2006, 163 (8): 726-730.

［24］Santangelo G, Vitale C, Picillo M, et al． Леко когнитивно увреждане при новодиагностицираниболестта на Паркинсон: Надлъжно проспективно проучване［J］． Паркинсонизъм Ｒelat Disord, 2015, 21 (10): 1219-1226.

［25］Hely MA, Ｒeid WG, Adena MA, et al． Многоцентровото проучване в Сидни наболестта на Паркинсон: неизбежността на деменцията на 20 години［J］． Mov Disord, 2008, 23 (6): 837-844.

［26］Петрова М., Ｒайчева М., Трайков Л. Когнитивен профил на най-ранния стадий на деменция вболестта на Паркинсон［J］． Am J Alzheimers Dis Other Demen, 2012, 27( 8) : 614-619．

［27］Williams-Gray CH, Mason SL, Evans JＲ, et al． Проучването на CamPaIGN наболестта на Паркинсон: 10-годишна перспектива в кохорта, базирана на популация на инцидент［J］． J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2013, 84 (11): 1258-1264.

［28］ Hanagasi HA, Tufekcioglu Z, Emre M． Деменция вболестта на Паркинсон［J］． J Neurol Sci, 2017, 374: 26-31.

［29］ Apostolova LG, Beyer M, Green AE, et al［ Хипокампални, опашни и вентрикуларни промени вболестта на Паркинсонсъс и без деменция［J］． Mov Disord, 2010, 25 ( 6) : 687-695．

［30］ Liu AK, Chang ＲC, Pearce ＲK, et al． Nucleus basalis на Meynert преразгледан: анатомия, история и различно участие в Алцхаймер иПаркинсонзаболяване［J］． Acta Neuropathol, 2015, 129 (4): 527-540.

［31］ Darweesh SK, Verlinden VJ, Stricker BH, et al． Траекториите на преддиагностичното функциониране вболестта на Паркинсон［J］． Brain, 2017, 140 (2) : 429-441.

［32］ Génier MD, Postuma ＲB, Escudier F, et al． Как започва деменцията с телца на Леви? продромални когнитивни промени при ＲEM разстройство на поведението на съня［J］． Ann Neurol, 2018, 83 ( 5) : 1016-1026.

［33］Peraza LＲ, Collopy SJ, Firbank MJ и др. Ｒтестващо състояние вПаркинсонзаболяванедеменция и деменция с телца на Леви: общи черти и разлики［J］． Int J Geriatr Psychiatry, 2015, 30 (11): 1135-1146.

［34］Павезе Н． PET изследвания вПаркинсонзаболяванедвигателна и когнитивна дисфункция［J］． Паркинсонизъм Ｒelat Disord, 2012, 18 (Допълнение 1): S96-S99．

［35］Duncan GW, Firbank MJ, Yarnall AJ, et al． Изобразяване на сиво и бяло вещество: биомаркер за ранно когнитивно уврежданеПаркинсонзаболяване［J］． Mov Disord, 2016, 31 ( 1) : 103-110．

［36］Hilker Ｒ, Thomas AV, Klein JC, et al． Деменция при болест на Паркинсон: функционално изобразяване на холинергични и допаминергични пътища ［J］． Неврология, 2005, 65 (11): 1716-1722.

［37］Барон П, Антонини А, Колосимо С и др. Проучването PRIMO: Многоцентрова оценка на немоторните симптоми и тяхното въздействие върху качеството на живот вПаркинсонзаболяване［J］． Mov Disord, 2009, 24 (11) : 1641-1649.

［38］Leentjens AF, Van den Akker M, Metsemakers JF, et al． По-висока честота на депресия, предхождаща началото наПаркинсонзаболяване: изследване на регистъра［J］． Mov Disord, 2003, 18 ( 4) : 414-418.

［39］Murray CJ, Vos T, Lozano Ｒ, et al． Години на живот, коригирани спрямо уврежданията (DALYs) за 291 заболявания и наранявания в 21 региона,1990-2010: систематичен анализ за Глобалното проучване на тежестта на болестите 2010［J］． Lancet, 2012, 380 (9859): 2197-2223.

［40］Постума ＲB, Aarsland D, Barone P, et al． Идентифициране на продромаленПаркинсонзаболяване: предмоторни нарушения приПаркинсонзаболяване［J］．Mov Disord,2012,27(5) : 617-626．

［41］Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, Herpertz SC, et al［ Хиперехогенността на субстанция нигра при пациенти с депресия е свързана с двигателна асиметрия и нарушена плавност на думите［J］． Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2009, 259 (2): 92-97.

［42］Liepelt-Scarfone I, Behnke S, Godau J, et al［ Ｒразкриване на рискови фактори и предполагаеми премоторни маркери заПаркинсонзаболяване［J］． J Neural Transm (Виена), 2011, 118 (4): 579-585.

［43］Walter U, Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, et al．Паркинсонзаболяванеаномалии, подобни на сонография на среден мозък, са чести при депресивни разстройства［J］． Brain, 2007, 130 (Pt 7) : 1799-1807.

［44］Walter U, Heilmann Ｒ, Kaulitz L, et al． Прогноза заПаркинсонзаболяванеслед тежка депресия: десетгодишно проследяващо проучване［J］． J Neural Transm (Виена), 2015, 122 (6): 789-797.

［45］Постума ＲB, Gagnon JF, Pelletier A, et al． Продромални автономни симптоми и признациПаркинсонзаболяванеи деменция с телца на Леви［J］． Mov Disord, 2013, 28 ( 5) : 597-604．

［46］Arnao V, Cinturino A, Valentino F, et al． При пациенти с болест на Паркинсон автономните симптоми са чести и са свързани с други немоторни симптоми［J］． Clin Auton Ｒes, 2015, 25 ( 5) : 301-307.

［47］Palma JA, Carmona-Abellan MM, Barriobero N, et al． Нарушена ли е сърдечната функция при премоторПаркинсонзаболяване? Ретроспективно кохортно проучване［J］． Mov Disord, 2013, 28 ( 5) : 591-596．

［48］Кауфман Х, Норклиф-Кауфман Л, Палма JA, и др. Естествена история на чистата автономна недостатъчност: Проспективна кохорта от Съединените щати［J］．Ann Neurol,2017,81(2) : 287-297．