Емпаглифлозин при възрастни с хронично бъбречно заболяване (ХБН): Настоящи доказателства и място в терапията

Резюме:Хронично бъбречно заболяваненасоките и терапията, модифицираща заболяването, претърпяха драматична промяна през последните 5 години. Класът лекарства на инхибиторите на SGLT2 е катапултиран от лекарства за управление на хипергликемия къмсърдечно-съдови и бъбречни заболяванияподобряващи терапии. Множество изпитания разглеждат специалносърдечно-съдови и бъбречни крайни точкиса довели до благоприятни резултати. Този преглед ще бъде насочен към empagliflozin и вълнуващото пътуване, което е предприел по този път. Емпаглифлозин е изследван захипергликемия, сърдечно-съдови, икрайни точки за увреден бъбрек. И дветепациенти с диабети без са били стриктно проучени и са показали изненадващи резултати. Ще бъдат показани основните последици за пациентите на емпаглифлозин. Бъдещите проучвания и насоки са силно очаквани, за да допринесат за нарастващите знания за класа инхибитори на SGLT2, както и да открият възможности за нови болестни състояния, които да се възползват от емпаглифлозин.

Ключови думи: емпаглифлозин, SGLT2,хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдови заболявания, диабет, краен стадий на бъбречно заболяване

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ЗНАЕТЕ НОВА БИЛКОВА ФОРМУЛА НА ЦИСТАНШЕ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ХБН

Въведение

Хиперфилтрацияе движещата сила, която води нефроните до гломерулосклероза и в крайна сметка води дохронично бъбречно заболяване(CKD) и краен стадийзаболяване на бъбреците(ESKD). Следователно беше интуитивно, че намаляването на хиперфилтрацията е основната парадигма за забавяне на прогресията на ХБН.

Преди малко повече от 2 десетилетия за първи път станахме свидетели на забележителни проучвания, включващи клас лекарства, инхибиторите на ренин-ангиотензин-алдостерон (RAASi), които адресираха тази парадигма и проправиха пътя към това как сме управлявали пациенти с диабетно бъбречно заболяване (DKD) , като средство за забавяне прогресията на ХБН. Оттогава това пространство е мъртво мълчаливо до неотдавнашното въвеждане на нов клас терапевтични средства, инхибиторите на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2i). Съединените ЩатиАдминистрация по храните и лекарствата(FDA) одобри първия SGLT2ii в началото на 2013 г., последван от доклада за задължителни проучвания за безопасност на сърдечносъдовите резултати. Като цяло, докладваните до момента проучвания показват, че SGLT2i не повишава сърдечно-съдовия (СС) риск. Няколко от тези SGLT-2i са свързани с клинично значимо намаляване на основните сърдечно-съдови събития (MACE) и сърдечносъдова смърт. Намаляването на смъртността по всякаква причина е демонстрирано от empagliflozin, а други проучвания за безопасност на SGLT2i съобщават за намаляване на застойната сърдечна недостатъчност (CHF). В тези изпитвания е налице впечатляващо намаление на риска от крайни точки на твърди бъбреци (ESKD, необходимост от диализа или удвояване на серумния креатинин [DSC] или смърт), с относителни намаления на риска между 40% и 24%.1,2 Тези намаленията, заедно с ефектите на SGLT2i върху сърдечните резултати, са много по-големи от тези, получени с RAASi. В по-ранните CV проучвания за безопасност крайните точки за бъбреците са били или вторични, или само проучвателни. Оттогава бяха публикувани няколко изпитвания, разглеждащи специфични крайни точки за бъбреците.1,2 Този преглед ще подчертае фармакологията, безопасността и ефикасността и ключовите констатации от скорошните изпитвания на SGLT2i, особено емпаглифлозин и най-новите разработки.

Фармакология на натриево-глюкозния котранспортер (SGLT)

Бъбречните гломерули обикновено филтрират приблизително 120–180 грама глюкоза от плазмата всеки ден, но по-малко от 0,5 грама се екскретират в урината. Известно е, че глюкозата се филтрира свободно в гломерула и след това се реабсорбира в проксималния извит тубул (PCT). Максималният бъбречен капацитет за реабсорбция на глюкоза (TmG) се изчислява на 375 mg/min и глюкозата се филтрира при 125 mg/min или 180 mg/ден при средностатистически човек (приемайки нормална изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR)). Освен това, глюкозурия се появява, когато гликемията надвишава 180 mg/dL при пациенти със захарен диабет тип 1 или тип 2 и това явление се развива, защото филтрираното глюкозно натоварване надвишава TmG, което води до глюкозурия.

Във физиологията на бъбреците глюкозата не може да се реабсорбира през стените на PCT, така че изисква подпомагането на транспортирането на глюкоза от котранспортери, присъстващи в PCT. Котранспортерите на натриева глюкоза, SGLT1 и SGLT2 са членове на генното семейство SLC5, подразделение на натриевите котранспортери. SGLT1 се експресира предимно в тънките черва и в по-малка степен в бъбреците, особено в кората, докато SGLT2 присъства в кората на бъбреците.3 SGLT2 присъства в първия и втория сегмент (S1 и S2) на PCT и е отговорен за 90% от реабсорбцията на глюкозата. SGLT1 присъства най-вече в луминалната мембрана на сегмента S3.4 Този котранспортер в S1 има висок капацитет/нисък афинитет, докато в S2 и S3 има глюкозен/галактозен котранспортер с висок афинитет и нисък капацитет. Протеините SGLT ангажират Na/K ATPase помпата, локализирана в базолатералната мембрана, което води до намаляване на вътреклетъчната концентрация на натрий, постигайки натриев градиент, който генерира низходящ градиент за транспортиране на една глюкозна молекула срещу възходящия глюкозен градиент в апикалната мембрана на PCT . Съотношенията на котранспорт на натрий към глюкоза вътре в клетката са съответно 1:1 и 2:1 за SGLT2 и SGLT1.5 След това това се прехвърля в кръвта от глюкозните транспортери, GLUT1 и GLUT2, които присъстват на базолатералната мембрана на PCT.

SGLT2i са клас лекарства, които насърчават бъбречната екскреция на глюкоза чрез индуциране на глюкозурия, понижаване както на TmG, така и на прага за реабсорбция на глюкоза, и въпреки че не са първокласни средства за лечение на диабет тип 2, те са се превърнали във важен компонент в лечението на пациенти с диабет, както и при пациенти със сърдечна недостатъчност и ХБН, както е описано по-долу

SGLT2 участва в реабсорбцията на 90% от филтрираната глюкоза, но SGLT2i само увеличава глюкозурията с приблизително 50% от натоварването с филтрирана глюкоза. Това явление се случва, защото SGLT1, намиращ се предимно в S2 и S3, работи под максималния си транспортен капацитет предвид факта, че SGLT2 вече реабсорбира 90% от филтрираната глюкоза.4 Така че, когато SGLT2 е инхибиран, това води до доставяне на голямо натоварване с глюкоза към транспортера SGLT1, който в този момент е в пълния си капацитет за реабсорбция, което може да обясни защо виждаме по-малко от 50% от филтрираната глюкоза в урината. Понастоящем класовете лекарства SGTL2i не са одобрени за употреба при пациенти със захарен диабет тип 1. Съществува страх от метаболитна ацидоза и възможна кетоацидоза при експозиция на SGLT2i. Тези пациенти не са включени в основните проучвания и данните не могат да бъдат екстраполирани към тази група.

Фармакологични характеристики на емпаглифлозин

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500 пъти). Бионаличността му е около 75% и се абсорбира бързо след перорално приложение. Емпаглифлозин има Tmax от 1,5 часа и се свързва с протеини с 86% и неговият полуживот (T1/2) е 13 часа и се елиминира предимно чрез фекалиите (40%) и чрез бъбреците (55%) .5.

След започване на SGLT2i обикновено има спад в eGFR, ефект, който е обратим с времето или след спиране на лечението. Няколко модела на хиперфилтрация, свързана с диабета, показват, че повишената дистална натриуреза към макулата денза активира тубулогломерулната обратна връзка, вероятно чрез механизъм, свързан с аденозин, но това се обсъжда от други открития, които предполагат, че основният ефект е постгломерулна вазодилатация, а не прегломерулна вазоконстрикция.6 Това може да обясни съпътстващите понижаващи ефекти на микроалбуминурия, наблюдавани при тези класове лекарства. Други дългосрочни положителни ефекти могат да се обяснят с намаляване на вътрегломерулното налягане.7

При здрави индивиди е доказано, че емпаглифлозин се абсорбира бързо след перорално приложение. Увеличаването на експозицията на албумин в урината изглежда е пропорционално на дозата в диапазона на дозите на емпаглифлозин (0.5–800 mg). Подобни констатации са докладвани при дози между 1 и 100 mg при здрави японски пациенти.8 Тези констатации могат да се обяснят, тъй като японците обикновено имат по-малко тегло. Също така е забелязано, че когато empagliflozin се прилага с храна, има леко забавена абсорбция, въпреки че Cmax е по-ниска при хранене, отколкото когато лекарството се прилага на гладно, тези находки изглеждат неклинично значими и лекарството може да се приема с храна.

Съобщава се, че плазмените концентрации на емпаглифлозин при по-високи дози като 100 mg се откриват до 72 часа. Освен това FDA и съгласно насоките на Международната конференция за хармонизация (ICH)9 препоръчва клиничните изпитвания да прилагат стратегии и да събират данни в един регион, за да определят дали има разлики в етническите фактори в други региони. Например, няма разлики във фармакокинетичните параметри между египтяните и белите германци и не е необходима корекция на дозата при тези популации10, когато се прилагат 25 mg емпаглифлозин.

Изследвания за хипергликемия за емпаглифлозин

В средата на 2010s, SGLT2i, включително емпаглифлозин, премина клинични изпитвания като хипергликемична терапия. По това време пациентите с напреднала ХБН бяха изключени от фаза 1 проучвания, свързани с безопасността и поносимостта.11 Избрахме забележителни проучвания, които помогнаха да се установи валидността, безопасността и ефикасността на empagliflozin. Клиничното изпитване 2013 EMPA-REG MONO Фаза 3 рандомизира възрастни с гликозилиран хемоглобин (HbA1c) 7–10% без предшестваща терапия към плацебо, ситаглиптин или дози от 10 или 25 mg емпаглифлозин. В сравнение с плацебо, емпаглифлозин намалява A1c с 0,74 и 0,85% в зависимост от дозата, което е статистически значима разлика, сравнима с разликата от 0,73%, наблюдавана при ситаглиптин. Като вторични крайни точки за ефикасност, изследователите откриха, че систоличното кръвно налягане е намалено средно с 3,7 mmHg и телесното тегло е намалено средно с 2,5 kg (в групата с доза от 25 mg), което е значително в сравнение със ситаглиптин и плацебо.12 Констатацията за понижено теглото беше последователно в проучването EMPA-REG MET от 2014 г., в което емпаглифлозин беше добавен към метформин, с подобно намаление на теглото от 2,5 kg в групата на 25 mg.13 В това проучване систоличното кръвно налягане като проучвателен резултат беше понижено с средно 4,8 mmHg в групата с доза от 25 mg.

След EMPA-REG MONO и EMPA-REG MET, допълнителни изпитвания демонстрираха ефикасността на емпаглифлозин като допълнителна терапия към метформин и сулфонилурея (EMPA-REG METSU14) и пиоглитазон (EMPA-REG PIO15), което прави SGLT2i добре установен избор на лекарства от втора и трета линия за пациенти с диабет. Трябва да се отбележи, че добавянето на емпаглифлозин към сулфонилурея повишава честотата на докладваните хипогликемични събития, но честотата на хипогликемия не се повишава при комбиниране с пиоглитазон. И двете изпитвания показват понижено систолично кръвно налягане и телесно тегло при пациенти, използващи empagliflozin, в сравнение със сулфонилурея или пиоглитазон самостоятелно.

Последната успешна история за empagliflozin като терапия на хипергликемия беше 2015 публикация на проучването EMPA-REG BASAL.16 Това проучване включва пациенти с неоптимално контролиран диабет (HbA1c > 7%) въпреки базалния инсулин и в някои пациенти, едновременната употреба на метформин или сулфонилурея. При пациенти, включени на 18-та седмица, HbA1c намалява с 0.7% с добавянето на empagliflozin 25 mg в сравнение с 0,1% при плацебо. Този ефект беше леко намален до седмица 78, тъй като на изследователите беше разрешено да увеличат базалния инсулин, ако е необходимо след седмица 18, но все още беше отбелязано значително подобрение на A1c. Както в предишни проучвания, добавянето на емпаглифлозин показва значително намаляване на телесното тегло при дози от 10 или 25 mg, но статистически значимо понижение на систолното кръвно налягане се наблюдава само при доза от 10 mg.

Като цяло empagliflozin се очертава като разумна възможност за лечение на пациенти с диабет, или като монотерапия, като допълнителна неинсулинова терапия, или като допълнение към инсулиновата терапия. Препоръките на Американската диабетна асоциация бяха разширени през 2020 г., за да се уточни, че пациентите с диабет тип 2 с атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване или бъбречно заболяване трябва да имат SGLT2i или GLP-1 агонист като част от тяхната стратегия за понижаване на глюкозата. Трябва да се отбележи обаче, че тази препоръка е добавена като отговор на проучвания (обсъдени по-късно), демонстриращи подобрен сърдечно-съдов и бъбречен риск при тази популация пациенти.

Повечето проучвания показват повишена честота на инфекции на пикочните или гениталните пътища при употреба на емпаглифлозин, което е основна критика към SGLT2i. Изключително важно е да се отбележи, че пациентите с eGFR<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

Бъбречни изследвания за SGLT2i и емпаглифлозин

Ползите от SGLT2i за бъбреците са били открити по-рано във всички сърдечно-съдови проучвания като вторични резултати (EPMA REG, CANVAS18) и ще бъдат обсъдени по-късно в сърдечно-съдовата част на този преглед. Първото проучване, насочено към резултатите за бъбреците като първичен резултат, беше проучването CREDENCE при 2{{20}}19.1 CREDENCE рандомизира 4401 пациенти със ЗД2, ХБН (eGFR 30- По-малко от или равно на 90 mL/min/1,73 m2) и албуминурия (300–5000 mg/g), които са били стабилни на ренин– блокада на ангиотензиновата система за 4 седмици или повече, за да получите канаглифлозин 100 mg или плацебо. Проучването е спряно рано след междинен анализ със средно проследяване от 2,62 години. Канаглифлозин причинява 30% намаляване на относителния риск на първичния съставен резултат (ESKD, удвояване на нивото на серумния креатинин или смърт от бъбречни или сърдечно-съдови причини). Групата с канаглифлозин също има 31% по-нисък риск от сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт или инсулт (HR 0,80; 95% CI, 0,67 до 0,95; P=0.01) и хоспитализация поради сърдечна недостатъчност (HR 0,61; 95) % CI, 0,47 до 0,80; P <0,001).

С тези ясни ползи за бъбреците на канаглифлозин при пациенти с албуминурова ХБН и T2DM, второто проучване за бъбречни резултати с използване на дапаглифлозин беше публикувано през 2020. DAPA-CKD рандомизира 4304 пациенти с ХБН (eGFR 25–75 mL/min/1,73m2), със или без диабет, албуминурия (200 до 5{{ 49}}00 mg/g), които са били стабилни при блокада на ренин-ангиотензиновата система за 4 седмици или повече, за да получат дапаглифлозин 10 mg или плацебо.2 Още веднъж, проучването е спряно по-рано поради ефикасност. Групата с дапаглифлозин има 44% намаление на относителния риск от първична композиция от продължителен спад в изчислената GFR от поне 50%, ESKD или смърт от бъбречни или сърдечно-съдови причини (HR 0,56, 95% CI, 0,45 до 0,68; P < 0,001). Сърдечно-съдовите ползи от дапаглифлозин или клас SGLT2i са ясно очевидни с 29% намаление на относителния риск от комбинирана смърт от сърдечно-съдови причини или хоспитализация поради сърдечна недостатъчност. Ефектът на дапаглифлозин е изненадващо сходен при пациенти с ХБН със или без диабет. Основни изпитвания с различните SGLT2i могат да се видят на Фигура 1. Друго проучване в реалния свят, разглеждащо резултатите за бъбреците с употребата на SGLT2i, беше CVD-REAL 3.19 Това наблюдение показва, че употребата на SGLT2i е свързана с намален спад на eGFR (разлика в наклона за SGLT2i спрямо други лекарства за понижаване на глюкозата 1,53 mL/min/1,73 m2 на година, 95% CI 1,34–1,72, p < 0,0001) и по-ниска честота на големи бъбречни събития (коефициент на риск 0,49, 95% CI 0,35–0,67; p < 0,0001) . Освен това тези констатации са последователни в подгрупите и различните региони по света.

Наскоро беше публикувано изпитване за специфични за емпаглифлозин бъбречни резултати (EMPA-KIDNEY).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 mL/min/ 1,73m2 ) с албумин в урината: съотношение креатинин по-голямо или равно на 200 mg/g (или съотношение протеин: креатинин по-голямо или равно на 3 {{30}}0 mg/g). Средната възраст е 63,8 години, 54% не са имали анамнеза за ЗД, а средната eGFR е 37,5 mL/min/1,73 m2. С медиана от 2,0 години проследяване, прогресия на бъбречно заболяване или смърт поради сърдечно-съдови причини е настъпила при 432 от 3304 пациенти (13,1%) в групата на емпаглифлозин и при 558 от 3305 пациенти (16,9%) в групата на плацебо (опасност съотношение, 0,72; 95% доверителен интервал [CI], 0,64 до 0,82; P <0,001). Резултатите също са последователни сред пациентите със и без диабет. Тези данни са сравними с предишни тежки резултати от изпитвания с канаглифлозин и дапаглифлозин. Тези данни бяха представени на срещата на Седмицата на бъбреците на Американското дружество по нефрология през 2022 г. с голям шум и вълнение.

Фигура 1 Избрани клинични изпитвания на SGLT2 инхибитори при ССЗ и ХБН. *Значително за CV смърт или HHF, но не и за MACE. С разрешение от Джеферсън Триози. Достъпно от: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Съкращения: ASCVD, атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване; T2DM, захарен диабет тип 2; ХБН, хронично бъбречно заболяване; eGFR, изчислена скорост на гломерулна филтрация; CV, сърдечно-съдови; МИ, миокарден инфаркт; SCr, серумен креатинин; ESKD, крайно състояние на бъбречно заболяване; HF, сърдечна недостатъчност; GDMT, насочена към насоки медицинска терапия; MACE, големи нежелани сърдечни събития; HHF, хоспитализация за сърдечна недостатъчност.

Инхибиторите на SGLT2 се превръщат и трябва да бъдат лечение от първа линия, заедно с блокерите на RAAS, за лечение на пациенти с ХБН предвид кардиореналните им ползи. Тяхната безопасност продължава да се потвърждава с още големи рандомизирани проучвания. По-конкретно, проблемът с ампутацията и фрактурите, които по-рано бяха наблюдавани в изпитването CANVAS, сега е в съответствие с плацебото в изпитването DAPA-CKD и EMPA-KIDNEY. Микотичните инфекции и инфекциите на пикочните пътища остават проблем, но по-добрият скрининг и мониторинг с опит в реалната употреба трябва да направят тези проблеми по-редки.

Поддържаща услуга:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop