Сулфатирани полизахариди, получени от морски водорасли; Химиопревантивните средства от новата ера: цялостен преглед
Sep 22, 2023
Просто резюме: Сулфатираните полизахариди са мощни химиотерапевтични или химиопревантивни средства, които имат противоракови свойства чрез повишаване на имунитета и стимулиране на апоптоза в няколко ракови клетъчни линии. Сулфатираните полизахариди имат значителни антиоксидантни и имуномодулиращи потенциали, които допринасят за тяхната превантивна ефективност при заболявания с ниска цитотоксичност и добри терапевтични резултати за ефикасност при рак чрез динамична апоптозна модулация. Освен това може да се използва като хранителна добавка или като адювантно лечение на рак.
Ползи от cistanche tubulosa-антитуморен
Резюме: Биоактивни съединения, извлечени от морски водорасли, се използват редовно за лечение на човешки заболявания. Сулфатираните полизахариди са мощни химиотерапевтични или химиопревантивни лекарства, откакто са били открити. Те са показали противоракови свойства чрез повишаване на имунитета и стимулиране на апоптозата. Чрез динамична модулация на критични вътреклетъчни сигнални пътища, като контрол на генерирането на ROS и запазване на основните процеси на оцеляване и смърт на клетките, антиоксидантният и имуномодулаторният потенциал на сулфатираните полизахариди допринасят за тяхната превантивна ефективност при заболявания. Сулфатираните полизахариди осигуряват ниска цитотоксичност и добри терапевтични резултати чрез динамична модулация на апоптозата при рак. Разбирането как сулфатираните полизахариди засягат човешките ракови клетки и тяхното молекулярно участие в пътищата на клетъчната смърт ще покаже нов начин за химиопрофилактика. В този преглед се подчертава значението на апоптозата и модулиращите автофагията сулфатирани полизахариди, както и бъдещата посока на подобрена наноформулация за по-голяма клинична ефикасност. Освен това, този преглед се фокусира върху последните открития относно възможните механизми на химиотерапевтично използване на сулфатирани полизахариди, техния потенциал като противоракови лекарства и предложени механизми на действие за стимулиране на апоптоза при различни злокачествени заболявания. Поради техните уникални физикохимични и биологични свойства, сулфатираните полизахариди са идеални за своите биоактивни съставки, които могат да подобрят функцията и приложението при заболяване. Въпреки това, има празнота в литературата по отношение на физикохимичните свойства и функционалности на сулфатирани полизахариди и използването на базирани на сулфатирани полизахариди системи за доставяне при функционален рак. Освен това, предклиничните и клиничните изпитвания ще разкрият ефикасността на лекарството при рак.
Ключови думи: апоптоза; рак; химиопрофилактика; сулфатирани полизахариди
1. Въведение
Настоящият глобален демографски взрив и променените диетични практики и начин на живот се считат за критични фактори за появата на болестта. Многобройни заболявания, причинени от инфекции, заедно с болестта на Алцхаймер, Паркинсон, диабет, рак и други неврологични заболявания, представляват сериозен риск за продължителността на човешкия живот [1]. Ракът, съвкупност от многобройни патологични проблеми, предизвикани от неконтролиран клетъчен растеж, има вредно въздействие върху индивидуалното здравеопазване [2]. Според оценки от 2019 г. има повече от 200 смъртоносни вида рак, които причиняват повече от 9,6 милиона смъртни случая годишно по света [3]. Водещите причини за смърт са рак на кожата, стомаха, гърдата, белия дроб, простатата и колоректален рак [4]. Случаите на смъртност в нациите с ниски и средни доходи са документирани в около 70% от случаите [5]. Въз основа на епидемиологични проучвания Световната здравна организация (СЗО) прогнозира 9,6 милиона смъртни случая, свързани с рака, и 18 милиона нови случая през 2018 г. [6]. Няколко хомеостатични системи са нарушени от неконтролираната пролиферация на ракови клетки, което води до тяхната инвазивност и метастази поради генетични промени [7]. Методите за лечение на рак включват хирургия, химиотерапия, лъчева терапия и имунотерапия; химиотерапията е най-често използваната [7–9]. Химиотерапията е често срещано и ефикасно лечение на рак, което уврежда няколко важни органа, като причинява цитотоксичност както в раковите, така и в нераковите клетки [10]. Поносимостта към лекарства е основната грижа при лечението на рак, за да се елиминират страничните ефекти и тежките реакции [11,12]. Ето защо е изключително важно да се разработват и търсят противоракови лекарства с по-малко странични ефекти и по-висока толерантност. Химиотерапията понякога създава неблагоприятна обстановка и необратимо увреждане на органи около целевото място. Освен това, клетъчната снизходителност към лекарствата създава допълнителни терапевтични трудности. Следователно е желателно да се намерят свежи терапевтични средства с ниски странични ефекти, които да издържат на всички неблагоприятни условия [13]. Естествено срещащите се биоактивни съединения, използвани като лекарства, имат различни терапевтични приложения [14–18]. Освен това повечето лекарства са или естествени съединения, или синтетични еквиваленти [19]. Поради техния разнообразен химичен състав и бионаличност, морските природни продукти (MNP) наскоро бяха изследвани за техния потенциал като терапевтични кандидати [20–25]. Биоразнообразието на водораслите е изобилно в морски и сладководни условия и допринася за основните биоактивни метаболити [24, 26–36]. Водораслите се срещат както в сладка, така и в солена вода и играят значителна роля в опазването на екологията и биоразнообразието на морските екосистеми [37,38]. Антикоагулантни, противоракови, антидиабетни, антивирусни, имуномодулиращи, антиангиогенни, противовъзпалителни, антиадхезивни и анти-невродегенеративни свойства на използването на сулфатиран полизахарид като потенциални терапевтични средства [39–44]. Фукоидан, порфирин, карагенан и улван са сулфатирани полизахариди, често извлечени от кафяви, червени и зелени водорасли, и съдържат сулфатни групи, които имат възможност да действат като терапевтични средства срещу много злокачествени заболявания [45–47]. Сулфатираните полизахариди се очаква да се използват като химиотерапевтични фармакологични агенти в клиничната практика поради тяхното огромно структурно разнообразие и силен антиоксидантен капацитет [48]. Освен това високата му абсорбция, евтините разходи за поддръжка, подобреното производство и употребата като хранителни добавки го правят по-търсено лекарство за химиотерапия [49]. Предишни доклади обсъждаха противораковите свойства на сулфатирани полизахариди, получени от водорасли [50–52]. Въпреки това, точният механизъм не е напълно разбран или обсъден. Освен това специфичните за контекста лекарствени цели, подтипове рак и туморна микросреда не се обсъждат [52–54]. Настоящата форма на ръкописа обсъжда механичното участие на тези получени от водорасли сулфатирани полизахариди в индуцирането на пътищата на клетъчна смърт. Многоцелевата специфична терапия с едно лекарство също беше обсъдена, като се има предвид туморната хетерогенност. Систематичният анализ на произхода и механичният преглед на регулаторните пътища на сулфатирани полизахариди, използвани в превенцията на рака, са основните теми на този преглед. За да разберем терапевтичната интервенция в контекста на превенцията на рака, ние също се концентрирахме върху химическата сложност и източниците на сулфатирани полизахариди. Бъдещите клинични и нано доставки на лекарства са предложени от този преглед, който също така взема предвид потенциалната функция на сулфатирани полизахариди в превенцията на рака.
Китайска билка растение цистанче-Противотуморно
2. Сложна роля на апоптозата при лечението на рак: Програмираната клетъчна смърт
Разбирането на патогенезата на заболяванията, причинени от апоптозна дисфункция, изисква разбиране на механизмите на апоптозата. Създаването на лекарства, които са насочени специално към апоптотични гени или пътища, може да се възползва от това. Тъй като те функционират едновременно като инициатори и изпълнители, каспазите са съществени части от механизма на апоптозата. Има три различни пътя, по които каспазите могат да бъдат активирани. Вътрешен (или митохондриален) и външен са двата пътя за започване на апоптоза, които най-често се обсъждат (или рецептор на смъртта) (Фигура 1). И двата пътя в крайна сметка водят до етапа на изпълнение на апоптозата, което е общ път. Вътрешният път на ендоплазмения ретикулум е трети, по-малко известен път на започване [55].
Фигура 1. Роля на апоптозата при лечението на рак
Многобройни каспази се активират по време на етапа на изпълнение на апоптозата. Каспаза 9 медиира вътрешния път, докато каспаза 8 медиира външния път. Както вътрешните, така и външните пътища се събират в каспаза 3 за завършване на апоптоза. Ядрената апоптоза се причинява от разграждането на каспаза-активирания дезоксирибонуклеазен инхибитор от каспаза 3 [56]. В допълнение, протеин кинази, цитоскелетни протеини, протеини за възстановяване на ДНК и инхибиторни субединици на ендонуклеаза се разцепват от каспази надолу по веригата. Освен това, те влияят върху цитоскелета, клетъчния цикъл и сигналните пътища, като всички те помагат да се оформят специфичните морфологични промени, които се случват по време на апоптоза [56]. Апоптозата е енергийно зависима програмирана клетъчна смърт, характеризираща се с мехурчета на мембраната, свиваща се цитоплазмена хроматинова кондензация и ядрена дезинтеграция. Апоптозата е процесът, при който клетките умират, без да причиняват възпаление [57,58]. Освен това, той може да бъде стартиран от митохондриално-медиирани механизми или рецептори на повърхностна смърт (DR; външна апоптоза) (вътрешна апоптоза) [59–62]. И двата пътя причиняват активиране на изпълнителни каспази, които разцепват молекули, свързани със структурните и регулаторни молекули на мрежата от апоптотични клетки [46,63,64]. След патогенни стресори, апоптозата е механизъм за клетъчна смърт, който подпомага поддържането на клетъчната хомеостаза [65]. Злокачествените клетки обикновено преминават през серия от генетични мутации, за да оцелеят при патогенни стимули. Резистентността към апоптоза или намалената апоптоза насърчава канцерогенезата [66–68]. Раковите клетки често избягват апоптоза чрез ребалансиране на про- и антиапоптотичния протеинов баланс. Раковите клетки също могат да избегнат апоптоза, ако тяхната каспазна активност е ниска и тяхната DR сигнализация е компрометирана [62,69,70]. Протеините от семейството Bcl-2, инхибитор на протеини на апоптоза (IAPs), p53, каспази на екзекутор и DRs често се засягат от ракови клетки. Тези молекулярни гени и свързаните с тях пътища са критични при терапиите на рак, тъй като причиняват апоптотична клетъчна смърт [71–75]. Изобразена е типичната роля на апоптозата при лечението на рак (Фигура 1).
3. Морски водорасли: Основният принос на сулфатирани полизахариди
Поради огромното им биоразнообразие и употреба като храна и традиционна медицина в световен мащаб, водораслите се смятат за добър източник на биоактивни химикали [76–78]. Изследвани са терапевтичните ефекти на редица биоактивни химикали, получени от морски водорасли, техните непреработени екстракти и частично пречистени полизахариди върху редица човешки заболявания [54,79,80]. Техните антиоксидантни качества подпомагат способността на фитопродуктите, произведени от морски водорасли, да устояват на болести. Кафявите морски водорасли имат различни физически и функционално различни полизахариди, включително алгинови киселини и фукоидани [81,82]. В биотехнологиите, медицината и приготвянето на храни често се използват сулфатирани полизахариди [83,84]. Полифеноли, свободни аминокиселини, йодсъдържащи вещества, витамини и липиди, изолирани от морски водорасли, са примери за нискомолекулни метаболити, използвани в хранително-вкусовата промишленост и медицината [81,85]. Сулфатираните полизахариди са физиологично активни, силно разклонени, различен от монозахаридния състав и имат по-високо молекулно тегло. Дълги вериги от свързани захарни молекули съставляват фукоидан, който е украсен със сулфатни групи [86]. Способността на сулфатираните полизахариди да се борят с много злокачествени заболявания се дължи главно на тяхната антиоксидантна способност [87–89]. Добре известно е, че сулфатираните полизахариди, получени от морски водорасли, са ефективни противоракови лекарства. Морските водорасли съдържат различни сулфатирани полизахариди. Според химичния си състав полизахаридите се категоризират като галати и сулфатирани ксилани, полизахариди на сярна киселина (обикновено се срещат в зелените водорасли). Кафявите водорасли също съдържат фукоидан [90]. Червените водорасли често съдържат агар, карагенани, ксилани и флоридеан. Няколко сулфатирани полизахариди от водорасли могат да се използват като терапевтични кандидати за справяне с различни неравенства в човешкото здраве [91]. Сулфатирани галактани, известни като карагенани, често се използват в хранително-вкусовата и лекарствената промишленост. разтворимите фибри, като фуканите, се намират в кафявите морски водорасли. От друга страна, червените морски водорасли изобилстват от разтворими фибри като ксилани, флоридско нишесте и сулфатирани галактани (агари и карагенани) [92]. Зелените водорасли също съдържат ксилоза, галактоза, уронови киселини, арабиноза и рамноза, както и манани, ксилани, нишесте и полизахариди с йонни сулфатни групи. Има много видове разтворими и неразтворими фибри в полизахаридите [93,94]. В сравнение със сухото им тегло, водораслите осигуряват по-значителен процент диетични фибри (между 25% и 75%) от тези, открити в плодовете и зеленчуците [95]. Консумирането на диетични фибри от водорасли има много положителни ефекти върху здравето, тъй като действа като противотуморно, противораково, антикоагулантно и антивирусно средство. В кафявите макроводорасли сулфатираните полизахариди са широко разпространени в клетъчните стени [80]. Сред другите биологични действия, сулфатираните полизахариди действат като антиоксидант, противовъзпалително, антикоагулантно, противораково, антивирусно, антидиабетно и антитромботично средство. Те също така променят човешката имунна система [7]. Освен това фукоиданът, който е богат на кафяви морски водорасли и е вторият по големина източник на сулфатиран полизахарид, насърчава чревния метаболизъм в човешкото здраве [94].
Структурната сложност на сулфатирани полизахариди, получени от морски водорасли
Изследванията все повече се фокусират върху полизахаридите, които се намират в морските водорасли и имат противоракови, антиоксидантни, антикоагулантни и противовъзпалителни свойства [7,96]. Полизахаридите са големи молекули, класифицирани чрез мономерна единица като хомополизахариди, хомогликани, хетерополизахариди или хетерогликани. Полизахаридите също се класифицират според техния произход от морски водорасли като кафяви, червени, зелени или сини. Фукоидан (сулфатиран полизахарид) е основният компонент на кафявите морски водорасли. Агари, ксилани, карагенани, флоридско нишесте (глюкан, който прилича на амилопектин), водоразтворим сулфатиран галактан и порфирин са някои продукти, направени от червени водорасли. Зелените морски водорасли съдържат сулфатирани галактани, ксилани и полизахариди. Морските водорасли съдържат различни полизахариди, като някои родове - включително Ascophyllum, Porphyra и Palmaria - съдържат до 76% полизахариди от сухо тегло [97].
4. Превантивна активност на сулфатирани полизахариди срещу заболявания: магическите куршуми
Многобройни изследвания показват, че биологичната активност на полизахаридите се влияе от тяхното молекулно тегло, конформационно състояние, химичен състав и гликозидни връзки [98]. Разбирането на връзката между молекулното тегло и основните свойства, като вискозитет на полизахарида, конформация, разтворимост във вода и други, е важно при рака [99,100]. Порфирините с по-ниско молекулно тегло (LMW) имат по-мощни антиоксидантни свойства [101,102]. Тъй като порфиранът има по-ниска средна молекулна маса, той има по-значима ROS-почистваща активност [103]. В допълнение, страничният продукт от хидролизата на порфириновата киселина, олиго-порфиринът, има потенциал както да предотвратява, така и да лекува редица видове рак. Необходима е по-висока доза на експозиция на облъчване и порфирин с по-ниско молекулно тегло, тъй като гама радиацията уврежда противораковия отговор на порфирина, получен от P. yezoensis [45]. Противно на по-ранни изследвания, които твърдят, че порфиринът с по-ниско молекулно тегло има по-мощна противоракова активност, порфиринът инхибира раковите клетъчни линии HeLa и Hep3B по-силно от разградените продукти. Съставът на монозахарида или сулфата не се променя значително [100]. Следователно бъдещите изследвания трябва да се съсредоточат върху това как са свързани молекулното тегло на порфирина и неговата противоракова активност. В азиатски страни като Япония, Китай, Тайланд и Южна Корея ядливите морски водорасли се ценят като полезен хранителен източник. Борбата с рака налага използването на полифеноли, терпени, фикобилипротеини, каротеноиди, флоротанини, пигменти и полизахариди [104]. Антиоксидантите, открити в противораковите свойства на морските водорасли, помагат да се спре разпространението на рака. Тъй като ракът прогресира, антиоксидантите са от решаващо значение, тъй като те инхибират растежа на тумора, без да причиняват цитотоксичност [105]. Например, миши модел на саркома 180 беше успешно лекуван с имуностимулиращ сулфатиран полизахарид от Champia feldmannii без цитотоксичност [106]. Полизахаридите от Gracilaria lemaneiformis индуцират пролиферация на спленоцити, фагоцитоза на макрофаги и инхибиране на тумора. Мишки с трансплантирани H22 хепатомни клетки имат по-високи нива на IL-2 и CD8+ Т лимфоцити в кръвта си [107]. Сулфатиран полизахарид от C. feldmannii показва противоракова ефикасност при швейцарски мишки in vitro и in vivo. Увеличаването на производството на OVA-специфични антитела подобрява имунитета [106]. Противораковите свойства на фукоиданите са потвърдени при различни видове рак, включително рак на стомаха, гърдата, белия дроб и черния дроб [7]. Фукоиданът е получил повече внимание от порфирина и други сулфатирани полизахариди. Сулфатирани полизахариди от зелени, кафяви и червени водорасли предизвикаха голям интерес в този контекст поради своите противоракови свойства. Физикохимичните характеристики на различните сулфатирани полизахариди и техният широк спектър от терапевтичен потенциал (Таблица 1) ще бъдат водещи в това изследване. Докладвани са някои физикохимични свойства на сулфатирани полизахариди, включително йонна разтворимост, омрежване, биосъвместимост, нетоксичност, реологични свойства и биоразградимост [108–110]. Тези свойства са важни характеристики на сулфатираните полизахариди, които предизвикаха голям интерес към тяхното приложение. Основните свойства на фукоидан са йонно омрежване и разтворимост [109]. Водоразтворимите сулфатирани полизахариди улесняват развитието на фукоидан и други системи за доставяне, базирани на положително заредени молекули. Отрицателно заредените сулфатни групи на фукоидан, например, биха могли да бъдат общи с амониевите групи на хитозана, за да образуват наночастици, хидрогелове и хранителни филми за доставка на хранителни добавки [111,112]. Нетоксичността е важно свойство в допълнение към йонното омрежване и разтворимостта. Освен както е посочено по-горе, биоразградимостта и биосъвместимостта са критични фактори за улесняване на използването на сулфатирани полизахариди в терапевтични системи и системи за доставяне на лекарства. Изследователите напоследък се интересуват от сулфатирани полизахариди поради тяхната отлична биосъвместимост и биоразградимост. Биоразградимостта на сулфатираните полизахариди може да повиши бионаличността и ефективността на доставяне на биоактивните съставки. Деполимеризацията и пречистването обикновено могат да увеличат биоразградимостта на сулфатирани полизахариди чрез намаляване на тяхното молекулно тегло, но този метод е твърде скъп, за да бъде широко използван [113].
Таблица 1. Физикохимични характеристики на сулфатирани полизахариди и техния терапевтичен потенциал с други функции.
Сулфатирани полизахариди, модулиращи апоптозата, получени от морски водорасли
Като противоракови, антиангиогенни и противовъзпалителни лекарства, сулфатираните полизахариди имат различни биологични ефекти [43,114]. Сулфатирани полизахариди, изолирани от различни морски местообитания, са обстойно изследвани и е установено, че са ефективни противоракови медиатори срещу различни ракови клетъчни линии чрез модулиране на множество пътища за оцеляване на клетките и индуциране на апоптоза [43,46]. Следователно, сулфатирани полизахариди, изолирани от различни зелени, кафяви и червени морски водорасли от различни морски местообитания, са широко изследвани за тяхната способност динамично да регулират пътищата на клетъчната смърт. Тези полизахариди са ефективни противоракови агенти, тъй като те модулират множество пътища за оцеляване на клетките и индуцират апоптоза. Сулфатираните полизахариди се използват широко в терапиите на рак, както и в прецизната медицина за разработване на лекарства от следващо поколение. Зелени водорасли: Зелените водорасли, известни още като Chlorophyta, са влиятелна група морски водорасли, които са източник на полизахариди [115]. Въпреки това, полизахаридите на клетъчната стена на зелените водорасли са получили по-малко внимание от червените (агарани и карагенан) и полизахаридите от кафяви водорасли (фукоидан) [96]. Независимо от това, изследването на сулфатирани полизахариди, получени от зелени водорасли, предизвика интереса на научната общност през последните години, главно поради тяхното структурно разнообразие и биологични и физикохимични свойства [116]. Освен това, поради тяхното разнообразие от гликозидни връзки, които водят до разклонени структури и прикрепени сулфатни групи с различни специални разпределения, сулфатираните полизахариди са най-биоактивните и обещаващи кандидати [117]. Ulvan са сулфатирани полизахариди, които са водоразтворими и се извличат от клетъчните стени на зелени водорасли. Те присъстват в растения, принадлежащи към родовете Ulva, Enteromorpha, Monostroma, Caulerpa и други. Те се състоят от повтарящи се дизахаридни части като сулфатирана рамноза и уронова киселина (глюкуронова или идуронова). Гликозаминогликаните, които присъстват в извънклетъчния матрикс на животинските съединителни тъкани, имат структура, която е сравнима с тази на Иван дизахаридните части. Някои дори имат видими остатъци от ксилоза (Фигура 2) [118]. Силно пируват 1,3-D-галактан сулфат от Codium account и полизахарид, подобен на него от Codium е thmocladium, са два други вида полизахариди, открити в зелените водорасли [119,120]. Открити са и сулфатирани -D-манани, като тези, изолирани от Codium vermilara [121]. Молекулярната структура на вансулфатиран полизахарид е показана на фигура 2.
Фигура 2. Молекулярната структура на Иван е начертана в ChemDraw 12.0 Ultra.
Наскоро беше установено, че сулфатирани полизахариди, изолирани от различни тропически зелени водорасли, имат антиоксидантни и антипролиферативни свойства. След 72 часа инкубация, клетъчната пролиферация на HeLa е намалена с 36,3% до 58,4% от полизахарида, изолиран от Caulerpa prolifera [122]. Две полизахаридни фракции от Caulerpa racemosa, зелено водорасло, показват антитуморна активност при доза от 100 mg/kg/ден, със степен на инхибиране на H22 тумор, трансплантиран в мишки от 59,5–83,8% (48 часа) и 53,9% (14 дни ), съответно [123]. Чрез in vivo и in vitro експерименти е установено, че водоразтворимите сулфатирани полизахаридни фракции на Enteromorpha prolifera стимулират имунитета. Тези полизахариди значително увеличават индуцираната от ConA пролиферация на спленоцити и производството на цитокини чрез повишена експресия на m-RNA [124]. Ulvan от Ulva rigida стимулира секрецията и активността на миши макрофаги, повишава експресията на COX-2 и NOS-2 и повече от удвоява експресията на някои цитокини [125]. Улваните от Ulva pertusa стимулират производството на азотен оксид и цитокини, като същевременно причиняват малка цитотоксичност срещу туморни клетки [126]. Публикувани са няколко проучвания за антиоксидантната активност на Иван при експериментален индуциран от D-галактозамин хепатит при плъхове [127,128]. Полизахаридите, получени от зелени водорасли, имат мощни имуномодулиращи и антиоксидантни свойства, което предполага, че могат да се използват за предотвратяване на рак. Противораковата активност на Ulvan наскоро беше открита в U. australis, U. lactuca, U. ohnoi и U. rigita [129]. Няколко проучвания са изследвали улван по отношение на токсичността и жизнеспособността на клетките, за да тестват неговата противоракова активност, по-специално за активност срещу рак на гърдата, дебелото черво и рак на шийката на матката [129–132]. Ulvan съдържа сулфатирани полизахариди, които инхибират пролиферацията на хепатоцелуларен карцином и индуцират апоптоза. Чрез понижаване на оксидативния стрес сулфатираните полизахариди предпазват черния дроб от увреждане, предизвикано от DNEA [133]. Освен това те засилват апоптозата, намаляват оксидативния стрес и възпалението и укрепват антиоксидантната защитна система при мишки, третирани с DMBA [130]. Ulvan е по-малко токсичен за A459 и LS174 клетки (IC50 > 200 mg/mL), но е по-ефективен срещу Fem-x и K562 клетки (IC50 74.73 и 82.24 mg/mL, съответно), когато дойде за предотвратяване на умерена цитотоксичност [134]. Със стойности на IC50, вариращи от 21 до 99 µg/mL, дори намаленият туморен растеж в MCF-7 и HCT-116 клетките [132] и силните лигандни връзки изглежда свързват това със сулфатирани полизахариди [135]. Ulvan инхибира растежа на хепатоцелуларен карцином (IC50 29.67 ± 2,87 µg/mL), човешки рак на гърдата (IC50 25.09 ± 1,36 µg/mL) и рак на маточната шийка (IC{{65 }}.33 ± 3.84 µg/mL) [131]. Въпреки това, клетъчната пролиферация или диференциация на Caco-2 може да бъде инхибирана от полизахариди с ниско молекулно тегло (5000 Da), обикновено олигозахариди [129]. Сулфатираните полизахариди имат антипролиферативен ефект, но това зависи от типа клетка. Сулфатирани полизахаридни TPs (утаени в алкохол), извлечени от зеленото водорасло Codium Bernabei, показват ниска цитотоксичност върху HCT-116 и MCF-7 клетъчни линии в сравнение с APs (утаени в кисела среда). От друга страна, HL-60 клетъчните линии показват малка цитотоксичност, когато са изложени на AP [51]. Поради силната си антиоксидантна активност Enteromorpha spp. екстрактът има антипролиферативни ефекти върху ракови клетъчни линии като Fem-x, A549, LS174 и K562 [136]. Освен това, различен екстракт от разтворител на компресиран екстракт от Enteromorpha индуцира противоракова активност чрез апоптоза в орални ракови клетъчни линии Cal33 и FaDu [38]. Кафяви водорасли: Кафявите водорасли са най-обещаващите източници на сулфатирани полизахариди и показват най-обещаващата противоракова активност срещу различни ракови клетъчни линии. Показана е типичната сулфатирана полизахаридна структура, получена от кафяви морски водорасли (Фигура 3). Беше открито, че раковите клетки на белия дроб на Луис (LCC) и клетките на меланом В16 са чувствителни към фукоидан, изолиран от Sargassum sp. [137]. Той намалява клетъчната пролиферация и в зависимост от дозата насърчава апоптозата, както се вижда от морфологичните промени. Фукоиданите от S. hemiphyllum инхибират растежа на рак на гърдата чрез регулиране нагоре на miR-29c и понижаване на регулирането на miR-17-5p. Освен това беше ясно, че след прилагане на фукоидан прогресията на ЕМТ се забави от усилен E-кадхерин и намалена експресия на N-кадхерин. Освен това, активирането на пътя на фосфоинозитид 3- киназа/Akt насърчава апоптозата в клетките на рака на гърдата [138]. Фукоидан от L. gurjanovae демонстрира антинеопластичен ефект в епидермални JB6 Cl41 клетки на плъх чрез забавяне на фосфорилирането на EGFR. Той контролира EGF-индуцираното c-jun сигнализиране и инхибира действието на активаторния протеин-1 (AP-1) [139].
фигура 3. Молекулярната структура на различни видове сулфатирани полизахариди като фукоидан, с потенциални терапевтични ефекти, е начертана в ChemDraw 12.0 Ultra.
Фукоиданът, получен от F. vesiculosus, инхибира клетъчната пролиферация и спира клетъчния цикъл в клетките на рак на яйчниците (ES2 и OV90). Той също така произвежда ROS, който регулира присъщата апоптоза. Чрез потискане на сигналните пътища PI3K и MAPK, ER стресът също насърчава апоптозата. Той също така демонстрира противоракови ефекти върху човешкия мукоепидермоиден карцином чрез модифициране на p-38 MAPK, ERK1/2 и JNK пътищата (MC3) [140]. Освен това намалява количеството калций в цитозола и митохондриите, за да поддържа апоптотичната клетъчна смърт. Подобни техники за екстракция на фукоидан, произведен от F. vesiculosus, показват in vivo противоракова ефикасност при ксенотрансплантация на рибка зебра и fli1 Tg модел [141]. В HepG2 и HeLa G-63 клетки фукоиданът от Fucus vesiculosus демонстрира мощна противоракова активност. Беше открито, че фукоиданът е по-ефективен при ракови клетки на човешкия черен дроб (HepG2) [142]. Фукоиданът от Fucus vesiculosus повишава MMP, което индуцира каспаза-3-зависима апоптоза в клетките на човешкия лимфом на Бъркит (HS-Sultan). Освен това, съобщения за независима от каспаза апоптотична клетъчна смърт в HS-Sultan клетки са наблюдавани след приложение на фукоидан. Освен това, фукоиданът предотвратява фосфорилирането на ERK и GSK пътищата, като и двата са необходими за активирането на апоптоза [143]. Неговият нисък IC50 (34 µg/mL) активира про-каспаза-3, про-каспаза-9 и каспаза-3/7, докато регулира надолу Bcl-2 в HCT{{28 }} клетки [144]. Способността на антиапоптозните протеини като Bcl-xl, Bcl-2 и Mcl-1 да причиняват апоптоза в MDA-MB231 клетки се инхибира от фукоидан при IC50 (820 µg/mL) [46]. Терапията с фукоидан (IC50; 20 µg/mL) доведе до подобна флуктуация в експресията на Bad, Bcl-2, Bim, Bcl-xl и Bik в клетъчни линии на рак на дебелото черво [144]. Фукоиданът, получен от C. okamuranus, се комбинира с Con A и насърчава присъщата апоптоза чрез индукция на каспаза-3/7 в HL60 клетки [145]. В допълнение, изчерпването на глутатиона и производството на NO са значителни медиатори на апоптозата в човешките левкемични клетки, както и активирането на MEKK1, ERK1/2, MEK1 и JNK [146]. Фукоидан от C. novaecaledoniae беше извлечен и използван за индуциране на присъща апоптоза в HeLa, MCF-7, MDA-MB-231 и HT1080 клетки. Тази присъща апоптоза беше придружена от ММР, фрагментация на ДНК, ядрена кондензация и екстернализация на фосфатидилсерин [147]. Фукоиданът от C. okamuranus индуцира зависима от каспаза апоптоза в U937 клетки чрез индуциране на пътищата на каспаза-3 и -7 [148]. Освен това, той засилва клетъчно-медиирания имунитет на мишка, фагоцитите и пролиферацията на имунните клетки в in vivo модела [149].
ползи от добавката Cistanche - повишава имунитета
Освен това, в нормални клетки на стомаха (Hs 677. St), фукоиданът, изолиран от C. okamuranus, намалява клетъчното увреждане, причинено от 5-флуороурацил (5- FU) [150]. При тази настройка е наблюдавана значителна антипролиферативна активност в MCF-7 клетки, без цитотоксичност за човешки епителни клетки на млечната жлеза. Имаше увеличение на активността на каспаза-7, каспаза-8 и каспаза-9, фрагментация на междунуклеозомна ДНК и кондензация на хроматин в двете клетъчни линии [151]. Терапията с фукоидан също се съобщава за независима от каспаза клетъчна смърт при MCF-7 [152]. Хидролизата повишава съдържанието на луминален фукоидан, който е мощен химиопрофилактичен медиатор на рак на дебелото черво, тъй като не усвоява тези фукоидани [153]. Терапията с фукоидан (0–20 µg/mL) насърчава митохондриалната смърт в клетките HT-29 и HCT116 чрез регулация на каспаза-3. Наскоро се съобщава и за външна апоптоза в HT-29 клетки [144]. Противораковите свойства на C. okamuranus фукоидан с ниско молекулно тегло (LMWF; 6,5–40 kDa), фукоидан с високо молекулно тегло (HMWF; 300–330 kDa) и фукоидан със средно молекулно тегло (IMWF; 110–138 kDa) са демонстрирани в модел на плъх, носещ тумор на карцином на дебелото черво [154]. Фукоидан (MW 5100 kDa) от U. pinnatifida индуцира апоптоза в клетки на човешки рак на простатата (PC-3) чрез индуциране на ERK1/2 MAPK, инхибиране на p38 MAPK и PI3K/Akt път. Освен това, понижаването на Wnt/-catenin пътя подпомогна напредъка на апоптозата [155]. Фукоиданът също усилва пътищата p21Cip1/Waf в PC-3 клетки. Освен това, той намалява E2F-1 протеини, свързани с клетъчния цикъл, като същевременно увеличава пътищата на Wnt/-catenin. Активирането на GSK-3 намалява експресията на c-MYC и циклин D1, което подпомага антипролиферативната активност [156]. Установено е, че тези фукоидани имат противоракова активност в HeLa, A549 и HepG2 клетки чрез промяна на споменатите по-горе критични клетъчни сигнални пътища [157]. Фукоидан от F. vesiculosus индуцира апоптоза в ракови клетъчни линии, включително NB4, THP-1 и HL-60. Приложението на фукоидан активира каспази-3, -8 и -9, разцепва Bid и променя ММР в HL-60 клетки. Инициирането на апоптоза има сравним ефект в U937 клетки. Освен това, в U937 клетки терапията с фукоидан повишава MMP (потенциал на митохондриалната мембрана) и цитозолното освобождаване на цитохром С, както и съотношението Bax/Bcl-2. Каспазните инхибитори, от друга страна, забавят началото на апоптозата, демонстрирайки, че регулираната от фукоидан каспазна активност е отговорна за индукцията на апоптоза. Освен това, лечението с SB203580, специфичен p38 MAPK инхибитор, е отговорно за намалението на апоптозата, демонстрирайки значението на MAPK за активиране на апоптоза [158]. Терапията с фукоидан инхибира G1 клетъчния цикъл в EJ клетки чрез повлияване на циклин D1, циклин Е и Cdks (циклин-зависими кинази). Освен това, той инхибира Rb фосфорилирането, което води до клетъчно стареене [159]. Фукоиданът от F. vesiculosus инхибира растежа на MCF-7 клетки чрез спиране на клетъчния цикъл във фазата G1 и понижаване на нивата на CDK-4 и циклин D1. Освен това, чрез разцепване на PARP и Bid, намаляване на Bcl-2 и увеличаване на Bax, той индуцира ROS-зависима апоптоза. MCF-7 клетките показват началото на присъща апоптоза чрез регулиране на каспаза-7, -8 и -9 и цитозолно освобождаване на цитохром С [160,161]. Освен това, фукоиданът от терапията с F. vesiculosus намалява клетъчната миграция и инвазия, както и EMT в MCF-7 клетки чрез понижаване на ММР-9 и свръхекспресия на Е-кадхерин [162]. Фукоиданите, получени от F. vesiculosus, инхибират растежа на MDA-MB-231 и 4T1xenotransplant женски Balb/c миши клетки, което води до по-малко метастатично развитие на белодробни възли. Ефективното забавяне на индуцираната от TGFR ЕМТ беше постигнато механично чрез понижаване на TGFRII и TGFRI. Всички случаи, споменати по-горе, са свързани с регулирането нагоре на епителните маркери и тяхното фосфорилиране на Smad2/3 Smad4 експресия, фосфорилиране на Smad2/3 Smad4 експресия и низходящи сигнални молекули [163]. Освен това, активирането на каспаза-3, цитозолното освобождаване на цитохром С, понижаването на Bcl-2 и повишената експресия на Bax предизвикват апоптоза. В допълнение, регулирането на експресията на VEGF, Survivin и ERKs подпомага началото на апоптоза [164]. В клетъчната линия MDS/AML и SKM1, лечението с предлаган на пазара фукоидан (100 µg/mL за 48 часа) причинява спиране на клетъчния цикъл (G1 фаза) и Fas подбуждане за индуциране на външна апоптоза чрез модулации на каспаза 8 и 9. Освен това, той повлиява пътя на PI3K/Akt по ROS-зависим начин, като по този начин насърчава апоптозата [165]. Той променя p-Akt, p-PI3K, p-P38 и p-ERK, за да модулира MAPK и PI3K/Akt сигнални пътища в DU-145 клетки (рак на простатата). Освен това, той повишава експресията на Bax, като същевременно намалява Bcl-2, PARP разцепването и експресията на каспаза-9 по начин, зависим от концентрацията [166]. Прилагането на фукоидан индуцира апоптоза в клетките на остеосаркома (MG-63) (доказано от клетъчно бълбукане, ядрена дезинтеграция и кондензация на хроматин) [167]. Лечението с предлаган на пазара синтетичен фукоидан повишава регулираната от ROS апоптоза в клетките на рак на човешкия пикочен мехур (5637) чрез активиране на митохондриалния мембранен потенциал (MMP), увеличаване на съотношението Bax/Bcl-2 и увеличаване на цитозолното освобождаване на цитохром С. Освен това, инхибирането на PI3K/Akt сигнализация и анти-теломеразна активност насърчава апоптотична клетъчна смърт в 5637 човешки ракови клетки на пикочния мехур чрез понижаване на активността на теломеразата [168]. Освен това се твърди, че AKT сигнализиращото активиране е критично за инхибиране на пролиферацията и потискане на способността на раковите клетки на пикочния мехур да мигрират и нахлуват [169]. Фукоидан инхибира клетъчния цикъл в 5637 и T-24 клетки (карцином на човешкия пикочен мехур) чрез промяна на експресията на p21/WAF1, циклини и CDK. Освен това, инхибирането на MMP-9 чрез AP-1 и NF-kB намалява пролиферацията на ракови клетки на пикочния мехур [169]. Сулфатирани полизахариди от кафяви водорасли като мощни противоракови агенти са показани в таблица 2.
Таблица 2. Сулфатирани полизахариди от кафяви водорасли като мощни противоракови агенти. ↑: регулиране нагоре, ↓: регулиране надолу, ⊥: инхибиране
Червени водорасли: Порфиранът е полимер, открит в Porphyra sp., червено водорасло. Порфиранът е галактоза, която е силно заменена от L-галактоза 6-O-сулфатиране и 6-O-метилиране [100]. Показана е типичната повтаряща се структура на порфирана (Фигура 4). Порфиранът се извлича от червени морски водорасли чрез екстракция с гореща вода, ултразвукова обработка и радикално разграждане. Изследвания при хора са показали противораковите, хиполипидемичните и противовъзпалителните свойства на порфирана [170]. Когато се консумира орално, порфиранът предпазва черния дроб на ICR мишки от ефектите на диета с високо съдържание на мазнини, което предполага, че може да се използва като диетичен хиполипидемичен компонент [171].
Фигура 4. Молекулярната структура на различни видове порфиран с потенциални терапевтични ефекти е начертана в Chemdraw 12.0 Ultra.
Фигура 5. Молекулярната структура на различни видове карагенан с потенциални терапевтични ефекти е начертана в ChemDraw 12.0 Ultra. Полимерните структури на различните молекулни структури на карагенан като Υ-карагенан (a); -карагенан (b); δ-карагенан (с); -карагенан (d); µ-карагенан (е); κ-карагенан (f); ν-карагенан (g); ι-карагенан (h); λ-карагенан (i); и θ-карагенан (j).
Известно е, че ракът се ускорява от свободните радикали и ROS (реактивни кислородни видове). Синтетичните химиопрофилактични лекарства обикновено генерират нежелани странични ефекти в туморната среда поради тяхната ниска селективност и екстензивно биоразпределение [173]. Порфиринът е мощен химиопрофилактичен агент поради влиянието си върху клетъчната пролиферация, клетъчния цикъл и индуцирането на апоптоза [174]. Червеното водорасло Porphyra yezoensis може да индуцира апоптотична клетъчна смърт в ракови клетъчни линии in vitro, като същевременно не причинява цитотоксичност на нормалните клетки. Най-общо казано, порфиринът не е токсичен за здравите клетки, но е токсичен за раковите клетки, което води до зависима от дозата клетъчна смърт [175]. Освен това е доказано, че порфиринът инхибира общия клетъчен растеж, като същевременно индуцира апоптоза в AGS човешки ракови клетки на стомаха [175]. В клетките на AGS инсулиноподобният растежен фактор-I рецептор/пътят Akt увеличава PARP разцепването и активирането на каспаза-3, което насърчава клетъчната смърт [175]. Многобройни изследвания са показали противотуморните и противораковите свойства на порфирина и неговите олигозахариди. Порфиринът може да насърчи разцепването на поли (ADP-рибоза) полимераза и активирането на каспаза 3 в раковите клетки на стомаха. Чрез намаляване на нивата на експресия в AGS клетки (рак на стомаха), порфиринът може да забави растежа на раковите клетки. След това това ще предотврати фосфорилирането на IGF-IR и ще активира каспаза 3 [175]. Суровият и пречистен порфирин има антипролиферативна активност в HT-29 и AGS клетки in vitro. Апоптозата се индуцира от суровия порфирин полизахаридния компонент, както се вижда от увеличаването на активирането на каспаза-3 [176]. Порфиринът инхибира НТ{17}} клетъчната пролиферация чрез активиране на каспаза-3 [176]. Доказано е, че порфиринът е ефективен срещу карцином на Ehrlich клетки (EAC) и Meth-A фибросаркома при миши туморни модели [177].
Пустинна жива цистанчеtubulosa
Щракнете тук, за да видите продуктите на Cistanche
【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Установено е, че естественият порфирин няма ефект върху MDA-MB-231, докато два продукта на разграждане оказват влияние, когато порфиринът и два OP (олиго-порфирин), създадени чрез гама облъчване, са тествани за противоракова активност. Като предотвратяват навлизането на клетъчния цикъл във фазата G2/M, ОП имат способността да намалят растежа на клетките [45]. В резултат на това MW на порфирана е показало значително влияние върху неговата противоракова ефикасност. ОП с ниско MW са особено ефективни срещу рак; макромолекулният порфирин обаче няма антитуморна активност. Освен това беше открита противораковата активност на порфирина, като порфиринът действа главно като противораково лекарство, като възпрепятства клетъчния растеж и изкушава апоптоза [180]. В многобройни проучвания е доказано, че карагенаните имат антипролиферативна активност в ракови клетъчни линии in vitro и инхибиторна ефективност на туморния растеж при мишки [181–183]. Те също имат антиметастатичен ефект, като предотвратяват свързването на раковите клетки с базалната мембрана и ограничават разпространението и адхезията на туморни клетки към различни субстрати; обаче, точните механизми на действие все още не са известни. Установено е, че карагенаните от Kappaphycus alvarezii предотвратяват растежа на ракови клетки от черния дроб, дебелото черво, гърдата и остеосаркома [184]. Ямамото и др. (1986) откриват, че приемането на различни морски водорасли през устата значително намалява появата на канцерогенеза in vivo [185]. Hagiwara и др. (2001) [186] изследват ефектите на карагенана върху канцерогенезата на дебелото черво при мъжки плъхове. Лечението няма ефект върху клиничните симптоми или телесното тегло. Според хистологично изследване карагенанът няма стимулираща колоректална карциногенеза активност при максимален хранителен прием от 5,0% в съществуващите експериментални условия [186]. В няколко проучвания е доказано, че карагенанът има специфични цитотоксични ефекти върху раковите клетки. В такива проучвания дози от 250–2500 µg/mL от k-карагенан и λ-карагенан инхибират човешките ракови клетки на маточната шийка чрез спиране на клетъчния цикъл на определени етапи и забавяне на завършването му [47]. k-карагенанът забави клетъчния цикъл (G2/M етап), докато λ-карагенанът забави както G1, така и G2/M етапа. Въпреки това, k-селенокарагенан (селенокарагенан, съдържащ селен) инхибира клетъчното размножаване в човешка хепатомна клетка. Клетъчният цикъл завършва по време на S фазата на клетъчния цикъл [187]. In vivo и in vitro проучвания обаче разкриват, че нативният карагенан няма забележим антипролиферационен ефект в клетъчната линия на човешкия остеосарком. Поради намаляване на сигналния път на Wnt/-катенин, разградената апоптоза, индуцирана от карагенан, инхибира растежа на тумора и спира G1 фазата на клетъчния цикъл, като всички те повишават съществуващите нива на мишки, носещи тумор [188]. Ангиогенезата е критична стъпка в прогресията на рака. В резултат на това антиангиогенната активност при лечението на рак се изследва широко. Карагенаните са инхибитори на ангиогенезата поради тяхната по-висока антиангиогенна активност от сурамин [189,190]. В CAM модела (пилешка хориоалантоична мембрана), анти-ангиогенният резултат от k-карагенан олигозахаридите върху ECV304 клетки беше демонстриран, че ограничава клетъчната пролиферация, миграцията и образуването на тръби [191]. Освен това, чрез отрицателно регулиране на човешки bFGFR, bFGF, CD105 и VEGF, олигозахаридите инхибират образуването на нови кръвоносни съдове в MCF-7 ксенотрансплантирани тумори. Ендотелните клетки на човешката пъпна вена бяха третирани с λ-карагенан олигозахариди при относително ниски концентрации (150–300 µg/mL), което имаше неблагоприятно въздействие върху развитието на туморни ендотелни клетки на кръвоносните съдове [192]. Количеството и позицията на сулфатирането, както и молекулното тегло, влияят върху биологичната активност на сулфатираните полизахариди. С други думи, химичните промени променят биологичната активност на въглехидратите [193]. Например, λ-карагенанът може да бъде разделен на пет различни съединения с различно молекулно тегло, всички от които имат противоракови свойства, най-вероятно поради имуномодулация. Продукти с по-ниско молекулно тегло, като тези с молекулно тегло от 15 и 9,3 kDa, демонстрират превъзходни противоракови и имуномодулиращи свойства [193]. Сулфатирането, ацетилирането и фосфорилирането подобряват противораковите и имуномодулиращите свойства на k-карагенан олигозахаридите от Kappaphycus striatum. Химическите модификации повишават и окислителната активност на k-карагенан олигозахаридите [194]. Сулфатирани полизахариди от червени водорасли и тяхната апоптозна модулация в терапевтичните средства за рак са показани в таблица 3. Индукцията на апоптоза е механизмът, възприет от химиопрофилактиките. Различни сулфатирани полизахариди, получени от различни морски водорасли, предизвикват апоптоза в различни ракови клетъчни линии (Фигура 6). Сулфатираните полизахариди показват различни хемопревантивни роли при рак (Фигура 7).
Фигура 6. Модулиране на апоптоза от различни сулфатирани полизахариди, получени от различни морски плевели при превенция на рак.
Фигура 7. Сулфатираните полизахариди показват различни хемопревантивни роли при рак.
Таблица 3. Сулфатирани полизахариди от червени водорасли и тяхната модулация на апоптоза при рак
5. Синтез на наночастици чрез използване на сулфатирани полизахариди и неговото въздействие върху терапевтичната ефикасност на рака
Трите основни лечения за рак, налични в момента, са хирургия, химиотерапия и лъчева терапия; химиотерапията обаче не е била основата на лечението на рака през последните години поради нивото, до което може да увреди здравите нормални клетки. Наночастиците се появиха като алтернативни техники за справяне само с раковите клетки, увеличавайки достъпа до лекарства за раковите клетки, като същевременно предпазват здравите клетки от увреждане [195]. Морските водорасли са често срещан източник на естествени сулфатирани полизахариди, но има и други източници. Изследвани са многобройни биологични и биомедицински приложения за Иван, карагенан, порфирин, фукоидан и техните други производни при лечение на рани, тъканно инженерство, доставяне на лекарства и биосензори [196]. Полизахаридите от морски водорасли взаимодействат лесно с биологичната тъкан, тъй като имат хидрофилни повърхностни групи като карбоксил, хидроксил и сулфат [197]. Подготвителни техники, които произвеждат сулфатирани полизахаридни наночастици с желаните свойства за ефективни системи за доставяне на лекарства, са получили много внимание [198,199]. Йонното желиране обикновено е лесен и нежен процес за създаване на сулфатирани полизахаридни наночастици. Въпреки това, за да се създадат наночастици на базата на улван, фукоидан, порфирин и карагенан с желаната форма, оптимизирането на процеса е от решаващо значение. Оптимизирането може да се извърши чрез регулиране на pH, температура, концентрация на калциеви йони, концентрация на сулфатиран полизахарид, скорост на добавяне и скорост на разбъркване. Както MCF7, така и HepG2 клетките се инхибират от пролиферация от van в албумин от наночастици поради повишаване на нивата на каспаза-8 и каспаза-9, което означава индуциране на апоптоза [129]. При създаването на златни наночастици (AuNps), които се използват като системи за доставяне на лекарства за лечение на рак, порфиринът може да се използва и като редуциращ агент. Например, клетъчна линия от човешки глиом е по-токсична за AuNps, покрити с порфирин (LN-229). В резултат на това бяха разработени и използвани AuNps с порфирин и използвани като носители на противоракови лекарства на доксорубицин хидрохлорид [200]. Инхибиторът на тимидилат синтазата, наречен 5-флуороурацил (5-FU), се използва за лечение на рак от дълго време, но употребата му е ограничена поради странични ефекти [201]. За да се създаде водоразтворима макромолекула за пролекарството 5-FU, затворените с порфирин AuNps могат да се използват като лекарствен носител, забавяйки освобождаването на 5-FU и минимизирайки страничните ефекти [202]. Покритите с порфиран AuNPs се оказаха безопасни при in vitro проучване за цитотоксичност, което предполага, че те могат да се използват като системи за доставяне на лекарства [203]. Поради това използването на порфирин като носител на редуциращ агент за доставяне на лекарства няма неблагоприятни ефекти и може да направи възможно противораковите лекарства да действат по-бързо. По-специално фукоидан порфиранът и наночастиците на базата на карагенан са били подробно изследвани за доставяне на противоракови лекарства (Таблица 4).
Таблица 4. Синтез на наночастици чрез използване на сулфатирани полизахариди и неговото въздействие върху терапевтичната ефикасност на рака.
6. Ограничения на изследването на сулфатирани полизахариди и бъдещо разширяване на превенцията на рака
Въпреки че сулфатираните полизахариди имат множество медицински приложения, тяхната ниска бионаличност ги прави непрактични за употреба в ежедневието. Различните сулфатирани полизахаридни структури влияят върху това колко добре се абсорбират в различни органи [7]. Освен това непрекъснатото колебание в ефективните дози както при in vitro, така и при in vivo приложения компрометира тяхното клинично изпитване [7]. In vitro ефективността на сулфатираните полизахариди често не се възпроизвежда в предклинични или клинични проучвания [215]. Освен това техният бавен вътреклетъчен метаболизъм и ограничената разтворимост правят клиничното приложение по-предизвикателно [216]. По-важното е, че тяхното широко терапевтично приложение е резултат от тяхната клетъчна специфичност и селективност на молекулярната цел. В зависимост от клетъчните, тъканните и туморните настройки, тези биоактивни химикали имат различни начини за причиняване на клетъчна смърт [216]. Освен това клиничните проучвания са по-успешни, когато се разбират моноспецифичните и мултиспецифичните функции на действие [216]. Синтетичните аналози на сулфатирани полизахариди могат да бъдат по-бионалични, ако бъдат създадени и тествани [217]. За увеличаване на бионаличността и целевата специфичност, сулфатираните полизахариди и техните синтетични еквиваленти могат да се възползват от използването на микроемулсии, наноносители, полимери, липозоми и мицели [218]. Тези техники, според нас, ще бъдат по-често използвани в бъдеще за създаване на наночастици на базата на полизахариди. По отношение на доставянето на противоракови лекарства с повишена бионаличност, наночастиците на базата на полизахариди от морски водорасли са показали обещаващи резултати [170]. Тези техники също ще подобрят техния метаболизъм в системите на гостоприемника и разтворимостта [170]. Освен това, предклиничната и клиничната ефикасност на апоптозата ще бъде подобрена от нейната целева специфичност. Комбинирането на сулфатирани полизахариди с лекарства, които са получили одобрение от FDA, може значително да увеличи клиничната ефективност [170]. Освен това, сулфатираните полизахариди, когато се добавят към или използват като адюванти в храната, подобряват терапевтичната ефикасност на съвременните лекарства [170].
Ползи от cistanche tubulosa-антитуморен
7. Заключения и бъдещи перспективи
Настоящата система за лечение на рак идентифицира сулфатираните полизахариди като надежден източник за откриване на биоактивни лекарствени молекули с различни химиотерапевтични ефекти при различни злокачествени заболявания. Над половината от одобрените от FDA лекарства през последните години са директно извлечени от морски източници или са създадени с помощта на химически аналог. Изолирането и използването на тези сулфатирани съединения от морски източници имат по-голяма бионаличност, разнообразен химичен състав и нередуцираща цитотоксичност. Благодарение на тези характеристики получените от морски водорасли сулфатирани полизахариди действат като възможни водещи фармакофори при лечението на различни злокачествени заболявания. Въпреки това, значителна бариера пред тяхното фармацевтично използване е тяхната бионаличност, подобрено разделяне, чистота на изолатите и целева селективност като специфичност на едно лекарство с множество цели и контекст на клетка/тъкан/рак. Освен това, те играят значителна роля като медиатори, които могат да се използват за лекарства, поради тяхното голямо разнообразие от терапевтични интервенции, евтино търговско производство и обещаващи предклинични и клинични приложения. Междувременно има известен оптимизъм за комерсиализиране на тези сулфатирани полизахариди от морски водорасли поради широкото събиране на организмите на място и извън него и евтината поддръжка на култивацията. Освен това, широкомащабното производство на тези сулфатирани полизахариди за химиотерапия става по-ефективно чрез извънобхватно приложение на химичен синтез на тези полизахариди. С появата на нови перспективи за изолиране и скрининг на сулфатирани полизахариди от морски водорасли като иновативни фармакологични агенти срещу различни видове рак, химиотерапевтичното използване на такива перспективни агенти вероятно ще процъфти скоро. Освен това, медиираните от наночастици наночастици на основата на сулфатирани полизахариди са способни на продължително освобождаване на лекарства, висока стабилност и биосъвместимост, всички от които ще бъдат използвани в клинични изпитвания в бъдеще. Насочените части ще повишат терапевтичната ефикасност на базираните на полизахариди наночастици, като същевременно минимизират нежеланите странични ефекти. Освен това създаването на такива кандидати за лекарства ще подобри наличните в момента лекарства за напредъка на персонализираната и прецизна медицина.
Препратки
1. Юноси, З.М.; Кори, KE; Lim, JK AGA актуализация на клиничната практика за промяна на начина на живот с помощта на диета и упражнения за постигане на загуба на тегло при лечението на неалкохолно мастно чернодробно заболяване: експертен преглед. Гастроентерология 2021, 160, 912–918. [CrossRef] [PubMed]
2. Blix, H. Проверка на неразпространението на ядрени оръжия: Осигуряване на бъдещето. Бул на МААЕ. 1992, 34, 2–5.
3. Световна здравна организация. Глобален доклад за състоянието на алкохола и здравето за 2018 г.; Световна здравна организация: Женева, Швейцария, 2019 г.
4. Едуардс, BK; Никой, AM; Mariotto, AB; Simard, EP; Boscoe, FP; Хенли, SJ; Джемал, А.; Чо, Х.; Андерсън, RN; Kohler, BA Годишен доклад до нацията за състоянието на рака, 1975–2010 г., включващ разпространението на коморбидността и въздействието върху преживяемостта сред хората с рак на белия дроб, колоректален рак, рак на гърдата или простатата. Рак 2014, 120, 1290–1314. [CrossRef] [PubMed]
5. Делгермаа, В.; Такахаши, К.; Парк, Е.-К.; Le, GV; Хара, Т.; Sorahan, T. Глобални смъртни случаи от мезотелиом, докладвани на Световната здравна организация между 1994 и 2008 г. Bull. Световен здравен орган. 2011, 89, 716–724. [CrossRef] [PubMed]
6. Прадхан, Б.; Наяк, Р.; Патра, С.; Jit, BP; Ragusa, A. Биоактивни метаболити от морски водорасли като мощни фармакофори срещу човешки заболявания, свързани с оксидативен стрес: цялостен преглед. Молекули 2020, 26, 37. [CrossRef]
7. Прадхан, Б.; Патра, С.; Наяк, Р.; Behera, C.; Тире, SR; Наяк, С.; Саху, BB; Бхутия, Словакия; Jena, M. Многофункционална роля на фукоидан, сулфатирани полизахариди в човешкото здраве и болести: Пътуване под морето в преследване на мощни терапевтични средства. Вътр. J. Biol. Macromol. 2020, 164, 4263–4278. [CrossRef]
8. Патра, С.; Bhol, CS; Паниграхи, ДП; Прахарадж, PP; Прадхан, Б.; Йена, М.; Bhutia, SK Гама облъчване насърчава хемосенсибилизиращия потенциал на галовата киселина чрез отслабване на автофагичния поток за задействане на апоптоза в сигнален път за инактивиране на NRF2. Свободен Радик. Biol. Med. 2020 г., 160, 111–124. [CrossRef]
9. Сривастава, А.; Rikhari, D.; Прадхан, Б.; Bharadwaj, KK; Габало, А.; Quarta, A.; Йена, М.; Шривастава, С.; Ragusa, A. Поглед към невропептидните инхибитори в биологията на колоректалния рак: възможност и транслационни перспективи. Приложение Sci. 2022, 12, 8990. [CrossRef]
10. Gutiérrez-Rodríguez, AG; Juárez-Portilla, C.; Оливарес-Банюелос, Т.; Zepeda, RC Противоракова активност на морски водорасли. Лекарство Discov. Днес 2018, 23, 434–447. [CrossRef]
11. Джит, BP; Pattnaik, S.; Аря, Р.; Даш, Р.; Sahoo, SS; Прадхан, Б.; Bhuyan, PP; Бехера, ПК; Йена, М.; Sharma, A.; et al. Фитохимикали: потенциален агент от следващо поколение за радиационна защита. Фитомед. Вътр. J. Phytother. Фитофарм. 2022, 2022, 154188. [CrossRef] [PubMed]
12. Джит, BP; Прадхан, Б.; Даш, Р.; Bhuyan, PP; Behera, C.; Бехера, РК; Sharma, A.; Алкараз, М.; Йена, М. Фитохимикали: Потенциални терапевтични модулатори на индуцирани от радиация сигнални пътища. Антиоксиданти 2022, 11, 49. [CrossRef] [PubMed]
13. Паниграхи, ГК; Ядав, А.; Мандал, П.; Tripathi, A.; Das, M. Имуномодулиращ потенциал на рейн, антрахинонова част от семена на Cassia occidentalis. Токсикол. Лет. 2016, 245, 15–23. [CrossRef] [PubMed]
14. Овадже, П.; Рома, А.; Стекъл, М.; Николети, Л.; Arnason, JT; Pandey, S. Напредък в изследването и разработването на естествени здравни продукти като основни терапевтични средства за рак. Evid. Базирано допълнение. Алтернативен. Med. 2015, 2015, 751348. [CrossRef] [PubMed]
15. Патра, С.; Наяк, Р.; Патро, С.; Прадхан, Б.; Саху, Б.; Behera, C.; Бхутия, Словакия; Jena, M. Химическо разнообразие от диетични фитохимикали и техния начин на химиопрофилактика. Биотехнология. Rep. (Amst. Neth.) 2021, 30, e00633. [CrossRef]
16. Патра, С.; Прадхан, Б.; Наяк, Р.; Behera, C.; Das, S.; Патра, Словакия; Еферт, Т.; Йена, М.; Bhutia, SK Диетични полифеноли в химиопрофилактика и синергичен ефект при рак: Клинични доказателства и молекулярни механизми на действие. Фитомед. Вътр. J. Phytother. Фитофарм. 2021, 90, 153554. [CrossRef] [PubMed]
17. Патра, С.; Прадхан, Б.; Наяк, Р.; Behera, C.; Панда, KC; Das, S.; Jena, M. Апоптоза и автофагия, модулиращи диетични фитохимикали в терапията на рака: Настоящи доказателства и бъдещи перспективи. Фитотер. Рез. 2021, 35, 4194–4214. [CrossRef]
18. Патра, С.; Прадхан, Б.; Наяк, Р.; Behera, C.; Раут, Л.; Йена, М.; Еферт, Т.; Bhutia, SK Химиотерапевтична ефикасност на куркумин и ресвератрол срещу рак: химиопрофилактика, химиопротекция, лекарствен синергизъм и клинична фармакокинетика. В доклади от семинари по биология на рака; Academic Press: Кеймбридж, Масачузетс, САЩ, 2021 г.; стр. 310–320.
19. Уилсън, Р.М.; Danishefsky, SJ Естествени продукти с малка молекула при откриването на терапевтични средства: Връзката на синтеза. J. Org. Chem. 2006, 71, 8329–8351. [CrossRef] [PubMed]
20. Симънс, TL; Андрианасоло, Е.; McPhail, K.; Флат, П.; Gerwick, WH Морски природни продукти като противоракови лекарства. Mol. Рак Ther. 2005, 4, 333–342. [CrossRef]
21. Карол, Арканзас; Copp, BR; Дейвис, RA; Кейзерс, RA; Prinsep, MR Морски натурални продукти. Нац. произв. Rep. 2019, 36, 122–173. [CrossRef] [PubMed]
22. Шинде, П.; Banerjee, P.; Mandhare, A. Морски природни продукти като източник на нови лекарства: Преглед на патенти (2015–2018). Експертно мнение. Там. Потупване. 2019, 29, 283–309. [CrossRef] 23. Pradhan, B.; Ким, Х.; Абаси, С.; Ki, J.-S. Токсични ефекти и туморна активност на токсините от морския фитопланктон: преглед. Токсини 2022, 14, 397. [CrossRef]
24. Прадхан, Б.; Наяк, Р.; Bhuyan, PP; Патра, С.; Behera, C.; Sahoo, S.; Ki, J.-S.; Quarta, A.; Рагуза, А.; Jena, M. Водораслови флоротанини като нови антибактериални агенти относно антиоксидантната модулация: Текущи постижения и бъдещи насоки. Mar. Drugs 2022, 20, 403. [CrossRef] [PubMed]
25. Прадхан, Б.; Ki, J.-S. Токсините на фитопланктона и техните потенциални терапевтични приложения: Пътуване към търсенето на мощни фармацевтични продукти. Mar. Drugs 2022, 20, 271. [CrossRef] [PubMed]
26. Прадхан, Б.; Махарана, С.; Бхакта, С.; Йена, М. Морско фитопланктонно разнообразие на крайбрежието на Одиша, Индия със специално внимание към новите записи на диатомеи и динофлагелати. Vegetos 2021, 35, 330–344. [CrossRef]
27. Behera, C.; Тире, SR; Прадхан, Б.; Йена, М.; Adhikary, SP Разнообразие от водорасли на езерото Ansupa, Odisha, Индия. Nelumbo 2020, 62, 207–220. [CrossRef]
28. Behera, C.; Прадхан, Б.; Панда, Р.; Наяк, Р.; Наяк, С.; Йена, М. Разнообразие от водорасли на солници, Хума (Ганджам), Индия. J. Indian Bot. Soc. 2021, 101, 107–120. [CrossRef]
29. Даш, С.; Прадхан, Б.; Behera, C.; Йена, М. Разнообразие от водорасли на езерото Канджиахата, Нанданканан, Одиша, Индия. J. Indian Bot. Soc. 2020, 99, 11–24. [CrossRef]
30. Даш, С.; Прадхан, Б.; Behera, C.; Наяк, Р.; Йена, М. Водораслова флора на езерото Тампара, Чатрапур, Одиша, Индия. J. Indian Bot. Soc. 2021, 101, 1–15. [CrossRef]
31. Махарана, С.; Прадхан, Б.; Йена, М.; Misra, MK Разнообразие на фитопланктона в лагуната Chilika, Odisha, Индия. Environ. Ecol 2019, 37, 737–746.
32. Моханти, С.; Прадхан, Б.; Патра, С.; Behera, C.; Наяк, Р.; Йена, М. Скрининг за хранителни биоактивни съединения в някои щамове водорасли, изолирани от крайбрежната Одиша. J. Adv. Plant Sci. 2020, 10, 1–8.
33. Прадхан, Б.; Патра, С.; Тире, SR; Satapathy, Y.; Наяк, С.; Мандал, Аляска; Jena, M. In vitro, антидиабетна, противовъзпалителна и антибактериална активност на компреси от морски водорасли Enteromorpha, събрани от лагуната Chilika, Odisha, Индия. Vegetos 2022, 35, 614–621. [CrossRef]
34. Прадхан, Б.; Наяк, Р.; Патра, С.; Bhuyan, PP; Бехера, ПК; Мандал, Аляска; Behera, C.; Ki, J.-S.; Адхикари, SP; Мубарак Али, Д.; et al. Най-съвременен преглед на фукоидан като антивирусно средство за борба с вирусни инфекции. въглехидрати. Polym. 2022, 2022, 119551. [CrossRef] [PubMed]
35. Прадхан, Б.; Наяк, Р.; Патра, С.; Bhuyan, PP; Тире, SR; Ki, J.-S.; Адхикари, SP; Рагуза, А.; Йена, М. Цианобактерии и получени от водорасли биоактивни метаболити като антивирусни агенти: доказателства, начин на действие и обхват за по-нататъшно разширяване; Цялостен преглед в светлината на епидемията от SARS-CoV-2. Антиоксиданти 2022, 11, 354. [CrossRef] [PubMed]
36. Прадхан, Б.; Патра, С.; Тире, SR; Наяк, Р.; Behera, C.; Jena, M. Оценка на антибактериалната активност на метанолов екстракт от Chlorella vulgaris Beyerinck [Beijerinck] със специално отношение към антиоксидантната модулация. Бъдеще J. Pharm. Sci. 2021, 7, 17. [CrossRef]
37. Прадхан, Б.; Патра, С.; Behera, C.; Наяк, Р.; Jit, BP; Ragusa, A. Предварително изследване на антиоксидантната, антидиабетна и противовъзпалителна активност на екстракти от Enteromorpha intestina lis. Молекули 2021, 26, 1171. [CrossRef]
38. Прадхан, Б.; Патра, С.; Behera, C.; Наяк, Р.; Патил, С.; Бхутия, Словакия; Jena, M. Enteromorpha компресира екстракт от индуцира противоракова активност чрез апоптоза и автофагия при рак на устната кухина. Mol. Biol. 2020 г., 47, 9567–9578. [CrossRef]
39. Кумаши, А.; Ушакова, НА; Преображенская, ME; D'Incecco, A.; Piccoli, A.; Тотани, Л.; Тинари, Н.; Морозевич, GE; Berman, AE; Bilan, MI Сравнително изследване на противовъзпалителната, антикоагулантната, антиангиогенната и антиадхезивната активност на девет различни фукоидани от кафяви морски водорасли. Гликобиология 2007, 17, 541–552. [CrossRef]
40. Парк, HY; Хан, MH; Парк, C.; Jin, C.-Y.; Kim, G.-Y.; Чой, И.-В.; Ким, ND; Nam, T.-J.; Kwon, TK; Choi, YH Противовъзпалителни ефекти на фукоидан чрез инхибиране на NF-κB, MAPK и Akt активиране в липополизахарид-индуцирани BV2 микроглиални клетки. Food Chem. Токсикол. 2011, 49, 1745–1752. [CrossRef]