SARS-CoV-2: От групов имунитет към хибриден имунитет

Груповият имунитет, при който патогенът вече не може ефективно да се разпространява в популацията, се постига, когато голяма част от популацията стане имунизирана, което прави разпространението на инфекцията от човек на човек малко вероятно и защитава тези без имунитет.

Въпреки глобалното разпространение на SARS-CoV-2, неуспехът на индуцирания от вируси и ваксини имунитет да предотврати предаването, съчетан с появата на антигенно различни варианти, направи колективен имунитет срещу SARS-CoV-2 непостижимо досега. Къде ни оставя това?

Груповият имунитет означава, че в дадена общност или популация, тъй като достатъчно хора са били ваксинирани или са придобили имунитет чрез естествена инфекция, общността или популацията има определена степен на устойчивост срещу разпространението и избухването на определена болест, като по този начин прави разпространението и появата на болестта е под контрол. Тази общност или група от хора ще образуват защитна бариера и дори малък брой хора, които не са защитени или имунизирани, не се заразяват лесно.

Освен груповия имунитет, ние също трябва да подобрим имунитета си. Cistanche може да повиши имунитета. Cistanche съдържа различни биологично активни компоненти, като полизахариди, тритерпеноиди, флавоноиди и др. Тези компоненти могат да стимулират различни видове имунитет в имунната система. клетки, повишавайки тяхната имунна активност.

Кликнете върху ползите за здравето от цистанче

Ключът към развитието на колективен имунитет е ефективният имунен отговор, който не само предотвратява инфекцията и заболяването при индивида, но също така предотвратява предаването. С относително високото репродуктивно число (R) на родовия щам на SARS-CoV-2 (R=2.0–4.0) и при липса на високоефективни ваксини, първоначалните усилия за контролиране на пандемията от COVID-19 бяха насочени към идентифициране на заразените лица и техните контакти и тяхното изолиране.

Когато предаването на вируса от асимптоматични индивиди стана очевидно, бяха необходими стратегии за цялото население, включително социално дистанциране и блокиране, които се оказаха ефективни за намаляване на разпространението на инфекцията.

Установено е, че индивиди със SARS-CoV-2 инфекция произвеждат неутрализиращи антитела, които инхибират взаимодействието между рецепторния свързващ домен на SARS-CoV-2 (RBD) и рецептора на повърхностно експресирания ангиотензин-конвертиращ ензим 2 на клетката гостоприемник (ACE2).

Първоначални доказателства, че тези антитела персистират в продължение на месеци, съчетани с демонстрацията, че предишна история на SARS-CoV-2 инфекция е свързана с 84 процента по-нисък риск от инфекция, със среден защитен ефект, наблюдаван в продължение на 7 месеца след първичната инфекция1 , даде надежда, че груповият имунитет може да бъде постижим.

За някои епидемиолози и лекари по обществено здравеопазване отрицателните въздействия на обществените блокировки бяха също толкова тревожни, колкото и инфекциите със SARS-CoV-2, и те твърдяха, че отговорът на пандемията трябва да бъде съсредоточен върху защитата на най- изложени на риск, като същевременно позволяват „изграждането на имунитет чрез естествена инфекция“ при други (Великата декларация на Барингтън, октомври 2020 г.).
За да бъде това успешно обаче, естественият имунитет трябва да бъде здрав, свързан с намаленото разпространение от човек на човек и да се запази за дълъг период от време. Освен това ще трябва да се поддържа в лицето на потенциална вирусна антигенна еволюция. Като алтернатива, имунитетът ще трябва да бъде поддържан чрез широкото разпространение на ефикасни ваксини. Погледнато назад, подобна декларация беше преждевременна.

В края на 2020 г. се появиха няколко тревожни варианта (VOC) с повишена годност и трансмисивност на вируса, което разклаща надеждите, че естествената инфекция или използването на ваксини от първо поколение (съдържащи антиген от родовия щам SARS-CoV-2) ще доведе в широко разпространен защитен имунитет. С изключение на алфа варианта, тези VOC не бяха неутрализирани толкова ефективно от антитела, получени от предишни SARS-CoV-2 инфекции или първични схеми на ваксиниране.

Например, ефективността на две дози от BNT162b2 или ChAdOx1 срещу предаване на Delta и Alpha беше скромна (в диапазона 31–42 процента)2. Последващите доклади за намаляване на ефикасността на ваксината срещу инфекция с Omicron, най-вече за първична индуцирана от ваксина защита3, подчертават нарастващата сложност на опитите за контрол на SARS-CoV-2.

Третата (и четвъртата) бустерна доза ваксина се оказа ефикасна в краткосрочен план срещу симптоматична инфекция с VOC, включително Omicron. Механизмът зад тази повишена ефикасност на ваксината изглежда е разширяване на В клетъчните клонове на паметта, присъстващи след първичната имунизация, както и стимулирането на нови клонове с повишена ефикасност и широчина, насочени към по-запазени области на RBD.

Освен това беше показано, че в период, доминиран от Делта инфекция, защитата е била значително по-голяма при ваксинирани (BNT162b2) индивиди с данни за предишна инфекция, отколкото тези без предшестваща инфекция4, и че защитата с една или две дози ваксина след естествена инфекция е била значително по-голяма от защитата, свързана само с естествената инфекция5.

Груповият имунитет е непостижим за вирус, когато естествените инфекции или ваксините не успяват да предизвикат стерилизиращ имунитет и където антигенно нови варианти избягват имунитета.

Въпреки това констатацията, че предишна естествена инфекция може да подобри активността на ваксините, все още може да бъде важна за информирането на глобалните стратегии за ваксини. В Африка например, където само 15 процента от населението е завършило първична ваксинация, приблизително 75 процента от населението има антитела срещу SARS-CoV-2, въпреки че сероразпространение до 97 процента е докладвано в южноафриканска общност след вълната Omicron.

В едно домакинско проучване, проведено в Южна Африка, предишната инфекция с Beta и Delta е била 93 процента (95 процента CI 85-96 процента) защита срещу повторна инфекция през първите 3 месеца и е намаляла незначително до 87 процента (95 процента CI 79-93 процента ) след 9 месеца6. Впоследствие обаче беше доказано, че Omicron има много по-висока склонност към повторно заразяване от всеки предишен VOC7, което показва, че инфекцията сама по себе си няма да доведе до стабилен, траен панвариантен имунитет.
В общности с високо серологично разпространение ваксините ще увеличат естествения имунитет чрез повишаване на титрите на антителата и разширяване на имунитета. Дали една или две дози ваксина, приложени на фона на предишна инфекция, имат еквивалентна ефикасност на ваксината, в момента не е ясно и ще зависи от това дали се оценява превенцията на инфекция или тежко заболяване, естеството на варианта, циркулиращ след стимулиране, и продължителността на проследяване, тъй като устойчивостта на имунитета може да варира според дозата. Индивидите с висок риск, независимо от техния серостатус, вероятно ще се нуждаят от поне две дози.

Сравнително малко се знае за разликите в естествения имунитет, предизвикан от първична инфекция с различните варианти. Това, което е ясно, е, че асимптомната инфекция е свързана с по-ниски последващи вирусно-специфични концентрации на IgG в сравнение с тези със симптоматични инфекции и тази вариация в големината на имунния отговор към естественото зареждане, както и вариантът, причиняващ инфекцията, може да бъде от значение към последващите отговори на ваксината и да повлияят на ефикасността на ваксината.

При ваксинирани индивиди пробивната инфекция с Omicron изглежда индуцира по-малко неутрализиращи антитела от Delta и това може да е вярно и за първичната инфекция. Доказано е също, че предишната ваксинация отпечатва серологични отговори към наследствения щам, съдържащ се във ваксината8, въпреки че биологичното значение на тези разлики в нивата на специфични за вариант антитела при липса на стабилни корелати на защита е неясна.

Дискусията около груповия имунитет и намаляването на предаването на вируси разбираемо се фокусира върху неутрализиращи антитела с техния потенциал да предотвратят навлизането на вируса в човешките клетки и да спрат инфекцията. Въпреки че са описани Т-клетки, които могат да прекъснат инфекцията, те изглеждат рядкост в общата популация9. Смята се, че Т-клетките играят важна роля в посредничеството за защита срещу тежко заболяване, а не срещу инфекция, като същевременно помагат на В-клетките да произвеждат антитела. Тези отделни, но свързани функции на хуморалната и клетъчната имунна система са подсилени от наблюдението, че намаляването на ефективността на ваксината е успоредно на спадането на титрите на серум-неутрализиращи антитела.

Обратно, относителната персистентност на периферните SARS-CoV-2-специфични CD4 плюс и CD8 плюс Т клетки10 е в съответствие с по-бавно намаляване на защитата срещу тежък COVID-19 и може да допринесе за промяна на тежестта на заболяването след повторно заразяване с VOC. Т-клетките могат да запазят способността да предпазват от VOC заболяване, тъй като изглежда, че мутациите във вариантите до голяма степен щадят Т-клетъчните епитопи. Т-клетъчният имунитет може да обясни ниската смъртност след инфекция с Omicron в общности с високо серологично разпространение и/или високо покритие на ваксините в сравнение с високите нива на смъртност, наблюдавани в условия, където както покритието на ваксината, така и естественият имунитет, поради строгите блокирания, са ниски.

Създаването на силен имунитет срещу SARS-CoV-2 в бъдеще е приоритет в случай на поява на нов VOC. В краткосрочен план това вероятно ще включва овладяване на силата на „хибридния имунитет“, тоест интелигентно увеличаване на широко разпространения естествен имунитет с рационалното използване на съществуващите ваксини. Това може да включва оптимизиране на използването на съществуващи ваксини чрез приемане на хетероложни графици, използващи ваксини от различни платформи, за да се увеличи максимално обхватът на предизвикания от ваксината имунитет.

В бъдеще това може да включва нови ваксини, може би с антигени от множество варианти или пан-SARS-CoV-2 „доказателство за варианти“ или дори пан-арбовирусна ваксина, евентуално доставени през лигавиците за оптимално прекъсване на предаването.

Глобалният брой на смъртните случаи от 6,15 милиона, приписвани на SARS-CoV-2, можеше да бъде много по-висок, ако не бяха ефикасните ваксини. С 491 милиона глобални случая можеше да бъде много по-малко, ако беше постижим групов имунитет. За съжаление досега не е така.

справка

1. Hall, VJ и др. Процент на инфекция с SARS-CoV-2 на положителни за антитела в сравнение с здравни работници с отрицателни антитела в Англия: голямо, многоцентрово, проспективно кохортно проучване (SIREN). Lancet 397, 1459–1469 (2021).

2. Clifford, S. et al. Ефективност на BNT162b2 и ChAdOx1 срещу предаване на SARS-CoV-2 от домакинството: проспективно кохортно проучване в Англия. Предпечат в medRxiv https://doi.org/10.1101/ 2021.11.24.21266401 (2021).

3. Andrews, N. et al. Ефективност на ваксината Covid-19 срещу варианта Omicron (B.1.1.529). Н. англ. J. Med. https://doi.org/ 10.1056/NEJMoa2119451 (2022).

4. Pouwels, KB et al. Ефект на Делта варианта върху вирусното бреме и ефективността на ваксината срещу нови инфекции на SARS-CoV-2 в Обединеното кралство. Нац. Med. 27, 2127–2135 (2021).

5. Nordström, P., Mallin, B. & Nordström, A. Риск от повторно заразяване със SARS-CoV-2 и COVID-19 хоспитализация при индивиди с естествен и хибриден имунитет: ретроспективно, общо кохортно проучване на населението в Швеция. Lancet Infect. дис. https://doi.org/10.1016/ S1473-3099(22)00143-8 (2022).

6. Sun, K. et al. Устойчивост на имунитета срещу SARS-CoV-2, отпечатъците на Omicron и прогнози за възобновяване на епидемията в кохортите от населението на Южна Африка. Предпечат в medRxiv https://doi.org/10.1101/ 2022.02.11.22270854 (2022).

7. Pulliam, JRC et al. Повишен риск от повторно заразяване със SARS-CoV-2, свързан с появата на Omicron в Южна Африка. Наука https://doi.org/10.1126/science.abn4947 (2022).

8. Röltgen, K. et al. Имунен импринтинг, широчина на разпознаване на варианти и отговор на зародишния център при човешка инфекция и ваксинация SARS-CoV-2. Клетка 185, 1025–1040 (2022).

9. Swadling, L. et al. Съществуващи полимераза-специфични Т клетки се разширяват в абортивен серонегативен SARS-CoV-2. Nature 601, 110–117 (2022).

10. Джан, З. и др. Хуморална и клетъчна имунна памет към четири ваксини срещу COVID-19. Предварителен печат в bioRxiv https://doi.org/10.1101/ 2022.03.18.484953 (2022).

Конкуриращи се интереси

Авторът декларира липса на конкуриращи се интереси.

For more information:1950477648nn@gmail.com