Преглед на генетичното тестване при пациенти с бъбречно заболяване: Диагностичен добив на единични нуклеотидни варианти и вариации на броя на копията, оценени между и в рамките на групите на бъбречния фенотип Ⅱ

4 | ДИСКУСИЯ

Определянето на истинската диагностична ефективност от изследваните документи е трудно поради променливостта в характеристиките на пациента, кохортата и теста. Следователно диагностичният добив за различните фенотипни групи трябва да се разглежда като диапазони и препоръките не трябва да се основават на единични проучвания. Като се има предвид огромната вариация в ключовите параметри, искахме да избегнем свръхинтерпретация и затова не извършихме статистически анализи. Представеният изчерпателен преглед обаче ще помогне да се претеглят възможните релевантни фактори с потенциално полезна информация за клиничната практика. Този преглед позволява на клиницистите да преценят кои изследвания са най-подходящи за техните специфични пациенти/групи пациенти и да оценят априорна вероятност за намиране на генетична причина за техните пациенти.

ФИГУРА 3 Точкови диаграми и квадратни диаграми, показващи връзката между диагностичния добив и кохортните характеристики. ( а ) Диаграмите на разсейване показват връзката между диагностичния добив и броя на случаите, секвенирани в рамките на конкретно проучване. Легендата описва редица проучвания, за които са налични данни за тази кохортна характеристика. Цветовете показват групата на заболяването, от която са получени изследванията. Всяка точка представлява за едно проучване какъв е броят на секвенираните случаи в тази кохорта и какъв диагностичен добив е получен от същото това проучване. ( b ) Boxplots, представящи диагностичния добив в клинични кохорти спрямо изследователски кохорти. Долната половина показва клинични спрямо изследователски кохорти в различните групи заболявания. Легендата описва редица проучвания, за които са налични данни за тази кохортна характеристика.

Не е изненадващо, че открихме, че диагностичният добив е по-висок въз основа на очакваните характеристики на пациента (напр. фамилна анамнеза, кръвно родство, екстраренални характеристики и млада възраст на началото) в рамките на проучванията. Когато оценихме същите тези характеристики, начертани спрямо диагностичния добив между различните проучвания (вместо в рамките на едно проучване), този модел не беше наблюдаван за кръвно родство и ранна възраст на начало. Това може да се обясни с комбинация от други характеристики, имащи по-голямо влияние върху диагностичния добив. Също така, в рамките на групата с начало в зряла възраст, има голяма вариация в тежестта на заболяването (напр. ESKD на 20-годишна възраст има по-висок диагностичен резултат от ESKD на 70-годишна възраст) и вероятността за намиране на моногенна причина (т.е. при типично ADPKD кохорта се очаква висока диагностична ефективност (Фигура 2д)). Ние открихме индикация, че младата възраст на начало е свързана с по-висок диагностичен добив, базиран само на CNV (Фигура 2f). Това вероятно се обяснява с CNV анализ за целия геном, който се извършва по-често в тази група (допълнителна таблица 3).

КЛИКНЕТЕ ТУК, ЗА ДА СЕ ЗАПОЗНАТЕ С БИЛКОВАТА ФОРМУЛАЦИЯ НА ЦИСТАНША ЗА БЪБРЕЦИТЕ И СЕКСУАЛНАТА ФУНКЦИЯ

Този преглед включва общ преглед на добива на CNV по фенотип. CNV, които не се улавят чрез редовно секвениране, могат да бъдат оценени с помощта на отделен тест (напр. SNP-масив) или чрез инструмент за извикване на CNV въз основа на данни за секвениране (Knoers et al., 2022). Различните типове тестове, използвани във включените проучвания, варираха значително, както и броят на анализираните гени (т.е. покриващи един ген, искания мултигенен панел или целия екзом/геном и въздействието, което това има върху диагностичния добив [Допълнителна таблица 3, допълнителна фигура 3]). Открихме най-голям принос на CNVs за диагностичния добив при CAKUT, цилиопатии и тубулопатии. Въпреки това, във всички фенотипни групи, където е извършено CNV тестване, CNV са допринесли за диагностичния добив и CNV анализът трябва да се има предвид, когато се извършва генетично изследване. Големият принос на CNV за диагностични резултати при пациенти с CAKUT потвърждава предишни доклади (Knoers et al., 2022). CNV са обстойно изследвани при пациенти с CAKUT, тъй като добивът на SNV е относително нисък в тази група. Все още предстои да бъде установено за някои други фенотипове дали диагностичният добив, базиран на CNVs, е подценен досега, тъй като открихме, че в много фенотипни групи CNVs не са изследвани (Фигура 1в).

Изненадващо, по-големият брой тествани гени не винаги корелира с по-висок добив. На теория това винаги би било така в сравними кохорти. Въпреки това кохортите, които проучихме, се различават значително. От една страна, ние описваме кохорти с много вероятна моногенна причина (като пациенти със съмнение за ADPKD), изискващи само малък брой тествани гени, за да доведат до висок диагностичен добив. От друга страна, ние откриваме по-нисък диагностичен добив и увеличаване на броя на тестваните гени в по-малко подозирани кохорти. Размерът на кохортата изглежда не корелира с редица тествани гени (данните не са показани). Друго обяснение за това откритие е увеличаването на броя на изследваните гени при пациенти, при които тестването на често известни болестни гени не е довело до генетична диагноза. Тъй като е възможно част от тези неразрешени случаи да имат или генетична диагноза във все още неоткрит ген, или немоногенна причина, обясняваща тяхното заболяване, може да се предположи по-нисък добив в тази група. Освен това в някои кохорти пациентите с известни мутации са били изключени, но общият брой на тези пациенти с мутация не е докладван (Bekheirnia et al., 2017; Braun et al., 2016; Faure et al., 2016; Heidet et al. al., 2017; Kohl et al., 2014; Schueler et al., 2016; Vivante et al., 2017; Ziyadov et al., 2021). И накрая, в някои проучвания не е извършено генетично изследване на специфични известни гени (напр. известни CAKUT гени (Caruana et al., 2015; Sanna-Cherchi et al., 2012)). За превод на докладвания диагностичен добив в клиничната практика е важно да знаете тези подробности. Беше извън обхвата на този преглед да се анализира дали за всички кохорти съставът на панела включва всички известни каузални гени, включително подходящи гени за фенокопие, за всеки фенотип по времето, когато е извършено това специфично изследване.

ФИГУРА 4 Точкови диаграми и квадратни диаграми, показващи връзката между диагностичния добив и тестовите характеристики. ( а ) Диаграми на разсейване, показващи връзката между диагностичния добив и броя на гените, секвенирани в рамките на конкретно изследване. Легендата описва редица изследвания, за които са налични данни за тази специфична тестова характеристика. Не всички проучвания са включени, тъй като в някои проучвания броят на секвенираните гени се различава в рамките на изследването. Цветовете показват групата на заболяването, от която е получено изследването. Всяка точка представлява за едно проучване какъв е броят на секвенираните случаи в тази кохорта и какъв диагностичен добив е получен от същото това проучване. (b) Кръгови диаграми, визуализиращи редица проучвания, които извършват тестване или на единичен нуклеотиден вариант (SNV), или на вариация на броя на копията (CNV), или и на двете. (c) Boxplots, представящи диагностичния добив по отношение на типа варианти, които са били тествани. В десния панел това е разделено на различни групи заболявания.

Установихме, че диагностичният добив е намалял в по-големите кохорти. Това може да се обясни с това, че по-малките кохорти са по-ясно дефинирани и следователно имат по-голямо подозрение за моногенна причина. В допълнение към пристрастията на селекцията в рамките на проучване, пристрастията на публикацията също могат да обяснят това откритие. По-големите кохорти вероятно дават по-надеждна оценка на истинския диагностичен добив в относително неподбранизаболяване на бъбрецитенаселение. Бихме искали да отбележим, че публикувана кохорта с висок диагностичен добив не е непременно „по-добрата“ кохорта, която да се използва за вземане на клинични решения. Когато се прилагат строго ограничени критерии, генетичните диагнози вероятно ще бъдат пропуснати. Когато се интерпретират публикувани кохорти за клинична практика, трябва също така да се вземе предвид, че има много местни разлики в клиничното фенотипиране и диагностика, особено когато се разглеждат от международна гледна точка. Например, пациент с неизвестна ХБН в един център може да се различава ясно от пациент с неизвестна ХБН в друг център.

Бяхме любопитни да разберем дали ще намерим по-висок добив в изследователски кохорти или диагностични кохорти, въпреки че разликата между тези две не винаги беше ясно описана. Може да се предположи, че пристрастията при селекцията са по-високи в изследователските кохорти, което води до по-висок добив. Изследователските кохорти обаче често се събират в продължение на няколко години и фенотипирането не винаги е на място. Когато се тълкуват публикации за изследователски кохорти, трябва да се вземе предвид, че достъпът до клинична информация и интерпретация на варианти, включително възможности за сегрегация на варианти, може да се различават от клинична диагностична обстановка и вероятно са по-малко индивидуализирани. Клиничните кохорти може да са по-надеждни за получаване на диагностичен добив, който може да се обобщи за диагностична настройка. Въпреки това, клиницистите също могат да пропуснат случаи, които трябва да бъдат предложени за генетично изследване. Освен това информация за произхода на популацията, от която е получена кохорта, може да липсва в клиничните кохорти, особено когато клиничната кохорта описва диагностичния добив в генетичен център. Установихме, че диагностичният добив между двата типа кохорти не се различава ясно. За проучвания от двата кохортни типа остава неизвестно дали има свръхпредставяне или недостатъчно представяне на генетични случаи. Извършване на проучване, което всъщност тества всичкипациенти с бъбречно заболяванев клинична обстановка биха отговорили на този въпрос

ФИГУРА 5 Топ 50% от диагностичния добив, обяснен с ограничен брой гени и/или вариации на броя на копията (CNV). (a) Кръгови диаграми визуализират редица гени, отговорни за първите 50% от добива. Легендата вляво описва за всяка категория в кръговата диаграма броя на изследванията, идентифицирани с този брой гени. Между скобите вдясно са броят на проучванията, които съобщават за най-добрите 50% причинно-следствени гени и разделени с "j" броя на гените, отговорни за най-добрите 50% за този специфичен фенотип. (b) Гените, които съставляват тези 50% във всяко изследване за фенотипна група, са показани тук, освен ако гените не са отговорни само за един положителен случай и/или множество гени, съставени за крайните проценти. * Варианти в района на тандемни повторения с голям променлив брой на MUC1 обикновено се пропускат от масивно паралелно секвениране

За да извлечем минимален диагностичен добив за конкретна диагностична настройка, ние екстраполирахме диагностичния добив към по-голямата кохорта, от която е получена тестваната (клинична) кохорта. Интересен пример за това са изследванията на Snoek et al. и Schrezenmeier et al., които и двамата съобщават за диагностичен добив от 21% в aтрансплантация на бъбрек(в списъка на чакащи) кохорта (Schrezenmeier et al., 2021; Snoek et al., 2022).

5|ВЪЗДЕЙСТВИЕ НА ГЕНЕТИЧНАТА ДИАГНОСТИКА

Генетичната диагноза може да има диагностично, прогностично и лечебно въздействие. Проучванията, които избрахме за прегледа, подчертават това (Таблица 3). Множество проучвания съобщават за молекулярно-генетична диагноза, водеща до коригиране на клиничната диагноза. Докато процентите варират между тези различни проучвания, всички подчертават потенциалното значение на установяването на правилната диагноза чрез генетично изследване. Терапевтичното въздействие варира от насочване и оценка за неразпознати преди това екстраренални характеристики до промяна на плановете за лечение. Ярък пример за терапевтичните последици от генетичното изследване е SRNS; повечето генетични форми на SRNS не реагират на имуносупресивни лекарства и следователно могат да бъдат спестени от потенциалната токсичност на тези неефективни лекарства. Ярък пример за прогностично въздействие е изключително ниската рецидив на заболяването при много последващи генетични бъбречни заболяваниятрансплантация на бъбрекза разлика отбъбречни заболяванияс негенетична причина.

Важно е, че идентифицирането на генетична причина може да бъде от решаващо значение за пациента и/или родителите на пациент по отношение на генетичното консултиране; информира за рисковете от рецидив и може да подпомогне вземането на решения на пациентите и родителите по отношение на репродуктивните възможности като пренатална и преди имплантационна генетична диагностика. В допълнение, членовете на семейството могат да бъдат консултирани относно риска от заболяване, предсимптоматично изследване и възможности за скрининг за вторични признаци при членове на семейството от първа степен, без да се извършва генетично изследване. Генетичната диагноза също може да бъде важна за животадонорство на бъбрекот членове на семейството. Какво въздействие има генетичната диагноза, включително терапевтичното въздействие, ще зависи от фенотипа, но също и от индивидуалните обстоятелства на пациента и семейството, както и от местната/регионалната наличност на лечение и възможности за семейно планиране.

ФИГУРА 6 Обобщение на ключови констатации от преглед на литературата (n=115 статии). Лявата страна на фигурата обобщава характеристиките, влияещи върху резултатите от диагностиката и въздействието на генетичната диагноза. Дясната страна на тази фигура обобщава допълнителните ключови съобщения за връщане вкъщи. *Оценено от авторите на този преглед, че това се дължи на строго ограничени критерии за фенотип.

6|СЪОБРАЖЕНИЯ ЗА ГЕНЕТИЧНО ИЗСЛЕДВАНЕ

Важно е да се отбележи, че типът тест, който е избран за генетично изследване на пациент, може да има голямо влияние върху шанса за откриване на генетична причина. Технологичният напредък в подходите за генетично тестване направи възможно (базирано на MPS) CNV тестване и секвениране, базирано на екзоми, и предимствата се признават през годините (допълнителна фигура 2). Съставът на панела на гените, броят на изследваните гени и CNV анализът могат да повлияят на вероятността за намиране на генетична причина. В допълнение, при съмнения за ADTKD случаи е важно да се обмисли тестване на MUC1 или допълнително изследване на PKD1 при съмнения за ADPKD след MPS-базиран мултигенен панел или тестване на екзома. Само в 6 проучвания (включително 3/4 ADTKD кохорти) е извършено допълнително тестване за откриване на вмъкване на цитозин в региона на променлив брой тандемни повторения на MUC1, който обикновено се пропуска от MPS (допълнителна таблица 3) (Kirby et al., 2013). Деветнадесет проучвания съобщават за допълнителни тестове за постигане на достатъчно покритие на всички PKD1 екзони, което е предизвикателство поради съществуването на шест псевдогена (PKD1P1-6) с 97,7% идентичност на последователността. Петнадесет от тези проучвания се фокусират върху фенотипове на цилиопатия и четири включват смесени фенотипове на бъбречно заболяване. Едно проучване съобщава за изключването на пациенти с ADPKD, тъй като PKD1 не се улавя добре от WES (Lata et al., 2018). Клиницистите, които изискват генетично изследване, трябва да са наясно какви болестотворни варианти в какви гени могат да бъдат открити чрез какъв генетичен тест и кога трябва да бъдат поискани допълнителни генетични тестове (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022).

Понякога клиницистите, които все още нямат опит в (нефронната) генетика изглежда предполагат, че "извършването на WES" ще покрие всеки вариант, причиняващ заболяване. Един аспект на това погрешно предположение е откриването на CNV. Въпреки че предстои базиран на WES CNV анализ, той все още не винаги е включен. Ето защо е добре да се прецени дали за конкретен пациент е необходимо допълнително изследване на CNV. В проучванията, включени в този преглед, бяха използвани много различни инструменти, като бяха докладвани разлики в добива на инструмент (Moreno-Cabrera et al., 2020; Yao et al., 2017). Някои проучвания обхващат CNVs във всички гени, докато други се фокусират само върху гени в рамките на генен панел (допълнителна фигура 3). Също така, бяха проведени отделни тестове (напр. MLPA, покриващ един ген или SNP масив за целия геном) за откриване на CNV. Други аспекти на това погрешно предположение са вариации в генното покритие, трудни за последователност региони (напр. повтарящи се региони, псевдогени) и некодиращи варианти.

В миналото генните панели винаги са били базирани на обогатяване, което означава, че само наборът от гени, които са били избрани преди секвенирането, ще бъдат секвенирани и анализирани. Днес диагностичните лаборатории често използват генни панели, базирани на екзоми (допълнителна фигура 2b). С този подход се секвенира пълният екзом, но се анализират само интересните гени от конкретен генен панел. Предимство на WES и използването на базирани на екзоми генни панели е ефективният метод, при който се извличат данни, включително възможността за анализиране на допълнителни гени, без да се налага повторно секвениране на ДНК на пациента (Knoers et al., 2022). WES също така прави възможно повторното анализиране или идентифициране на фенокопия. Проучванията, включени в този преглед, подчертават това. Варейко и др. идентифицира фенокопия при 4% от пациентите в кохорта от SRNS (Warejko et al., 2018). Също така в кохортата на NS на Landini et al., обратното фенотипизиране на пациенти позволява диагностицирането на фенокопия в 28% от случаите (Landini et al., 2020). Szab o et al. откриват фенокопия при 22% от пациентите с ARPKD (Szab o et al., 2018). В кохорта с различни фенотипове, Riedhammer et al. откриха, че 19% от диагностицираните случаи са фенокопия (Riedhammer et al., 2020). Фенокопията и локалните различия в клиничното фенотипиране са аргументи за по-широк състав на генния панел. Широкообхватното генетично изследване също има значителни предизвикателства, включително по-голям шанс за случайни открития и трудностите при интерпретирането на варианти с неизвестна значимост (VUS) (Bertier, Hétu, & Joly, 2016). Това трябва да се вземе предвид при избора на първоначален по-малък генен панел или широк мултигенен панел или анализ за целия екзом. Също така, консултантите трябва да се чувстват комфортно и да имат умения да консултират тези констатации и кога да се обърнат към клиничен генетик. Наличието на различни генетични тестове, генетичните грижи и споразумението за това какъв тест може да бъде поискан от негенетиците ще се различават в различните страни.

Във всички фенотипове, описани в този преглед, само ограничен брой гени са отговорни за първите 50% от установените диагнози, подчертавайки значението на основните гени за фенотипове (Martin et al., 2019). Въпреки че само ограничен брой гени са отговорни за първите 50% от генетичните диагнози, проучването на Groopman et al. установиха, че 39/66 открити моногенни разстройства са открити само при един пациент (Groopman et al., 2019). В същото това проучване четири гена са отговорни за 54% от потвърдените диагнози. Рао и др. съобщават, че 15 гена представляват 61% от генетичните диагнози, но общо са открити 106 различни моногенни нарушения в група от 1001 педиатрични пациенти с клинично съмнение за генетично бъбречно заболяване (Rao et al., 2019). Ето защо препоръчваме да разгледате анализа на пълен набор от известнизаболяване на бъбрецитегени след първи отрицателен фокусиран панелен резултат, базиран на екзом, също в светлината на възможността за фенокопии. Препоръчваме да не започвате с този голям набор от гени, за да избегнете ненужни варианти с неизвестно значение и случайни открития. Тази препоръка отново зависи от наличността и разходите за повторен анализ за всяка страна. Въпреки че този преглед се фокусира предимно върху диагностичния добив отвъд и отвътрефенотипни групи на бъбреците, допълнителни съображения за генетично изследване запациенти с бъбречно заболяванемогат да бъдат намерени в наскоро публикувани препоръки (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022).

7|СИЛНИ СТРАНИ И ОГРАНИЧЕНИЯ

Нашият систематичен подход към подбора и извличането на данни доведе до най-обширния преглед на диагностичния добив при нефрогенезата досега. Предвид предизвикателствата при сравняването на различните проучвания, ние само обобщихме и визуализирахме данните, но не извършихме статистически мета-анализ. Една важна променлива беше класификацията на вариантите, която не беше идентична във всички проучвания. В 59/115 статии са използвани само критериите на Американския колеж по медицинска генетика и геномика (ACMG), а в 4/115 критериите на ACMG са използвани заедно с други стъпки за филтриране (допълнителна таблица 3). Някои проучвания, които са използвали други класификации на варианти, различни от критериите на ACMG, са използвали същите описания на варианти (т.е. патогенни и вероятни патогенни варианти), както е показано в обобщената таблица в допълнителна таблица 3. Установихме, че най-скоро публикуваните статии използват критерии на ACMG (допълнителни Фигура 2d). Бенсън и др. подчертава въздействието, което различните критерии за класификация могат да окажат върху отчетения добив чрез отчитане на диагностичен добив от 68%, използвайки критериите на ACMG, и добив от 81%, използвайки насоките за патогенност на Mayo Clinic. Освен това не винаги се съобщава дали са включени вероятни патогенни и патогенни варианти. В някои случаи VUS бяха включени в докладвания диагностичен добив и не беше възможно те да бъдат извадени, което може да даде неоправдано висок добив. Тъй като панелите, базирани на WES, и критериите на ACMG се използват по-често, сравняването на бъдещи проучвания може да бъде по-лесно. Избрахме да включим проучвания, публикувани през последните 10 години, но дори и с това ограничение очакваме, че диагностичният добив вероятно е по-висок в по-новите статии поради увеличаването на броя на известните гени за бъбречни заболявания и новите техники. Въпреки че нашите данни не подкрепят ясно това понятие (данните не са показани), това вероятно се обяснява с други фактори, маскиращи този ефект. Бъдещото докладване на диагностичния добив също ще има полза от докладването на популацията, от която е получена изследваната популация. Това не винаги се съобщава във включените статии в този преглед, което прави интерпретацията на минималния диагностичен добив в тези (клинични) кохорти предизвикателство

8|КАКВО СЛЕДВА?

Въпреки че този преглед дава обширен преглед на докладваните диагностични резултати, все още има пропуски в знанията относно истинското разпространение нанаследствено бъбречно заболяванев общата популация на ХБН. За да се получи оценка на това, трябва да се проведе проучване, при което всички пациенти с бъбречно заболяване, наблюдавани в различни клинични условия, ще получат генетично изследване. Тъй като това може да не е осъществимо, бихме искали това да бъде поне призив за действие за подробно докладване на популацията, докладвана в проучвания за диагностични резултати, за докладване на пациента, кохортата и характеристиките на теста, споменати в този преглед, и за използвайте стандартни протоколи за класификация на варианти. Също така не трябва да се пропускат възможности за разделяне на варианти (с неизвестна значимост) и CNV анализ. Друга възможност за диагностициране на допълнителни пациенти е WGS, което прави възможно секвенирането на целия геном. За окончателното определяне на истинския диагностичен добив все още има дълъг път напред, тъй като вероятно все още има много кодиращи и некодиращи генетични причини, включени взаболяване на бъбрецитекоито трябва да бъдат открити.

9|ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Този преглед дава общ преглед на диагностичния добив на генетичните тестове навсякъде и отвътрефенотипове на бъбречно заболяване. Най-важните констатации и ключовите съобщения за вкъщи са обобщени на Фигура 6. Ние потвърждаваме, че характеристиките на пациента (напр. фамилна анамнеза, кръвно родство, екстраренални характеристики и млада възраст на начало) могат да повлияят положително на диагностичния резултат. Освен това, ние подчертаваме въздействието на искания специфичен генетичен тест, включително способността му да разкрива CNV. Ние също така показваме значението на разглеждането на вида кохорта, в която е проведено проучване, за тълкуване на докладвания добив. Ние показваме, че генетичната диагноза може да има диагностично, терапевтично и прогностично въздействие. Като се имат предвид прекласификациите въз основа на генетични находки и възможността да се избегне необходимостта от диагностична бъбречна биопсия в много случаи, в клиничната практика може да се обмисли подход на първо място в генетиката за установяване на диагнозата на пациента. Броят на гените за изследване, дали и как да се извърши CNV анализ, а при ADTKD/ADPKD допълнителните тестове за покриване на MUC1 и PKD1 трябва да бъдат претеглени, когато се иска генетичен тест. Разбира се, важно е да се отбележи, че специфичните за пациента и семейството ситуации също могат да повлияят на решението да се направи генетичен тест, както и какъв генетичен тест да бъде избран. В допълнение, наличието на генетични изследвания в различни страни може да окаже влияние върху достъпността на генетичните изследвания. Този преглед дава насоки на клиницистите за оценка на априорна вероятност за намиране на генетична причина за бъбречно заболяване при техните пациенти.

АВТОРСКИ ПРИНОС

Rozemarijn Snoek, Laura R. Claus и Albertien M. van Eerde създадоха дизайна за прегледа. Девет VAM Knoers предоставиха структурна обратна връзка относно дизайна и напредъка на проучването. Rozemarijn Snoek извлече данни от подгрупа от статии, за да определи променливите, които представляват интерес. Laura R. Claus извлече, оцени и анализира данните и изготви документа. Albertien M. van Eerde и Nine VAM Knoers критично оцениха статията. Всички автори одобриха окончателния вариант на ръкописа. БЛАГОДАРНОСТИ Авторите признават и благодарят на Rieko Haring и Richard van Kemenade, които проведоха търсене в литературната база данни и провериха статиите за допустимост като част от тяхната бакалавърска теза. Тази работа беше подкрепена от холандцитефондация бъбрек(18OKG19 до AM срещу E.). Авторите на тази публикация са членове на Европейската референтна мрежа за редки бъбречни заболявания (ERKNet). КОНФЛИКТ НА ИНТЕРЕСИ Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

ДЕКЛАРАЦИЯ ЗА НАЛИЧНОСТ НА ДАННИ Споделянето на данни не е приложимо за тази статия, тъй като в това проучване не са създадени или анализирани нови данни.

ПРЕПРАТКИ

Adalat, S., Hayes, WN, Bryant, WA, Booth, J., Woolf, AS, Kleta, R.,… Бокенхауер, Д. (2019). HNF1B мутациите са свързани с Gitelman‐като тубулопатия, която се развива в детството.Международни доклади за бъбреците, 4, 1304–1311. Ahn, YH, Lee, C., Kim, NKD, Park, E., Kang, HG, Ha, IS,… Cheong, HI (2020).

Целевото секвениране на екзоми осигури цялостна генетична диагноза на вродени аномалии на бъбреците и пикочните пътища.Вестник по клинична медицина, 9. Ал Алауи, И., Ал Салми, И., Ал Рахби, Ф., Ал Риями, М., Ал Калбани, Н., Ал Гаити, Б.,… Sayer, JA (2019).

Молекулярно-генетична диагностика на пациенти от Оман с наследствено кистозно бъбречно заболяване.Международни доклади за бъбреците, 4, 1751–1759. Ал Алауи, И., Молинари, Е., Ал Салми, И., Ал Рахби, Ф., Ал Мавали, А., & Сайер, JA (2020). Клинични и генетични характеристики на автозомно рецесивно поликистозно бъбречно заболяване в Оман.BMC нефрология, 21, 1–11. Ал‐Хамед, МЗ, Ал‐Сабан, Е., Ал‐Mojalli%2c+H.%2c+Al‐Харби, Н., Факих, Е., Ал Шая, Х.,… Майер, BF (2013)Молекулярно-генетичен анализ на детския нефротичен синдром в кохорта семейства от Саудитска Арабия. Journal of Human Genetics, 58, 480–489. Al-Hamed, MH, Kurdi, W., Alsahan, N., Alabdullah, Z., Abudraz, R., Tulbah, M., … Albaqumi, M. (2016). Генетичният спектър на пациенти от Саудитска Арабия с антенатална кистозна бъбречна болест и фенотипове на цилиопатия, използвайки целеви панел за бъбречни гени. Journal of Medical Genetics, 53, 338–347.

Поддържаща услуга:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop