SARS-CoV-2 Имунитет, блокиращ инфекцията след естествена инфекция: Ролята на витамин D

Резюме: 

Цел и цел: Степента на защита срещу SARS-CoV-2, осигурена от естествена инфекция, е неясна. Витамин D може да играе роля във взаимодействието между SARS-CoV-2 инфекцията и развиващия се придобит имунитет срещу нея. Тествахме корелацията между изходното съдържание на 25(OH) D и както скоростта на повторно заразяване, така и титъра на антитела срещу пик протеин след инфекция с COVID-19. Методи Ретроспективно обсервационно проучване, включващо голяма реконвалесцентна популация от COVID-19 пациенти, осигурени от Leumit HMO, е регистрирано между 1 февруари 2020 г. и 30 януари 2022 г. Критериите за включване изискват поне едно налично ниво 25(OH)D преди записване .

Бяха оценени връзката между нивата на 25(OH)D, скоростта на пробив на инфекцията и титъра на антитела срещу пик протеин. Резултати Бяха включени общо 10 132 реконвалесцентни пациенти с COVID-19, от които 322 (3,3 процента) са претърпели повторна инфекция в рамките на едногодишно проследяване. През първите 8 месеца след възстановяването повторно инфектираните пациенти се характеризират с по-висока честота на ниски нива на 25(OH)D (<30 ng/mL, 92% vs. 84.8%, p < 0.05), while during the following three months, the incidence of low 25(OH)D levels was non-significantly higher among PCR-negative convalescent subjects compared to those reinfected (86% vs. 81.7, p = 0.15). 

Чрез мултивариантен анализ, възраст > 44 години (OR-0.39, 95 процента CI: 0.173–0.87, p=0.0 2) и титър на антитела срещу спайк протеин > 50 AU/mL (0.49, 95 процента CI: 0.25–0.96, p=0.04) са обратно пропорционални на повторната инфекция . Не се наблюдава последователна корелация с нивата на витамин D сред 3351 налични титри на анти-пикови протеинови антитела на реконвалесцентни субекти. Въпреки това, средните титри на анти-пикови протеинови антитела имат тенденция да се увеличават с течение на времето в групата с дефицит на витамин D. Заключение По-високото ниво на 25(OH)D преди инфекцията корелира със защитния COVID-19 имунитет през първите 8 месеца след инфекцията с COVID-19, което не може да се обясни с титри на антитела срещу пик протеин. Този ефект се разсейва след този период, демонстрирайки двуфазна 25(OH)D асоциация, която изисква бъдещи проучвания.

Ключови думи: витамин D; хуморален отговор; реинфекция; възстановяване.

Антитялото срещу спайк протеин е имунна молекула в човешката имунна система, която може да разпознае и да се свърже с шиповия протеин на повърхността на бактерии, вируси или други патогенни микроорганизми, като по този начин предотвратява нахлуването и разпространението на патогени. Имунитетът се отнася до способността на човешкото тяло да устои на патогенни микроорганизми. Производството на антитела срещу шипове е тясно свързано с имунитета. Когато патогенни микроорганизми нахлуят в човешкото тяло, имунната система ще разпознае шиповия протеин на повърхността му и ще произведе съответните антитела. Тези антитела могат да неутрализират патогенните микроорганизми и да активират други имунни клетки, като по този начин укрепват имунния отговор и защитата. Проучванията показват, че силата на човешкия имунитет е тясно свързана с нивото на анти-спайк протеиновите антитела. Хората с по-силен имунитет обикновено имат по-високи нива на анти-спайк протеинови антитела и могат бързо да генерират антитела, за да се защитят навреме срещу патогенни микроорганизми.

Напротив, хората с по-слаб имунитет имат по-ниски нива на анти-спайк протеинови антитела и е по-вероятно да бъдат нападнати от патогенни микроорганизми и да причинят инфекция. Следователно, методите за подобряване на нивото на антитела срещу спайк протеин и имунитета са много важни за превенцията и контрола на инфекциозни заболявания. Обичайните методи включват ваксинации, редовни упражнения и подходяща хранителна добавка. От тази гледна точка трябва да подобрим имунитета си. Цистанче има ефект за значително подобряване на имунитета. Месната пепел съдържа различни биологично активни съставки, като полизахариди, две гъби, Huang Li и др. Тези съставки могат да стимулират имунната система на различни видове клетки, повишавайки тяхната имунна активност.

кликнете добавка cistanche deserticola

1. Въведение

След появата на пандемията от COVID-19 в началото на 2020 г. в световен мащаб се полагат усилия за справяне и защита на глобалното население от нейното отрицателно, многостранно въздействие. Въпреки безпрецедентно бързото разработване и прилагане на нови ваксини и повишаването на естествено възникващия имунитет, все още има части от света, където епидемията е вилнееща, и други, където хората обикновено се заразяват повторно с COVID-19. Това се случва в резултат на невъзможност за получаване на траен имунитет срещу инфекция. Имунитетът, независимо дали е естествен след инфекция или поради ваксинация, изглежда намалява с времето, като по този начин ограничава дългосрочната защита [1–5].

В тази сложна среда има нарастващ дебат относно ефикасността и дълготрайността на имунната памет при реконвалесцентни пациенти в сравнение с тази при напълно ваксинирани индивиди. Докато повечето проучвания съобщават за не-малка ефективност на естествения имунитет в сравнение с имунитета, предизвикан от ваксина, скорошни доклади твърдят, че превъзходството на първото [6–11]. Дълготрайният защитен ефект и на двата вида имунна индукция обаче е ограничен от променливостта на COVID-19, което позволява избягване на човешката имунна система [12].

Потенциален допълнителен подход за постигане на силен имунен отговор, независимо от възприетата стратегия или срещания вариант, е да се възползват от потенциални имунни адюванти, предимно витамин D [13]. Имуномодулацията от витамин D може да повлияе на етапите преди инфекцията и на инфекцията, както и на етапите след инфекцията и ваксинацията. В прединфекциозния и инфекциозния стадий дефицитът на 25(OH)D корелира с повишен процент на инфекция и усложнения, свързани с COVID-19-, включително смърт [14,15]. Въпреки това проучванията, оценяващи оптимизирането на резултатите от COVID-19 чрез добавяне на витамин D, дадоха двусмислени резултати; заместването на витамин D намали продължителността на кашлицата [16], съкрати болничния престой и намали смъртността сред пациенти с инфекция с COVID-19 [17].

Обратно, еднократна висока доза витамин D3, приложена на хоспитализирани пациенти с умерено-тежко заболяване на COVID-19, не показва ефект [18]. Наскоро бяха предоставени доклади от етапа на придобит имунитет [19], показващи нулев ефект от добавянето на витамин D върху защитната ефикасност или имуногенността на ваксинацията срещу SARS-CoV-2.

Тук описваме резултатите от голямо проучване на данни, базирано на населението, оценяващо връзката между изходното плазмено съдържание на 25(OH)D и както нивата на антитела срещу пик, така и степента на повторно заразяване сред възстановени субекти от SARS-CoV-2.

2. Методи и пациенти

Проведохме проучване сред населението сред възрастни членове на Leumit Health Services (LHS), голяма израелска национална организация за поддържане на здравето (HMO), която предоставя здравни услуги на близо 730000 членове. LHS разполага с изчерпателна компютъризирана база данни, непрекъснато актуализирана по отношение на демографията, медицинските диагнози и посещенията в клиники, хоспитализациите и лабораторните тестове на осигурените членове.

Социално-икономическият статус (SES) се определя според домашния адрес. Израелското централно статистическо бюро категоризира всички градове и селища в 20 нива на SES. Класификацията на нива 1-9 се счита за ниско-средно SES, докато нива 10-20 представляват средно-високо SES. Етническата принадлежност също беше определена според домашния адрес на членовете на HMO и категоризирана в три групи: общо население, ултраортодоксални евреи и араби.

Всички членове на LHS имат еднакво здравноосигурително покритие и достъп до здравни услуги. Съответните диагнози се въвеждат или актуализират съгласно Международната класификация на болестите 10-та ревизия (МКБ-10). Валидността на хроничните диагнози в регистъра е установена преди това (Hamood et al., 2016; Rennert and Peterburg, 2001). Проучваната популация включва всички членове на LHS на възраст 18 или повече години, които отговарят на следните критерии:

Възстановяване от документирана инфекция с COVID{0}} между 1 февруари 2020 г. до 30 януари 2022 г. при липса на предварителна ваксинация;

Поне едно плазмено ниво на 25(OH)D преди заразяване и набиране;

RT-PCR тест за SARS-CoV-2, извършен повече от или равно на 3 месеца след възстановяването и преди бустер инжекцията, ако има такава.

Извлякохме наличната серология на SARS-CoV-2 и свързаните демографски и клинични данни за всички субекти на изследването. SARS-CoV-2 RT-PCR тестване след възстановяване следва инструкциите на израелското Министерство на здравеопазването за извършване на COVID-19 тестване, показано при излагане на потвърдени COVID-19 пациенти или при наличие на симптоми, предполагащи COVID-19 инфекция. Анализът Allplex 2019-nCoV (Seegene, Сеул, Република Корея) беше използван до 10 март 2020 г., последван от използването на теста COBAS SARS-CoV-2 6800/8800 (Roche Pharmaceuticals, Базел, Швейцария) ). По отношение на серологичното изследване, насочването към SARS-CoV-2 IgG изследване е оставено на преценката на лекуващия лекар. Резултатите от теста не са предназначени да определят необходимостта от ваксинация. Системата Abbot Alinity™ I (Илинойс, Илинойс, САЩ) беше използвана за анализ на антитела. Системата Abbott Alinity™ показа надеждни резултати чрез вътрешно тестване с 99,6 процента специфичност и 100 процента чувствителност за пациенти с COVID-19, тествани 14 дни след първоначалните симптоми [20]. Тестът на Abbott е валидиран външно с отлична чувствителност и специфичност [21]. В анализите са използвани качествени резултати и стойности на индекса, отчетени от системата.

Изходни медицински състояния, за които е известно, че са свързани с тежестта на инфекцията с COVID-19 или нивото на антителата при възрастното население, включително затлъстяване, захарен диабет, хипертония, астма, хронична обструктивна белодробна болест, исхемична болест на сърцето, наличие на злокачествено заболяване , хронично бъбречно заболяване, са записани. Затлъстяването се определя като ИТМ > 30 kg/m2. Съгласно насоките на LHS, тестовете за витамин D бяха събрани след нощно гладуване и транспортирани върху лед до централната лаборатория за обработка в рамките на 4 часа след събирането с помощта на хемилуминесцентния анализ DiaSorin [22–25]. За категоризиране на нивата на витамин D беше възприета общата конвенция на повечето научни дружества, като стойности под 20 ng/mL представляват дефицит на витамин D, концентрации от 21-29 ng/mL се считат за недостатъчни и стойности > 30 ng/mL отразяват адекватно нива. Протоколът от проучването е одобрен от LHS Institutional Review Board (13-21-LEU).

Статистически анализ

За всички параметри в изследването бяха представени описателни статистики по отношение на средна стойност, стандартно отклонение, медиана и процентили. Разликите между групите (положителен PCR срещу отрицателен PCR, титър на антитяло < 50 спрямо титър на антитяло, по-голям или равен на 50) бяха представени съответно чрез t-тест или точни тестове на Fisher за непрекъснати и категорични параметри. Разликите в рамките на групите (положителен PCR или отрицателен PCR) според нивата на витамин D и интервала от време от втората ваксинация бяха изчислени с Pearson Chi-square. Тъй като разпределенията на нивата на антителата не бяха нормално разпределени (чрез теста на Колмогоров-Смирнов), ние използвахме Log-трансформираната функция. Многостепенни оценки на витамин D, PCR статус, нива на антитела и интервал от време, изминал от възстановяването, бяха изчислени с помощта на тестове на Kruskal-Wallis с множество сравнения. Параметрите бяха избрани като кандидати за многовариантния анализ въз основа на тяхната значимост от едновариантния анализ. Многовариантният логистичен регресионен модел беше оценен, за да се определи ефектът от независимите параметри, свързани с положителния PCR. P-стойност < 0,05 се счита за значима. IBM®SPSS версия 28 беше използвана за всички статистически анализи.

3. Резултати

По време на периода на проучването са идентифицирани 28 605 реконвалесцентни лица с налични изходни плазмени нива на 25(OH)D и без предишна ваксинация. От тази група 10 132 субекта, които отговарят на критериите за включване, съставляват кохортата на изследването. Диаграмата на потока, използвана за избор на кохорта, е показана на Фигура 1, докато техните характеристики при включване са показани в Таблица 1. По-специално, средният интервал, изминал от времето на измерване на 25(OH)D до времето на първата документирана инфекция, беше 4 месеца (IQR: 1–7). Както бе споменато по-горе, всички участници в изпитването са имали RT-PCR тест за SARS-CoV-2, извършен повече от или равно на 3 месеца след възстановяването. Като цяло процентът на повторно заразяване е 3,3 процента при средно проследяване от 8,6 месеца (6,2–11,3). С други думи, 96,7 процента от изследваната популация са били отрицателни за RT-PCR при средно 6,7 месеца (3,8–9,3).

Първичният едномерен анализ показа, че по-млада възраст (p < {{0}}.0001), арабска етническа принадлежност (p <0,0001), астма (p=0. 018), нисък социално-икономически статус (p < 0,001), ИТМ < 25 (p=0.004) и титри на анти-пикови протеинови антитела < 50 AU/mL (p=0.051) са положителни свързано с повторно заразяване с COVID-19. Интересно е, че анамнеза за CVA (p=0.045) и хиперлипидемия (p <0.001) са отрицателно свързани с повторна инфекция. Фигура 2 илюстрира връзката между нивата на витамин D и PCR статуса (положителен или отрицателен) на различни интервали от време след възстановяване.

През първите 8 месеца след възстановяването PCR-позитивната група, т.е. повторно инфектираните субекти, се характеризира с по-висока честота на нисък 25(OH)D (< 30 ng/mL) levels (95% vs. 84% at 3–4 months, 90% vs. 85% at 5–6 months, 91% vs. 85% at 7–8 months, and overall, 92% vs. 84.8% between 3–8 months after recovery, p < 0.05); however, during the 9–12 month period, the trend was reversed with a tendency toward a higher incidence of low 25(OH)D level among non-reinfected subjects (81.7% vs. 86%,p = 0.15). Of note, the number of subjects tested in each period clearly shows that the sample size of SARS-CoV-2 RT-PCR testing during the 9–12-month period accounting for 29% (2990 participants) of the total tests performed (Figure 2), sufficiently powered to reflect the population of interest.

Степента на инфекция за всеки конкретен период, свързана с категорията на нивото на витамин D, е показана в Таблица 2. До 7-8 месец, по-ниски нива на витамин D (<30 ng/mL) were associated with a higher infection rate. The overall infection rate during the first 8 months post-recovery was 3.34%, 2.54%, 1.53%, and 3.03% at vitamin D levels of <20, 20–30, > 30, and < 30 ng/mL, respectively. We then performed a statistical significance testing between the infection rate at the different vitamin D levels, showing significant differences between sufficient vitamin D levels (>30 ng/mL) и двете ниски (<30 ng/mL) and deficient (<20 ng/mL) vitamin D levels: 1.53% vs. 2.54%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.34%, p = 0.0012; 2.54% vs. 3.34%, p = 0.07; 1.53% vs. 3.03%, p = 0.002. Interestingly, during the 9–12-month interval after recovery, the correlation between the infection rate and vitamin D levels demonstrated an opposite trend, i.e., more infections documented with sufficient (>30 ng/mL) нива на витамин D: степента на инфекция корелира числено; обаче не корелира значително с групите на нивата на витамин D (p=NS).

A multivariate regression model applied after controlling for demographic variables and comorbidities showed a significant negative association between both age >44 години (0.387, 95 процента CI: 0.17–0.87, p=0.021), анти-пиков протеин титър на антитела > 50 AU/mL (0.49, 95 процента CI: 0.25–0.97, p=0.039) и вероятността от повторна инфекция.

От 3351 възстановени пациенти, които са имали налични тестове за антитела срещу шипове, 3248 пациенти (96,9 процента) са имали отрицателен RT-PCR тест, докато 103 (3,1 процента) са били повторно заразени. Проследяването на пиковите нива на антитела след това като функция на времето, изминало от възстановяването, показа, че като цяло стойностите остават постоянни или се изравняват с течение на времето (Фигура 3). Линеен регресионен модел, монтиран за количествено определяне на връзката между изминалото време от възстановяването и нивата на антителата срещу пик, даде уравнението 676 плюс 66,7x време (в месеци). Уравнението илюстрира цялостната стабилност на титрите, с незначително измерено увеличение на нивата на тотално пиково антитяло с течение на времето. След това оценихме връзката между средните титри на анти-пикови антитела и времето, изминало от възстановяването, стратифицирано от изходните плазмени нива на 25OH)D (Фигура 4). Нива на дефицит на витамин D (<20 ng/mL) during the the5-12-month interval after recovery were associated with non-significantly higher and-spike antibody titers. while baseline vitamin D levels > 20 ng/ml were associated with steady antibody levels. No significant difference in median anti-spike antibody titers was observed between the different 25(OHiDlevels at all time intervals.

Като цяло открихме значително по-висок дял на пациенти с анти-спайк антитела < 50 AU/mL сред положителни RT-PCR субекти (44 процента) в сравнение с по-ниска честота на положителни RT-PCR, наблюдавани сред субекти с анти - пикови титри на антитела > 50 AU/mL (30 процента, p < 0,05). Съответно, честотата на повторна инфекция е била 4,5 процента сред субектите с ниво на анти-пикови антитела < 50 AU/mL в сравнение с честота от 2,5 процента при наличие на титър на анти-пикови антитела > 50 AU/mL (p=0 .02).

4. Дискусия

Основата на превенцията на инфекцията с COVID-19 е имунологичната памет, придобита след ваксинация или предишна инфекция с COVID-19. За съжаление, повече от 30 месеца след началото на пандемията доказват, че имунитетът е краткотраен, главно в резултат на променливата природа на COVID-19 и бързото отслабване на придобития имунитет [1–5]. В този контекст спомагателната роля на 25(OH)D като имунен модулатор многократно е била предлагана. Използвахме набор от данни, включващ 10 132 реконвалесцентни индивида с COVID-19 от интегрирана здравна организация, за да оценим потенциалната връзка между серумните нива на 25(OH)D преди инфекцията и титъра на антитела срещу пик, представляващ хуморален имунитет, и повторната инфекция скорост.

По-рано се съобщава за защитна връзка между високите нива на витамин D и първичната превенция на инфекцията с COVID-19 [26]. Ценно откритие на настоящото проучване е значението на 25(OH)D в превенцията на повторна инфекция през първите 8 месеца след възстановяването. Възстановената кохорта на практика представлява хомогенна група от минали RT-PCR-положителни пациенти, популация, която вече е свързана с по-ниски нива на витамин D [26]. Интересното е, че въпреки че са уязвима кохорта с установено по-ниско съдържание на 25(OH)D, повторно инфектираните субекти в настоящото проучване все още показват по-ниски нива на 25(OH)D в сравнение с неинфектираната група, поне през първите 8 месеца след възстановяването

В предишно проучване от LHS [27] преди стартирането на ваксинацията срещу COVID-19 открихме, че по-голямата възраст е обратно пропорционална на реинфекцията при реконвалесцентни субекти. По-възрастната възраст се свързва с по-високо спазване на превантивните мерки за COVID-19, включително социално дистанциране [28]. Това поведение може да обясни ниския процент на инфекция при по-възрастните индивиди. По същия начин, титър на антитела срещу спайк протеин > 50 AU/mL се свързва с по-нисък риск от инфекция. Повечето от възстановената група са имали незначителни симптоми по време на повторната инфекция, обяснявайки сдържания хуморален отговор, с по-ниски първоначални титри на анти-пикови антитела (месеци 3-4), свързани с по-ниски нива на витамин D (p=NS).

С течение на времето средните титри на антителата се увеличават в групата с дефицит на витамин D, докато се наблюдава ограничено увеличение при субекти с по-високи нива на 25(OH)D. В този контекст няколко проучвания съобщават за обратна връзка между серумния 25(OH)D и титрите на антителата на вируса [29–31]. Механично е доказано, че витамин D възпрепятства производството на имуноглобулини [32–35], отслабвайки хуморалната имунна реакция, предизвикана от вируси. Продължаващата положителна еволюция на антителата в дългосрочен план може да отразява честата поява (30–60 процента) на продължителни случаи на COVID-19 [36], вероятно поради малки количества SARS-CoV-2 антиген или липса на пълно вирусно изчистване [37].

Въпреки минималната хетерогенност в големината на титрите на антителата през първите 8 месеца след възстановяването в различните категории витамин D (Фигура 4), открихме по-ниска защита срещу повторна инфекция с дефицитни нива на витамин D през този период. Това наблюдение показва, че потенциалният защитен ефект на витамин D на този етап не може да бъде медииран от имуноглобулини; въпреки това връзката между ниския витамин D и повторната инфекция изглежда е обърната или липсва през периода от 9–12- месеца. Както бе споменато по-горе, късната реконвалесценция е доминирана от по-висок титър на анти-пикови протеинови антитела при пациенти с нисък витамин D (0–20 ng/mL). Повишеният хуморален отговор на този етап може да обясни, поне частично, смекчения риск от повторна инфекция.

Въпреки че по-голямата част от тестовете с титър на анти-спайк протеинови антитела < 50 AU/mL (73,9 процента) са извършени при пациенти с ниски серумни нива на 25(OH)D, ние не открихме значителна връзка между изходните нива на 25(OH)D и съотношението на титрите на анти-пикови протеинови антитела < 50 AU/mL и във всяка времева точка наблюдавахме почти 30 процента от титрите на анти-пикови протеинови антитела < 50 AU/mL, така наречените „неотговорили“ (Фигура 5). Трябва да се отбележи, че групата с достатъчен прием на 25(OH)D показа най-висок процент тестове с титри на анти-пикови протеинови антитела < 50 AU/mL в дългосрочен план, което още веднъж демонстрира потенциален възпрепятстващ ефект на витамин D върху производството на антитела.

Общият процент на повторна инфекция на 12-ия месец след инфекцията е само 3,2 процента в текущата реконвалесцентна група, с документиран скок след 10 месеца след възстановяване. Интересно е, че процентът на пробивна инфекция през същия период сред постваксинирани (неинфектирани преди това) индивиди е 6,9 процента [34], въпреки по-високите изходни нива на витамин D и значително по-високите нива на измерените анти-спайк антитела и скока на пробив инфекцията е документирана още 5-6 месеца след ваксинацията. Горните наблюдения доказват сложността на пъзела с имунитета. Витамин D и анти-спайк антителата са просто две измерими части от пъзела. Независимо от това, ние наблюдавахме значително разпадане на антитела срещу шипове във ваксинираната кохорта с течение на времето, за разлика от устойчивите нива в естествено заразената кохорта. Признавайки, че анти-спайк антителата не са пряка мярка за имунния неутрализиращ капацитет, ние предполагаме, че защитната асоциация на поддържаните нива на титъра на анти-спайк антитела в реконвалесцентната кохорта е корелация на устойчив, многостранен имунологичен отговор. Липсващите части от пъзела в сложната рамка на естествения имунитет са клетъчният имунитет и други видове антитела, насочени към множество епитопи.

В това отношение Т-клетките изглежда имат основна роля в защитния имунитет срещу SARS-CoV-2 [38,39]. Предимството на насочването към различни имуногенни епитопи, различни от шиповия протеин по време на естествена инфекция, беше докладвано преди [40,41]; следователно, насочването към други неизменни компоненти на вирусната структура или множество части от вируса се появяват вълнуващи пътища за оптимизиране на ваксината.

5. Ограничения на проучването

Някои ограничения на проучването изискват споменаване. Първо, историята на добавянето на витамин D не е достъпна в настоящото проучване. В тази връзка Министерството на здравеопазването публикува актуализирани хранителни насоки за цялото население през април 2020 г., препоръчвайки консумацията на дневна добавка на витамин D от 800–1000 IU. Тъй като добавката с витамин D е обичайна покупка без рецепта, дизайнът на ретроспективното проучване не би могъл да оцени придържането към тази препоръка. Второ, настоящото проучване е с дизайн на напречно сечение, предоставящ точкови стойности от различни индивиди, събрани в различни моменти от време след заразяване с COVID-19. Оптималното прогнозиране на имунитета изисква дизайн на надлъжно проучване, използващо множество последователни проби от индивиди в реконвалесцентната фаза, за да се разбере по-добре кинетиката, величината и издръжливостта на антителата.

Освен това степента на серологичните имунни отговори към SARS-CoV-2 инфекция е силно променлива, като разликите се дължат на разликите в експозицията на антиген, променливите траектории на вирусния товар, тежестта на заболяването, възрастта на пациента и съпътстващите заболявания. Трябва да се отбележи, че повечето от тези фактори могат да бъдат смекчени в контекста на единната ваксинация. И накрая, важно е да се има предвид, че много анти-спайк антитела не са неутрализиращи и общият им титър е корелация, а не пряка мярка на неутрализиращи антитела [42]. Предишни проучвания показват прогресивно намаляване на нивата на неутрализиращи антитела с течение на времето, дори при поддържани нива на серологично измерени анти-спайк антитела [43]. Независимо от това, съществената връзка в настоящото проучване между предишен дефицит на витамин D и положителен RT-PCR за COVID-19 предполага, че повечето възстановени лица, които са дали положителен тест за SARS-CoV-2 инфекция, се характеризират с нисък 25( Стойности на OH)D при заразяване с COVID-19. Въпреки това, това ограничение е типично за много големи проучвания на пациенти, където не са налични дребни отделни подробности, понякога важни. Обосновката зад тези широкомащабни проучвания е, че индивидуалните вариации са склонни да се отменят взаимно поради големия брой пациенти.

6. Изводи

Имунният отговор на COVID-19 е сложен и надеждните корелати на защитата са зле установени. Настоящото проучване подчертава потенциалното въздействие на нивата на витамин D преди инфекцията върху повторната инфекция по време на реконвалесценцията и ограничаването на титъра на имуноглобулините, за да служи като самостоятелен критерий за прогнозиране на защитен имунитет срещу COVID-19. И накрая, констатациите подчертават важността на допълнителните неизмерени имунни компоненти, които действат в този сложен процес на защита срещу инфекция.

Авторски принос: RAF, EM, MM, AR, AK и S.-RM разработиха проекта и допринесоха за изследователските въпроси; RAF, GL, EM, FM и MM извършиха извличане на данни и анализираха резултатите; RAF, MM, AR и S.-RM написаха и редактираха ръкописа; RAF, GL, FM, AR и S.-RM представиха резултатите във визуални форми; RAF, AR, AK и S.-RM наблюдаваха проекта и допринесоха за дизайна на проекта. Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Без хонорар: не е предоставена субсидия или друга форма на плащане на никой от авторите за изготвяне на ръкописа.

Декларация на институционалния съвет за преглед: Протоколът от изследването е одобрен от институционалния съвет за преглед на медицински център Шамир (013-21-LEU). Това проучване е проведено от Декларацията от Хелзинки.

Изявление за информирано съгласие: Необходимостта от информирано съгласие беше отменена като част от етичното одобрение на нашето проучване поради ретроспективния дизайн и ниския риск за субектите.

Декларация за наличност на данни: Това проучване се основава на данни за пациенти от реалния свят, включително демографски данни и коморбидни фактори, които не могат да бъдат съобщени поради опасения за поверителността на пациентите.

Конфликти на интереси: Авторите декларират, че няма потенциален конфликт на интереси по отношение на финансови или нефинансови конкуриращи се интереси, или авторството и/или публикуването на тази статия.

Препратки

1. Дан, JM; Матеус, Дж.; Kato, Y.; Hastie, KM; Ю, ЕД; Фалити, CE; Грифони, А.; Ramirez, SI; Haupt, S.; Frazier, A.; et al. Имунологична памет към SARS-CoV-2, оценена до 8 месеца след инфекцията. Наука 2021, 371, eabf4063. [CrossRef]

2. Куксдорф-Алкирата, Н.; Маус, Г.; Brückmann, D. Ефективно калибриране за стабилно локализиране на закрито на базата на евтини BLE сензори. В сборника от 2019 г. IEEE 62nd International Midwest Symposium on Circuits and Systems (MWSCAS), Далас, Тексас, САЩ, 4–7 август 2019 г.; IEEE: Пискатауей, Ню Джърси, САЩ, 2019 г.; стр. 702–705.

3. Ву, Ф.; Лиу, М.; Уанг, А.; Лу, Л.; Wang, Q.; Gu, C.; Чен, Дж.; Wu, Y.; Xia, S.; Линг, Й.; et al. Оценяване на връзката на клиничните характеристики с нивата на неутрализиращи антитела при пациенти, които са се възстановили от лек COVID-19 в Шанхай, Китай. JAMA Intern. Med. 2020, 180, 1356–1362. [CrossRef]

4. Seow, J.; Graham, C.; Мерик, Б.; Acors, S.; Пикъринг, С.; Стомана, KJ; Hemmings, O.; О'Бърн, А.; Kouphou, N.; Галао, RP; et al. Дългосрочно наблюдение и намаляване на отговорите на неутрализиращи антитела през трите месеца след инфекцията със SARS-CoV-2 при хора. Нац. Microbiol. 2020, 5, 1598–1607. [CrossRef]

5. Дълги, Q.-X.; Jia, Y.-J.; Уанг, X.; Deng, H.-J.; Као, X.-X.; Юан, Дж.; Fang, L.; Cheng, X.-R.; Luo, C.; Чувам.; et al. Имунна памет при реконвалесцентни пациенти с асимптоматичен или лек COVID-19. Cell Discov. 2021, 7, 18. [CrossRef] [PubMed]

6. Шенай, MB; Rahme, R.; Noorchashm, H. Еквивалентност на защита от естествен имунитет при оздравели от COVID-19 срещу напълно ваксинирани лица: систематичен преглед и обобщен анализ. Cureus 2021, 13, e19102. [CrossRef] [PubMed]

7. Лейди, А.; Koegler, F.; Dumont, R.; Dubos, R.; Zaballa, ME; Piumatti, G.; Коен, М.; Бернер, А.; Farhoumand, PD; Vetter, P.; et al. Риск от повторна инфекция след сероконверсия към SARS-CoV-2: Кохортно проучване, базирано на популация, съответстващо на склонност към резултат. MedRxiv 2021. [CrossRef]

8. Шихан, ММ; Реди, AJ; Rothberg, MB Процент на повторно заразяване сред пациенти, които преди това са дали положителен тест за коронавирусна болест 2019: Ретроспективно кохортно проучване. Clin. заразявам. дис. 2021, 73, 1882–1886. [CrossRef] [PubMed]

9. Голдбърг, Й.; Мандел, М.; Woodbridge, Y.; Флус, Р.; Новиков, И.; Яари, Р.; Зив, А.; Фрийдман, Л.; Huppert, A. Защитата от предишна инфекция със SARS-CoV-2 е подобна на защитата с BNT162b2 ваксина: тримесечен национален опит от Израел. MedRxiv 2021. [CrossRef]

10. Лъмли, СФ; Роджър, Г.; Константинидес, Б.; Сандерсън, Н.; Чау, К.К.; улица, TL; О'Донъл, Д.; Хауърт, А.; Люк, SB; Марсдън, BD; et al. Обсервационно кохортно проучване за честотата на инфекция с коронавирус 2 с тежък остър респираторен синдром (SARS-CoV-2) и B. 1.1. 7 вариантна инфекция при здравни работници чрез антитяло и ваксинационен статус. Clin. заразявам. дис. 2022, 74, 1208–1219. [CrossRef] [PubMed]

11. Газит, С.; Shlezinger, R.; Perez, G.; Лотан, Р.; Перец, А.; Бен-Тов, А.; Коен, Д.; Muhsen, K.; Чодик, Г.; Паталон, Т. Сравняване на естествения имунитет на SARS-CoV-2 с имунитета, предизвикан от ваксина: Повторни инфекции срещу пробивни инфекции. MedRxiv 2021. [CrossRef]

12. Сабаратинам, C.; Мохан Вишванатан, П.; Сенапати, В.; Karuppannan, S.; Самаямантула, DR; Гопалакришнан, Г.; Alagappan, R.; Bhattacharya, P. SARS-CoV-2 фаза I предаване и променливост, свързани с взаимодействието на климатичните променливи: Глобално наблюдение върху разпространението на пандемията. Environ. Sci. замърсяване. Рез. 2022, 29, 72366–72383. [CrossRef]

13. Пулендран, Б.; Аруначалам, PS; O'Hagan, DT Нововъзникващи концепции в науката за адювантите на ваксините. Нац. Rev. Drug Discov. 2021, 20, 454–475. [CrossRef] [PubMed]

14. Джуд, EB; Ling, SF; Allcock, R.; Да, BX; Pappachan, JM Дефицитът на витамин D е свързан с по-висок риск от хоспитализация от COVID-19: Ретроспективно проучване случай-контрола. J. Clin. Ендокринол. Metab. 2021, 106, e4708–e4715. [CrossRef] [PubMed]

15. Кампи, И.; Генари, Л.; Мерлоти, Д.; Mingiano, C.; Фросали, А.; Giovanelli, L.; Torlasco, C.; Pengo, MF; Heilbron, F.; Сорана, Д.; et al. Витамин D и COVID-19 тежест и свързана смъртност: Проспективно проучване в Италия. BMC Infect. дис. 2021, 21, 566. [CrossRef] [PubMed]

16. Джаун, Ф.; Boesing, М.; Lüthi-Corridori, G.; Абиг, К.; Makhdoomi, A.; Bloch, N.; Lins, C.; Raess, A.; Грилмайр, В.; Хаас, П.; et al. Заместване на високи дози витамин D при пациенти с COVID-19: Протокол на изследване за рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване — проучване VitCov. Изпитания 2022, 23, 114. [CrossRef] [PubMed]

17. Gönen, MS; Alaylıo ˘glu, M.; Durcan, E.; Özdemir, Y.; Шахин, С.; Konuko ˘glu, D.; Нохът, добре; Ürkmez, S.; Küçükece, B.; Балкан, ˙I.˙I.; et al. Бързото и ефективно добавяне на витамин D може да доведе до по-добри клинични резултати при пациенти с COVID-19 (SARS-CoV-2) чрез промяна на серумните INOS1, IL1B, IFNg, кателицидин-LL37 и ICAM1. Хранителни вещества 2021, 13, 4047. [CrossRef]

18. Murai, IH; Фернандес, Алабама; Продажби, LP; Пинто, AJ; Goessler, KF; Дюран, CS; Силва, CBR; Франко, AS; Маседо, MB; Dalmolin, HHH; et al. Ефект от единична висока доза витамин D3 върху продължителността на болничния престой при пациенти с умерена до тежка форма на COVID-19: рандомизирано клинично изпитване. JAMA 2021, 325, 1053–1060. [CrossRef]

19. Jolliffe, DA; Вивалди, Г.; Chambers, ES; Cai, W.; Li, W.; Фаустини, SE; Gibbons, JM; Pade, C.; Coussens, AK; Richter, AG; et al. Добавянето на витамин D не влияе върху ефикасността или имуногенността на ваксината срещу SARS-CoV-2: Подпроучвания, включени в рандомизираното контролирано изпитване CORONAVIT. Хранителни вещества 2022, 14, 3821. [CrossRef]

20. Уилямсън, EJ; Уокър, AJ; Бхаскаран, К.; Бейкън, С.; Bates, C.; Мортън, CE; Къртис, HJ; Мехркар, А.; Еванс, Д.; Inglesby, P.; et al. Фактори, свързани със смърт,-19-свързана с COVID, като използвате Отворете БЕЗОПАСНО. Nature 2020, 584, 430–436. [CrossRef]

21. Групел, Д.; Газит, С.; Шрайбер, Л.; Надлер, В.; Вълк, Т.; Лазар, Р.; Supino-Rosin, L.; Perez, G.; Перец, А.; Бен Тов, А.; et al. Кинетика на SARS-CoV-2 анти-S IgG след BNT162b2 ваксинация. Ваксина 2021, 39, 5337–5340. [CrossRef]

22. Френски, Д.; Горги, AW; Ихенету, KU; Седмици, MA; Линч, KL; Wu, AH Състояние на витамин D на пациенти в окръжна болница, оценено чрез теста DiaSorin LIAISON® 25-хидроксивитамин D. Clin. Чим. Acta 2011, 412, 258–262. [CrossRef]

23. Роузкранс, Р.; Dohnal, JC Сезонни промени на витамин D и въздействието върху оценката на риска за здравето. Clin. Biochem. 2014, 47, 670–672. [CrossRef]

24. Moure, Z.; Рандо-Сегура, А.; Gimferrer, L.; Roig, G.; Пумарола, Т.; Родригес-Гаридо, В. Оценка на романа DiaSorin LIAZON. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2018, 36, 293–295. [CrossRef] [PubMed]

25. Тузар, М.; Йънг, К.; Ахмед, AH; Уорд, Г.; Уоли, М.; Guo, Z.; Гордън, RD; McWhinney, BC; Ungerer, JP; Stowasser, M. Диагностика на първичен алдостеронизъм чрез тест за потискане на физиологичен разтвор в седнало положение между имуноанализ и HPLC-MS/MS. J. Clin. Ендокринол. Metab. 2020, 105, e477–e483. [CrossRef] [PubMed]

26. Хосейни, Б.; Трамбле, CL; Longo, C.; Голчи, С.; Уайт, Дж.; Quach, C.; Ste-Mari, L.-G.; Плат, Р.; Ducharme, F. Превенция на COVID-19 с перорална допълнителна терапия с витамин D в основни здравни екипи (PROTECT): Допълнително проучване на рандомизирано контролирано изпитване. Изпитания 2022, 16, 1019.

27. Израел, А.; Мерзон, Е.; Schäffer, AA; Shenhar, Y.; Грийн, И.; Голан-Коен, А.; Ruppin, E.; Маген, Е.; Vinker, S. Изминало време от ваксината BNT162b2 и риск от инфекция със SARS-CoV-2: Проучване с отрицателен дизайн на теста. BMJ 2021, 375, e067873. [CrossRef]

28. Апанга, Пенсилвания; Кумбени, Монтана Спазване на превантивните мерки за COVID-19 и свързаните с тях фактори сред бременните жени в Гана. Троп. Med. Вътр. Здраве 2021, 26, 656–663. [CrossRef]

29. Чен, YH; Wang, WM; Као, TW; Chiang, CP; Hung, CT; Chen, WL Обратна връзка между нивото на серумния витамин D и титъра на антитела срещу морбили: Анализ на напречното сечение на NHANES, 2001–2004. PLoS ONE 2018, 13, e0207798. [CrossRef]

30. Линдер, Н.; Абуди, Y.; Абдала, В.; Бадир, М.; Amitai, Y.; Samuels, J.; Менделсън, Е.; Levy, I. Ефект на сезона на инокулация върху имунния отговор към ваксината срещу рубеола при деца. J. Trop. Pediatr. 2011, 57, 299–302. [CrossRef]

31. Цимерман, РК; Лин, CJ; Raviotta, JM; Norwalk, MP Дали нивата на витамин D влияят на титрите на антителата, произведени в отговор на HPV ваксина? тананикам Ваксини Immunother. 2015, 11, 2345–2349. [CrossRef]

32. Хюисън, М.; Фрийман, Л.; Хюз, SV; Evans, KN; Бланд, Р.; Eliopoulos, AG; Килби, MD; Мос, PAH; Chakraverty, R. Диференциална регулация на рецептора на витамин D и неговия лиганд в дендритни клетки, получени от човешки моноцити. J. Immunol. 2003, 170, 5382–5390. [CrossRef] [PubMed]

33. Алрой, И.; Тауърс, TL; Freedman, LP Транскрипционна репресия на гена за интерлевкин -2 от витамин D3: Директно инхибиране на образуването на комплекс NFATp/AP-1 от ядрен хормонален рецептор. Mol. клетка. Biol. 1995, 15, 5789–5799. [CrossRef] [PubMed]

34. Mahon, BD; Wittke, A.; Уивър, В.; Cantorna, MT Целите на витамин D зависят от състоянието на диференциация и активиране на CD4-положителните Т клетки. J. Cell. Biochem. 2003, 89, 922–932. [CrossRef]

35. Чен, С.; Sims, GP; Чен, XX; Gu, YY; Чен, С.; Lipsky, PE Модулаторни ефекти на 1, 25-дихидрокси витамин D3 върху диференциацията на човешки В клетки. J. Immunol. 2007, 179, 1634–1647. [CrossRef] [PubMed]

36. Logue, JK; Франко, Н.М.; McCulloch, DJ; Макдоналд, Д.; Magedson, A.; Вълк, CR; Chu, HY Последици при възрастни на 6 месеца след заразяване с COVID-19. JAMA Netw. Отворено 2021, 4, e210830. [CrossRef] [PubMed]

37. Gaebler, C.; Wang, Z.; Лоренци, JC; Muecksch, F.; Финкин, С.; Токуяма, М.; Чо, А.; Янкович, М.; Schaefer-Babajew, D.; Оливейра, TY; et al. Еволюция на имунитета на антитялото към SARS-CoV-2. Nature 2021, 591, 639–644. [CrossRef]

38. Абу Фане, Р.; Lidawi, G.; Марага, Е.; Моед, М.; Roguin, A.; Meisel, SR Корелация между базовите нива 25 (OH) на витамин D и както хуморалния имунитет, така и пробивната инфекция след ваксинация срещу COVID-19. Ваксини 2022, 10, 2116. [CrossRef]

39. Тан, Л.; Wang, Q.; Джан, Д.; Динг, Дж.; Хуанг, Q.; Tang, Y.-Q.; Wang, Q.; Miao, H. Lymphopenia прогнозира тежестта на заболяването на COVID-19: описателно и предсказващо проучване. Сигнален трансдукт. Мишена. Там. 2020, 5, 33. [CrossRef]

40. Тарке, А.; Сидни, Дж.; Kidd, CK; Дан, JM; Ramirez, SI; Ю, ЕД; Матеус, Дж.; да Силва Антунес, Р.; Мур, Е.; Rubiro, P.; et al. Изчерпателен анализ на Т-клетъчната имунодоминантност и имунопревалентността на SARS-CoV-2 епитопи в случаи на COVID-19. Cell Rep. Med. 2021, 2, 100204. [CrossRef]

41. Saini, SK; Hersby, DS; Тамхане, Т.; Povlsen, HR; Ернандес, СПА; Нилсен, М.; Gang, AO; Hadrup, SR SARS-CoV-2 картографиране на Т-клетъчен епитоп в целия геном разкрива имунодоминантност и значително CD8 плюс Т-клетъчно активиране при пациенти с COVID-19. Sci. Immunol. 2021, 6, eabf7550. [CrossRef]

42. Робиани, Д.Ф.; Gaebler, C.; Muecksch, F.; Лоренци, JCC; Wang, Z.; Чо, А.; Агудело, М.; Барнс, Колорадо; Газумян, А.; Финкин, С.; et al. Конвергентни отговори на антитела към SARS-CoV-2 при реконвалесцентни индивиди. Nature 2020, 584, 437–442. [CrossRef] [PubMed]

43. Muecksch, F.; Wise, H.; Batchelor, B.; Squires, M.; Семпъл, Е.; Richardson, C.; McGuire, J.; Ясно, С.; Furrie, E.; Greig, N.; et al. Продължителен серологичен анализ и нива на неутрализиращи антитела при пациенти с коронавирусна болест 2019, реконвалесцентни. J. Инфектирайте. дис. 2021, 223, 389–398. [CrossRef] [PubMed]

Отказ от отговорност/Бележка на издателя: Изявленията, мненията и данните, съдържащи се във всички публикации, са само на отделните автор(и) и сътрудник(и), а не на MDPI и/или редактор(и). MDPI и/или редакторът(ите) се отказват от отговорност за всякакви наранявания на хора или собственост, произтичащи от идеи, методи, инструкции или продукти, посочени в съдържанието.

For more information:1950477648nn@gmail.com