Ролята на рецепторите за разпознаване на образи и микробиотата при неврологични разстройства, част 1

Резюме

През последните години чревната микробиота е все по-замесена в развитието на много екстраинтестинални разстройства, включително неврологични и невродегенеративни разстройства.

Последните проучвания показват, че микробиомът на червата играе важна роля в познанието. Може да повлияе на паметта и способността за учене. За повечето хора това може да е изненадваща концепция.

Чревният микробиом е екосистема, съставена от различни микроорганизми, включително бактерии, гъбички, вируси и т.н. Тези микроорганизми могат да повлияят на нашето физическо и психическо здраве, като отделят метаболити в кръвта и мозъка.

Последните проучвания показват, че микробиомът на червата може да повлияе на човешкото поведение и когнитивната функция. Например, здравата чревна флора може да подобри безпокойството, депресията и нестабилността на настроението. Освен това може да помогне за укрепване на паметта и способността за учене, което е полезно както за учене, така и за работа.

Нашата чревна флора може да повлияе на нашия мозък по различни начини, като например повишаване на пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера, така че определени метаболити да могат да преминат през мозъка. Това вещество може да насърчи развитието на невроните и синаптичното образуване, както и пластичността на нервната система.

Някои проучвания също така установиха, че подобренията в микробиома на червата могат да намалят риска от когнитивен спад при възрастните хора. Освен това методите за увеличаване на изобилието на чревната флора са много практични и осъществими. Можем да насърчим чревната реабсорбция на хранителни вещества, като променим диетата и начина си на живот и увеличим приема на пробиотици, което ще има положително въздействие върху регулирането на чревния микробиом.

В заключение, щастливият и здрав микробиом на червата е ключов фактор за насърчаване на здравето на мозъка и подобряване на ученето и паметта. Трябва да се научим как да поддържаме червата си здрави, за да постигнем по-добри резултати в ученето и работата. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареещи ефекти, които могат да помогнат за намаляване на оксидативните и възпалителни реакции в мозъка, като по този начин предпазва здравето на нервната система. В допълнение, Cistanche deserticola може също така да стимулира растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, способността за учене и скоростта на мислене, а също така могат да предотвратят появата на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Щракнете върху познайте начините за подобряване на мозъчната функция

Въпреки тази нарастваща връзка, разбирането ни за точните механизми зад тези ефекти в момента липсва. Рецепторите за разпознаване на образи (PRR) са важни вродени имунни протеини, експресирани на повърхността и в цитоплазмата на множество клетки, както имунни, така и други, включително епителни, ендотелни и невронни.

PRR се състоят от четири основни подсемейства: Toll-подобни рецептори (TLR), нуклеотид-свързващ олигомеризационен домейн рецептори, съдържащи богати на левцин повторения (NLR), индуцируеми от ретиноева киселина ген 1-подобни рецептори и С-тип лектинови рецептори.

Разпознаването на коменсални бактерии от PRRs е критично за поддържане на взаимодействията гостоприемник-микроб и хомеостаза, включително поведение.

Експресията на PRR върху множество клетъчни типове ги прави много интересна и нова цел за регулиране на микросигнализиране на гостоприемник, което може да доведе до чревно-мозъчно сигнализиране. Появяващите се доказателства сочат, че две от четирите известни семейства PRRs (NLRs и TLRs) участват в патогенезата на неврологични и невродегенеративни разстройства чрез оста черво-мозък.

Взети заедно, все повече доказателства подкрепят ролята на тези PRRs в развитието на неврологични разстройства, включително болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон и множествена склероза, чрез оста микробиота-черва-мозък.

Графичен абстракт

Оста микробиота-черва-мозък (MGB) участва в патогенезата на заболявания както в мозъка, включително неврологични и невродегенеративни разстройства, така и заболявания на червата, включително възпалителни заболявания на червата.

Рецепторите за разпознаване на образи (PRRs) като TLRs и NLRs са замесени в развитието на тези сложни чревно-мозъчни разстройства, отчасти чрез дисбиоза на чревната микробиота и промени в имунния отговор.

Ключови думи

стомашно-чревния тракт; микробиота; невродегенеративни; рецептор за разпознаване на образи.

Въведение

Разбирането за значението на чревната микробиота и нейната роля в регулирането на физиологията на мозъка нарасна експоненциално през последните години. Хората са дом на милиони микроорганизми, които се намират както в тялото (на повърхността на кожата), така и вътре в тялото (стомашно-чревния тракт, носа и белите дробове).

Всъщност, предвид тази сложна роля, чревната микробиота сега се счита за виртуален орган сам по себе си (Baquero & Nombela, 2012). Колонизацията на микробиотата започва при раждането (Davis, 2016), като ранният неонатален микробиом е динамичен и непрекъснато модифициран, докато детето се развива (Zhuang et al. 2019b).

Например, кърмените бебета са гостоприемници на видове, участващи в метаболизма на коластрата, присъстваща в кърмата, най-вече Bifidobacteria infantis (Jianget al. 2018).

При въвеждането на твърда храна микробиомът на бебето се измества към по-подобен на възрастен състав, увеличавайки разнообразието и сложността му (Ku et al. 2020).

Освен това проучванията са установили, че чревната микробиота е от съществено значение за правилното развитие както на мозъка (Braniste et al. 2014; Lu et al. 2018), така и на имунната система (Schwarzer et al. 2019), като се започне от ранна възраст. Следователно, разпознаването на комменсалните бактерии от вродената имунна система е критично за поддържане на взаимодействията гостоприемник-микроб и хомеостазата, включително поведението.

Рецептори за разпознаване на образи

Рецепторите за разпознаване на образи (PRR) са част от първата линия на вродена имунна защита след патологична инсулт. Те се експресират върху множество имунни (левкоцити, макрофаги и др.) и неимунни клетки (епителни клетки, ендотелни клетки и неврони) и реагират на различни бактериални и вирусни лиганди, включително пептидогликан (PGN), липополизахарид (LPS) , двойноверижна РНК и CpG ДНК, например.

PRRs включват четири основни подсемейства: Toll-подобни рецептори (TLRs), нуклеотид-свързващ олигомеризиращ домейн рецептори, съдържащи богати на левцин повторения (NLRs), индуцируеми от ретиноева киселина ген 1-подобни рецептори (RLRs) и C -тип лектинови рецептори (Walsh et al. 2013).

В отговор на патологична инсулт, вроденият имунен отговор се инициира от PRRs чрез свързване на свързани с патогени молекулярни модели (PAMPs), от своя страна задействайки множество вътреклетъчни сигнални пътища, като ядрен фактор-κB (NF-κB), интерферон-регулаторни фактори и митоген-активирана протеин киназа, което води до производството на цитокини и хемокини (Fawkner-Corbett et al. 2017).

За този преглед ще се съсредоточим върху фамилиите TLR и NLR. Въпреки непрекъснатото излагане на PAMPs в лумена на стомашно-чревния тракт, чревните епителни клетки (IEC) обикновено не реагират на коменсални бактерии (Round & Mazmanian, 2009).

Това се дължи отчасти на експресията на PRR, ограничена до вътреклетъчните компартменти, или базолатералната експресия в IECs, ограничавайки тяхното излагане на луминални PAMPs. Коменсалните бактерии са полезни за гостоприемника (LeBlanc et al. 2017; Hiippala et al. 2018; Balakrishnan et al. 2019), като помагат за поддържане на имунен надзор.

PRRs са от решаващо значение за поддържането на тези хомеостатични взаимодействия между червата и коменсалната микробиота, способни да разграничават патогенни и коменсални организми.

Например, различни молекулярни сигнатури на компонента на бактериалната клетъчна стена PGN могат да предизвикат различни модели на хостимунни гени (Bersch et al. 2020). Коменсалните бактерии могат да стимулират белтъка на първичния отговор на миелоидната диференциация 88 (MyD88), сигнализиращ чрез TLR стимулация, предизвиквайки производство на антимикробни пептиди от клетки на Панет, които ограничават бактериалната колонизация на повърхността на червата, като по този начин ограничават провъзпалителните имунни отговори (Vaishnava et al. 2011) .

Докато други вродени имунни рецептори също помагат за поддържане на баланса между гостоприемника и микробиотата, тези проучвания подчертават критичната роля на PRRs в тази функция.

Дисбиозата или нарушаването на състава на чревната микробиота е замесена в множество заболявания не само тези, които засягат стомашно-чревния тракт (напр. възпалителни заболявания на червата (IBD); Lupp et al. 2007; Kang et al. 2010), но също и в заболявания на мозъка (напр. неврологични и невродегенеративни заболявания; Sampson et al. 2016; Hughes et al. 2018; Sun & Shen, 2018), белите дробове (напр. астма; Liu et al. 2019; Zhuang et al. 2019a) и имунната система (напр. ревматоиден артрит (Liu et al. 2013) и множествена склероза (MS; Cantarel et al. 2015)).

Въпреки че остава неясно дали дисбиозата е причинна или корелативна в много случаи, нейното въздействие върху бариерната функция на стомашно-чревната лигавица и взаимодействията гостоприемник-микроб може да наруши имунната хомеостаза в останалата част от тялото.

Следователно, променените взаимодействия гостоприемник-микроб и последващата стомашно-чревна патофизиология биха могли да позволят на коменсалната микробиота да получи достъп до околната тъкан, което потенциално води до възпаление и увреждане (Garrett et al. 2010).

Тук обсъждаме ролята на две PRR семейства, NLR и TLR, които са замесени в развитието на неврологични разстройства и пресечната точка на микробиотата и вродената имунна система (фиг. 1).

Nod-подобни рецептори

Семейството NLR рецептори може да бъде разделено на три различни подгрупи: (1) NLR, образуващи инфламазома (т.е. NLRP1, NLRP3), (2) положителни регулаторни NLR (т.е. Nod1, Nod2) и (3) отрицателни регулаторни NLR (т.е. NLRx1 , NLRC3), всеки с отделен и различен сигнален път и ефект надолу по веригата (Coutermarsh-Ott et al. 2016) (Фиг. 2).

Групата NLR, образуваща възпаление, се състои от NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP4 и NLRC5, които образуват мултипротеинови комплекси. Тези NLR протеини се мултиплексират с, например, свързан с апоптоза петноподобен протеин и прокаспаза-1, за да инициират експресия на провъзпалителни цитокини.

Възпалителни комплекси, включително NLRP1 и NLRP3, са замесени в развитието на много неврологични разстройства, например няколко единични нуклеотидни полиморфизма на NLRP1 са свързани с болестта на Алцхаймер (AD).

В допълнение, NLRP1 иРНК се регулира нагоре в неврони на пациенти с AD (Pontillo et al. 2012). Освен това е доказано, че амилоидните плаки стимулират пуринергичните рецептори, иницииращи активирането на възпалителната зома, което от своя страна допринася за късен стадий на AD (Tan et al. 2014). ).

В модел на мишка на невропатична болка, предизвикана от хронично свиване, инфламазомата NLRP1 е значително активирана в хипокампуса. Инхибирането на продукта надолу по веригата на NLRP1 отслабва наблюдаваното подобно на депресия поведение при тези мишки (Li et al.2019).

Дисбиоза е наблюдавана при пациенти с AD, което предполага възможен път за по-нататъшни изследвания за пълно изясняване на механизмите и взаимосвързаността на NLRP1 в мозъка с микробиотата на гостоприемника. В съответствие с тези открития, сигнализирането на NLRP3 също е замесено в развитието на голямо депресивно разстройство чрез хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос (Inserra et al. 2018).

При пациенти с болестта на Паркинсон (PD) нивата на NLRP3 се регулират нагоре в серума, корелирайки с нивата на -синуклеин, отличителен белег за тежестта на заболяването (Chatterjee et al. 2020).

Освен това при мишки беше установено, че -синуклеинактивира NLRP3 чрез микроглиална ендоцитоза (Zhou et al. 2016). Дефицитът на каспаза -1, член на NLRP3 възпалителния комплекс, значително намалява микроглиалното активиране, което показва възможна роля на NLRP3 възпалителната зома в патогенезата на PD (Zhou et al. 2016; Gordon et al. 2018).

Взети заедно, това предполага, че чревната дисбиоза може да предизвика променено NLRP сигнализиране както в червата, така и в мозъка, което води до невродегенерация в мозъка.

Нуклеотид-свързващият олигомеризационен домен (NOD) протеини са семейство от положителни регулаторни NLR, които откриват фрагменти в клетъчните стени на много бактерии, активирайки сигнални пътища, задвижващи провъзпалителни и антимикробни отговори. Двата най-добре характеризирани члена на семейството на NLR са Nod1 и Nod2.

Те са уникални по своята функция, тъй като усещат бактериален PGN в цитозола на гостоприемника, за разлика от микробните лиганди на клетъчната повърхност или в ендозоми. Nod1 и Nod2 регулират активирането на NF-κB транскрипция чрез рецептор-взаимодействащ серин/треонин-протеин киназа 2-зависим механизъм в отговор на уникални PGN фрагменти, водещи до експресията на провъзпалителни цитокини (Caruso et al. 2014).

Nod1 се експресира повсеместно в много видове клетки, предимно в имунни клетки (Uhlen et al. 2015), неврони, ендотелни клетки и епителни клетки на много органи (Caruso et al. 2014).

Въпреки че експресията на Nod2 е малко по-ограничена, тя е идентифицирана в лимфоцити, клетки на Панет и IECs (Franchi et al. 2009). Важно е, че проучванията показват, че както Nod1, така и Nod2 рецепторите също се експресират в мозъка, включително в хипокампуса на множество видове клетки като неврони, астроцити и микроглия (Ogura et al. 2003; Arentsen et al. 2017), което предполага, че те играят важна роля в централната нервна система.

Nod1 и Nod2 играят критична роля в отговора на специфични бактериални патогени. Например, чревният миши патоген Citrobacter rodentium индуцира IL-17 отговор чрез зависим от Nod1- и Nod2- път (Rubino et al. 2013).

Мишки с дефицит на Nod1 и Nod2 са силно податливи на инфекция с Listeria, когато за първи път са изложени на LPS или E.coli. Резултатите от това проучване предполагат, че клетките, постоянно изложени на микробни стимули, като например в стомашно-чревния тракт, се характеризират с ниска експресия на TLR и могат да станат повторно чувствителни към коменсални бактерии в отсъствието на Nod1 и Nod2 (Kim et al. 2008).

Няколко проучвания показват, че разпознаването на патогенни бактерии в чревни клетки, лишени от TLRs, разчита на Nod1 (Girardin et al. 2001; Zilbauer et al. 2007).

Тъй като Nod1 и Nod2 се активират от PGN, те също са важни за поддържането на гутомеостазата чрез подготвяне на имунната система при липса на инфекция, използвайки чревната микробиота като неин стимул (Clarke et al. 2010; Claes et al. 2015).

Мишки с дефицит както на Nod1, така и на Nod2 (NodDKO) показват поведение, подобно на тревожност, предизвикано от стрес, когнитивно увреждане и депресия (Pusceddu et al. 2019). В хипокампуса мишките NodDKO показват намален 5-HT на изходно ниво и след остър стрес.

По-специално, експресията на Nod1 върху IECs беше идентифицирана като специфичен фактор в регулирането на реакцията на стрес и серотонинергичната сигнализация, но точните сигнални механизми зад този ефект все още не са напълно изяснени (Pusceddu et al. 2019).

Многобройни проучвания показват, че семейството на NLR е важно за PRR в развитието на неврологични заболявания, медиирани от чревната микробиота. Въпреки това, много все още не е ясно относно механизма на действие на тези ефекти. Като се имат предвид тези открития, семейството на NLR, по-специално Nod1 и Nod2, остават привлекателни цели за разработването на терапевтични средства за лечение на много от гореспоменатите неврологични разстройства.

PGN, получен от коменсални чревни бактерии, може да премине през кръвно-мозъчната бариера в централната нервна система (ЦНС), като нивата на PGN в мозъка се увеличават с възрастта (Arentsen et al. 2017).

Няколко PGN-чувствителни молекули, като протеина за разпознаване на пептидогликан (PGRP) PRRs и NLRs, са силно експресирани в неонаталния мозък по време на ранното развитие и са силно податливи на промени в чревната микробиота (Arentsen et al.2017).

Нокаутът на молекулата за разпознаване на PGN 2 (Pglyrp2) индуцира поведенчески промени и промени в рисковия ген за разстройство от аутистичния спектър c-Met по специфичен за пола начин (Arentsen et al. 2017). Взети заедно, тези открития подчертават нова роля на PRRs в поддържането на поведението и функцията на ЦНС.

For more information:1950477648nn@gmail.com