Серумните нива на GDF-15 точно разграничават пациенти с първична митохондриална миопатия, проявяваща се с непоносимост към упражнения и умора, от пациенти със синдром на хроничната умора
Aug 24, 2023
Резюме: Първичните митохондриални миопатии (PMM) са клинично и генетично силно хетерогенна група, която в някои случаи може да се прояви изключително като умора и непоносимост към упражнения, с минимални или никакви признаци при преглед. В тези случаи симптомите могат да бъдат объркани с много по-често срещания синдром на хроничната умора (CFS). Независимо от това, трябва да се изключат други възможности за окончателната диагноза CFS, като PMM е една от основните диференциални диагнози. Поради тази причина много пациенти със CFS се подлагат на обширни изследвания, включително обширни генетични изследвания и мускулни биопсии, за да се изключи тази възможност. Това проучване оценява диагностичната ефективност на фактора на растежна диференциация-15 (GDF-15) като потенциален биомаркер за разграничаване кой пациент с хронична умора има митохондриално разстройство. Изследвахме 34 възрастни пациенти със симптоми на умора и непоносимост към упражнения с окончателна диагноза PMM (7), CFS (22) или други немитохондриални нарушения (5). Резултатите показват, че GDF-15 може точно да прави разлика между пациенти с PMM и CFS (AUC=0.95) и между PMM и пациенти с умора, дължаща се на други немитохондриални нарушения (AUC=0 .94). Следователно GDF-15 се очертава като обещаващ биомаркер за избор на пациенти с умора, които трябва да бъдат подложени на допълнителни изследвания, за да се изключи митохондриална болест.
Cistanche може да действа като средство против умора и подобрител на издръжливостта, а експериментални проучвания показват, че отварата от Cistanche tubulosa може ефективно да защити чернодробните хепатоцити и ендотелните клетки, увредени при носещи тежести плуващи мишки, да регулира експресията на NOS3 и да стимулира чернодробния гликоген синтез, като по този начин упражнява ефикасност против умора. Богатият на фенилетаноидни гликозиди екстракт от Cistanche tubulosa може значително да намали нивата на серумната креатин киназа, лактат дехидрогеназа и лактат и да повиши нивата на хемоглобина (HB) и глюкозата при ICR мишки и това може да играе роля срещу умората чрез намаляване на мускулните увреждания и забавяне на обогатяването на млечна киселина за съхранение на енергия при мишки. Таблетките Compound Cistanche Tubulosa значително удължават времето за плуване с натоварване, повишават чернодробния гликогенов резерв и намаляват нивото на серумната урея след тренировка при мишки, показвайки своя ефект против умора. Отварата от Cistanchis може да подобри издръжливостта и да ускори премахването на умората при трениращи мишки, а също така може да намали повишаването на серумната креатин киназа след физическо натоварване и да поддържа ултраструктурата на скелетните мускули на мишки нормална след тренировка, което показва, че има ефектите за повишаване на физическата сила и против умора. Cistanchis също значително удължава времето за оцеляване на отровени с нитрити мишки и повишава толерантността към хипоксия и умора.
Кликнете върху Винаги уморен
【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
Ключови думи: митохондриална миопатия; синдром на хронична умора; GDF-15; диференциална диагноза
1. Въведение
Митохондриалните заболявания могат да представляват широк спектър от симптоми и да засегнат различни системи на органи, включително централната и периферната нервна система. В някои случаи симптомите са ограничени до скелетните мускули (т.е. първични митохондриални миопатии, PMM) и могат да включват птоза, офталмопареза, прогресивна слабост или епизоди на рабдомиолиза, както е посочено по-рано в международната консенсусна дефиниция [1]. Въпреки това, някои пациенти може да имат почти нормален неврологичен преглед, но да изпитват симптоми като непоносимост към упражнения, миалгии и мускулна умора, често описвани като чувство на „умора“ или „липса на енергия“ [2,3]. Това представяне може да бъде сбъркано със синдром на хроничната умора (CFS) поради припокриването на симптомите. CFS е сложно и инвалидизиращо състояние, характеризиращо се с постоянна умора, която не се подобрява от почивка и е придружена от набор от други симптоми. Точната причина за CFS е неизвестна и се смята, че е комбинация от генетични, екологични и психологически фактори. Симптомите на CFS включват силна умора, мускулна слабост, лош сън, главоболие, болки в ставите и затруднения с паметта и концентрацията. Понастоящем няма специфичен тест или биомаркер за диагностика на CFS [4,5]. Обикновено се диагностицира въз основа на наличието на симптоми и изключването на други потенциални причини. В тази връзка митохондриалната болест е една от основните диференциални диагнози. Поради това много пациенти се подлагат на обширни диагностични изследвания, за да се изключи тази възможност. Ниската чувствителност и специфичност на класическите лабораторни изследвания, като нива на креатин киназа (CK) или лактат, за откриване на PMM допълнително усложняват клиничния сценарий [6]. Освен това, дори генетичното изследване за митохондриални миопатии може да остане неуловимо, когато се извършва върху тъкани като кръв и урина, което в крайна сметка води до по-инвазивни изследвания, включително мускулна биопсия, за получаване на морфологични и/или генетични доказателства за потвърждаване или изключване на тази диагноза [7].
Необходимостта от чувствителни и специфични биомаркери за подпомагане на диагностицирането на основните митохондриални нарушения при пациенти, изпитващи умора и непоносимост към упражнения, е от първостепенно значение. Наличието на такива биомаркери би помогнало при идентифицирането на пациенти, които биха се възползвали от по-напреднали или инвазивни изследвания. Във връзка с това факторът на растежа на фибробластите 21 (FGF-21) и факторът на растежна диференциация 15 (GDF-15) са подробно проучени и обширни изследвания подкрепят потенциалната им полезност като диагностични биомаркери [6,8]. Според скорошни доклади, GDF-15 превъзхожда FGF-21 въз основа на диагностична чувствителност, съотношение на диагностични шансове (OR) и кривите на работните характеристики на приемника (ROC), без повишена полза от комбинирането на двете за анализ на ROC кривата [6]. Освен това GDF-15 е показателен за митохондриално заболяване, независимо от фенотипа, докато FGF-21 изглежда по-добре идентифицира пациенти с мускулни прояви [6].
В това проучване имахме за цел да оценим диагностичните резултати на GDF-15 при пациенти с митохондриално заболяване, което се проявява само като умора и непоносимост към упражнения, и да ги разграничим от тези със синдром на хроничната умора.
2. Материали и методи
2.1. пациенти
Получихме данни от 34 възрастни пациенти със симптоми на умора и непоносимост към упражнения, лекувани в отделението за невромускулни разстройства на болницата Universitario 12 de Octubre в Мадрид, национален референтен център за редки невромускулни заболявания в Испания. Пациентите се състоят от 7 с митохондриална миопатия, 5 с немитохондриално разстройство и 22 с CFS. Диагнозата митохондриална болест и немитохондриални нарушения беше потвърдена чрез генетично изследване. Проведени са диагностични проучвания като част от рутинната клинична практика за пациенти с диагноза CFS, за да се изключат други състояния, включително мускулни биопсии за всички пациенти и генетично изследване за 18 пациенти (Таблица 1).
CFS: синдром на хроничната умора, F: жена, M: мъж, N: нормално, NA: не е налично, Y: години, PNP: полиневропатия, RNS: повтаряща се нервна стимулация, RRF: накъсано-червени влакна, HET: хетероплазмия. Генетичен тест: A: оценка на единична или множествена делеция на mtDNA (Southern blot и/или PCR с голям обхват), B: секвениране на цялата mtDNA, C: най-чести точкови мутации на mtDNA и POLG анализ, D: NGS панел от гени, свързани с метаболитни миопатии . E: NGS панел от ядрени гени, участващи в поддържането на mtDNA. Генни транскрипти: POLG (NM_002693.3), TK2 (NM_004614.5), ANO5 (NM_213599.3), CAPN3 (NM_000070.3) , RAPSN (NM_005055.5). * GDF-15, референтни стойности на производителя на комплекта според възрастта (Roche).
2.2. Мускулна биопсия
Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>(p.Ala467Thr) POLG мутация (13 пациенти) или пълно секвениране на mtDNA (2 пациенти).
2.3. Генетичен анализ
Генетичните тестове, извършени в кръв, включват секвениране от следващо поколение (NGS) на панел от специфични гени, свързани с метаболитни миопатии (5 пациенти) и панел от гени, свързани с поддържащи mtDNA митохондриални нарушения (3 пациенти) (Таблица S1).
2.4. GDF-15 анализ
Циркулиращият GDF-15 беше оценен в серума чрез количествен електрохемилуминесцентен имуноанализ при всички пациенти (Elecsys GDF-15; Roche Diagnostics, Базел, Швейцария).
Референтните стойности (pg/mL) са предоставени от производителя на комплекта, според възрастта (медиана, 95-ти персентил): 30–<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).
2.5. Други допълнителни тестове
Допълнителни оценки и допълнителни проучвания бяха проведени съгласно стандартни протоколи и техните резултати бяха прегледани ретроспективно с помощта на медицински досиета. Когато се извърши, ние събрахме информация за нивата на CK и лактат, активността на дихателната верига и електрофизиологията.
Беше получено информирано съгласие съгласно изискванията на Комитета по етика на болницата 12 de Octubre.
2.6. Анализ на статистически данни
Измеримите и категорични променливи бяха описани с медианата, интерквартилния диапазон или честотното разпределение. Непрекъснатите променливи бяха сравнени с U теста на Mann-Whitney. Площта под ROC кривата беше оценена, за да се оцени способността за дискриминация на теста GDF{{0}} и бяха генерирани ROC диаграмите. Всички оценки бяха докладвани с 95% доверителни интервали (CI). P-стойност < 0,05 се счита за статистически значима. Всички статистически анализи бяха извършени с помощта на GraphPad PRISM 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) и софтуер Stata 16 (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC., Хюстън, Тексас, САЩ ).
3. Резултати
Установените клинични характеристики и резултатите от допълнителните проучвания върху 34-те пациенти са обобщени в таблица 1. Средната възраст (SD) е сходна в трите изследвани групи пациенти: 44,4 (9,9) за групата с PMM, 47,1 (8,8) за пациенти със CFS и 44,8 (11,1) за пациенти с други диагнози. Жените представляват съответно 57%, 40% и 86% от всяка група. Няма вероятност тяхното представяне да повлияе значително на сравнението на средните концентрации на GDF-15 между различните проучвателни групи, тъй като предишни публикувани работи показват, че няма значителна свързана с пола разлика в неговите нива [6,9].
Всички пациенти с PMM са имали постоянно повишени стойности на CK, докато нито един от пациентите с CFS не е такъв. Само двама пациенти с PMM са имали леко повишени нива на лактат (28%) и нито един в групата пациенти с CFS.
Мускулни биопсии са получени при всички пациенти, с изключение на един от PMM групата. Хистологичните находки са в съответствие с подлежащо митохондриално разстройство във всички потвърдени случаи на PMM, с накъсано-червени влакна (RRF) и цитохром С оксидаза (COX)-отрицателни влакна, присъстващи в различна степен. Активността на комплекса на дихателната верига е ненормална само при двама пациенти с PMM (28%). В групата на CFS, мускулните биопсии не показват никакви хистологични характеристики, предполагащи дисфункция на митохондриалното оксидативно фосфорилиране (OXPHOS). Те бяха напълно нормални при всички с изключение на трима пациенти, които представиха леки недиагностични неспецифични промени. Само един пациент със CFS показа промяна в активността на дихателната верига (лек дефицит на комплекс I), с нормални резултати в останалите допълнителни тестове, включително обширно генетично изследване (пациент 22).
Електрофизиологични изследвания са налични при трима пациенти с PMM, трима с немитохондриално разстройство и седемнадесет пациенти със CFS. Анормални находки са наблюдавани във всички налични проучвания при пациенти с ПММ, като едното е докладвано като миопатично, а другите две като неврогенно (свързано с полиневропатия при пациент 3 и хронична лумбална радикулопатия при пациент 6). Пациентите с немитохондриално разстройство показват нормални резултати в два случая. Един пациент с окончателна диагноза вроден миастеничен синдром показва патологично намаляване на повтарящата се нервна стимулация (RNS), съответстващо на дефект на пресинаптичното нервно-мускулно предаване. По отношение на пациентите със CFS, 5 от 17 електрофизиологични изследвания (29,4%) се считат за миопатични, а останалите са нормални (12).
Средната стойност на серумните нива на GDF-15 (интерквартилен диапазон) при пациенти с PMM е 1498 pg/mL (916–1856), 618 pg/mL (440–815) при пациенти със CFS и 814 pg/mL (518-948) при пациенти с умора, дължаща се на немитохондриално разстройство. Ние открихме статистически значими разлики между средните нива на GDF-15 при пациенти с PMM и тези хоспитализирани със CFS, както и между пациенти с PMM и при пациенти с немитохондриално заболяване (p=0.0001 и p {{13 }}.0101, съответно). Не открихме статистически значими разлики (p=0.28), когато сравнявахме средните нива на пациенти със CFS с тези на пациенти с други заболявания, проявяващи се с умора от немитохондриален произход (Фигура 1).
Диагностичната способност на GDF{{0}} да разграничава пациенти с PMM от пациенти със CFS, въз основа на анализ на ROC кривата, показва площ под кривата (AUC)=0.95 (95% CI 0,88–1.00) (Фигура 2а). Концентрация на GDF-15 над 1214 pg/mL диагностицира PMM срещу CFS с 86% чувствителност и 91% специфичност (правилно класифицирани 89% от пациентите).
Когато се оценява способността за разграничаване между пациенти с PMM и пациенти с немитохондриално разстройство, AUC=0.942 (95% CI 0.81–1.00) (Фигура 2б). Концентрация на GDF-15 над 1097 pg/mL правилно идентифицира пациенти с PMM спрямо групата на други немитохондриални нарушения с 86% чувствителност и 100% специфичност.
4. Дискусия
Полезността на нивата на GDF-15 за диагностициране на пациенти с митохондриална болест, особено в случаите със засягане на скелетните мускули, е широко демонстрирана в предишни доклади [8,10–13]. Използването му обаче все още не е прехвърлено в стандартната клинична практика. В това проучване ние демонстрирахме способността му да разграничава кои пациенти с неспецифични симптоми, като умора и непоносимост към упражнения, може да имат разстройство на OXPHOS, което помага при избора на пациенти, които трябва да преминат по-обширни проучвания. Тествахме само GDF-15, който има по-висок диагностичен добив [6]. Използвахме търговски комплект с автоматизиран метод и стандартизирани контролни стойности, за да опростим анализа и да улесним използването му в рутинната клинична практика. Серумните нива на GDF-15 показват отлична дискриминация
способност за разграничаване на пациенти с PMM от пациенти с други причини за умора (AUC > 0.9). Въпреки че е възможно, рядко е пациентите с PMM да се представят изключително с непоносимост към упражнения или умора без други симптоми или клинични признаци, предполагащи митохондриална патология (птоза, офталмопареза, мускулна слабост, загуба на слуха и др.); обаче, когато се сблъскате с пациент със CFS, представящ се изключително с неспецифични мускулни симптоми и нормален неврологичен преглед, митохондриалното заболяване често влиза в диференциалната диагноза, което води до обширни изследвания, за да се изключи. Диагнозата CFS е клинична, но се препоръчва изключване на други състояния с подобни симптоми [14]. В този смисъл няма установени протоколи, които да стандартизират кои тестове трябва да се извършат, за да се изключат други патологии, и пациентите се изследват хетерогенно. В някои случаи нормален физикален преглед, нормална електромиография (ЕМГ) и нормални нива на СК се считат за достатъчни, за да се изключи първично мускулно заболяване. Въпреки това, в други случаи се извършва мускулна биопсия или генетично изследване, за да се изключи тази възможност.
Повишените нива на СК са ценен маркер за разграничаване на пациенти с първични миопатии от пациенти със CFS. Въпреки това, нормалните нива на СК не изключват мускулно разстройство, особено в случай на митохондриални миопатии, които могат да се проявят с нормални или само леко повишени нива на СК. Изключение са синдромите на изчерпване на mtDNA/множествени делеции с мускулно засягане, като TK2 или свързани с POLG нарушения, при които CK може да бъде много висок [15]. Обратно, леко променените нива на СК не винаги показват първично мускулно заболяване и могат да присъстват при пациенти с умора от друг произход (напр. синдром на сънна апнея-хипопнея [16], токсични миопатии и др.) [17].
Резултатите от ЕМГ също могат да бъдат подвеждащи. ЕМГ, отчетена като миопатична, не винаги показва наличието на подлежащо мускулно заболяване и винаги трябва да се тълкува предпазливо и да се анализира във връзка с резултатите от допълнително извършените изследвания. Наистина, много от пациентите в нашата серия, които в крайна сметка са били диагностицирани със CFS, са били подложени на ЕМГ, отчетена като патологична, и са били диагностицирани с вероятна миопатия, базирана единствено на това откритие, което по-късно се оказа погрешно след провеждането на допълнителни изследвания.
Резултатите от мускулна биопсия на пациенти, диагностицирани с митохондриална миопатия, показват ясни признаци на дисфункция на окислителното фосфорилиране (OXPHOS) във всички случаи, включително наличието на RRF и COX-отрицателни влакна. Напротив, тези промени не са открити в мускулни проби от пациенти със синдром на хроничната умора (CFS). Мускулната биопсия е високочувствителен диагностичен инструмент за пациенти с митохондриално заболяване и мускулни симптоми и се използва широко за поставяне на диагнозата [18,19]. Въпреки това, тъй като процедурата е инвазивна, от решаващо значение е да има биомаркер, който може точно да идентифицира пациентите, които ще се възползват най-много от подлагането й. Резултатите от нашето проучване показват, че GDF-15 може да помогне да се разграничи кои пациенти имат подлежащо митохондриално заболяване в контекста на почти нормален неврологичен преглед и симптоми, които могат да бъдат объркани с тези на пациенти със CFS. Това прави GDF-15 ценен диагностичен инструмент в такива клинични сценарии, подсилвайки предишни констатации за неговата полезност при диагностицирането на митохондриални нарушения.
Трябва да се отбележи, че въпреки че GDF-15 ще помогне да се избегнат ненужни биопсии при пациенти със CFS, в много случаи извършването на биопсия все още е необходимо за окончателната диагноза на PMM при възрастни. Идентифицирането на основната генетична промяна в PMM понякога изисква анализ на mtDNA, извлечена от скелетния мускул, за откриване на големи единични делеции, соматични варианти или варианти на mtDNA с ниско натоварване на мутации в други тъкани, като кръв или уроепителни клетки [20]. В други случаи изследването на мускулната mtDNA позволява откриването на множество делеции, които насочват диагнозата към нарушения в поддържането на mtDNA, които често се проявяват с мускулни симптоми [15,21].
5. Изводи
GDF{{0}} е полезен серумен биомаркер, който помага да се направи разлика между пациенти със синдром на хроничната умора и тези с митохондриални миопатии, показващи почти нормални неврологични изследвания (AUC > 0,9). Използването му в този контекст може да помогне при определянето кои пациенти се нуждаят от допълнителни тестове за потенциално основно митохондриално разстройство, като по този начин се избягват ненужни тестове при тези, които няма да имат полза от тях.
Авторски принос:Концептуализация, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM и CD-G .; методология, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM и CD-G.; софтуер, LB-G., DL и CD-G.; валидиране, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM и CD-G.; формален анализ, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM и CD-G.; разследване, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM и CD-G .; ресурси LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM и CD-G.; обработка на данни, LB-G., DL, IG-M. и CD-G.; писане - първоначална подготовка на черновата, LB-G. и CD-G.; писане – преглед и редактиране, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM и CD-G.; визуализация, LB-G. и CD-G.; надзор, ЦД-Г.; администриране на проекти, CD-G.; придобиване на финансиране, CD-G. и MAM Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.
Финансиране:Това изследване е финансирано от Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Ministerio de Ciencia e Innovación (Мадрид, Испания), заедно с грант номер PI18_01374 на Мигел А. Мартин (съфинансиран от Европейския фонд за регионално развитие " Начин да направим Европа“).
Изявление на институционалния съвет за преглед:Проучването е проведено съгласно Декларацията от Хелзинки и с изискванията на Комитета по етика на болницата 12 de Octubre (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos). Код на одобрение: 18/487. Дата на одобрение: 27 ноември 2018 г.
Изявление за информирано съгласие:Беше получено информирано съгласие от всички участници в проучването.
Декларация за наличност на данни:Наборите от данни, анализирани по време на настоящото проучване, са достъпни от съответния автор при разумно искане.
Благодарности:Благодарим на Европейската референтна мрежа за невромускулни заболявания (ERN-NMD), в която нашият център е интегриран.
Конфликти на интереси:Авторите декларират липса на конфликт на интереси. Финансиращият не е имал никаква роля в дизайна на проучването; при събиране, анализ или интерпретация на данни; в писането на ръкописа; или в решението за публикуване на резултатите
Препратки
1. Манкузо, М.; McFarland, R.; Клопщок, Т.; Хирано, М.; Artuch, R.; Бертини, Е.; Bindoff, L.; Карели, В.; Горман, Г.; Хирано, М.; и др. Международен семинар: Измервания на резултатите и готовност за клинични изпитвания при първични митохондриални миопатии при деца и възрастни. Консенсусни препоръки. Невромускулна. Разстройство. 2017, 27, 1126–1137. [CrossRef] [PubMed]
2. Cohen, BH Митохондриални и метаболитни миопатии. продължавам Учете през целия живот. неврол. 2019, 25, 1732–1766. [CrossRef]
3. Де Барселос, IP; Емануеле, В.; Hirano, M. Напредък в първичните митохондриални миопатии. Curr. мнение неврол. 2019, 32, 715–721. [CrossRef] [PubMed]
4. Deumer, САЩ; Varesi, A.; Флорис, В.; Савиоли, Г.; Мантовани, Е.; Лопес-Караско, П.; Rosati, GM; Прасад, С.; Ricevuti, G. Миалгичен енцефаломиелит/синдром на хроничната умора (ME/CFS): Общ преглед. J. Clin. Med. 2021, 10, 4786. [CrossRef] [PubMed]
5. Ямано, Е.; Watanabe, Y.; Kataoka, Y. Прозрения за метаболитни диагностични биомаркери за миалгичен енцефаломиелит/синдром на хроничната умора. Вътр. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3423. [CrossRef]
6. Дейвис, RL; Liang, C.; Sue, CM Сравнение на настоящите серумни биомаркери като диагностични индикатори за митохондриални заболявания. Неврология 2016, 86, 2010–2015. [CrossRef]
7. Tarnopolsky, MA Метаболитни миопатии. продължавам Учете през целия живот. неврол. 2022, 28, 1752. [CrossRef]
8. Poulsen, NS; Madsen, KL; Hornsyld, ТМ; Eisum, A.-SV; Fornander, F.; Buch, AE; Стемерик, М.Г.; Ruiz-Ruiz, C.; Краг, TO; Vissing, J. Фактор на растеж и диференциация 15 като биомаркер за митохондриална миопатия. Митохондрия 2020, 50, 35–41. [CrossRef]
9. Мареска, А.; Дел Дото, В.; Романоли, М.; La Morgia, C.; Ди Вито, Л.; Капристо, М.; Валентино, ML; Карели, В.; проучвателната група ER-MITO. Разширяване и валидиране на биомаркерите за митохондриални заболявания. J. Mol. Med. 2020, 98, 1467–1478. [CrossRef]
10. Джи, X.; Zhao, L.; Джи, К.; Zhao, Y.; Li, W.; Джан, Р.; Hou, Y.; Lu, J.; Yan, C. Growth Differentiation Factor 15 е нов диагностичен биомаркер на митохондриални заболявания. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 8110–8116. [CrossRef]
11. Яцуга, С.; Fujita, Y.; Иши, А.; Фукумото, Й.; Arahata, H.; Какума, Т.; Коджима, Т.; Ито, М.; Танака, М.; Saiki, R.; и др. Фактор на растежна диференциация 15 като полезен биомаркер за митохондриални нарушения. Ан. неврол. 2015, 78, 814–823. [CrossRef]
12. Десмед, С.; Desmedt, V.; De Vos, L.; Delanghe, JR; Speeckaert, R.; Speeckaert, MM Growth Differentiation Factor 15: Нов биомаркер с висок клиничен потенциал. Крит. Rev. Clin. лаборатория. Sci. 2019, 56, 333–350. [CrossRef]
13. Пеняс, А.; Фернандес-Де ла Торе, М.; Laine-Menéndez, S.; Лора, Д.; Илескас, М.; Гарсия-Бартоломе, А.; Моралес-Конехо, М.; Arenas, J.; Мартин, MA; Моран, М.; и др. Плазменият гелсолин засилва диагностичната стойност на FGF-21 и GDF-15 за митохондриални нарушения. Вътр. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6396. [CrossRef]
14. Бейтман, Л.; Bested, AC; Бонила, HF; Chheda, BV; Чу, Л.; Curtin, JM; Демпси, TT; Димок, ME; Dowell, TG; Felsenstein, D.; и др. Миалгичен енцефаломиелит/Синдром на хроничната умора: Основи на диагностиката и лечението. Майо Клин. Proc. 2021, 96, 2861–2878. [CrossRef]
15. Домингес-Гонзалес, C.; Ернандес-Вот, А.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Guerrero, LB; Морис, Г.; Гарсия-Гарсия, Дж.; Муелас, Н.; Леон Ернандес, JC; Рабаса, М.; Лора, Д.; и др. Показатели за прогресия и прогноза при нелекувани възрастни с дефицит на тимидин киназа 2: Наблюдателно проучване. Невромускулна. Разстройство. 2022, 32, 728–735. [CrossRef]
16. Лопес-Бланко, Р.; Dominguez-Gonzalez, C.; Gonzalo-Martinez, JF; Esteban-Perez, J. Paucisymptomatic хиперкалиемия при пациенти със синдром на обструктивна сънна апнея / хипопнея. Rev. Neurol. 2017, 64, 141–143.
17. Venance, SL Подход към пациента с хиперкемия. продължавам Учете през целия живот. неврол. 2016, 22, 1803–1814. [CrossRef]
18. Родригес-Лопес, К.; Гарсия-Кардаба, LM; Blázquez, A.; Серано-Лоренцо, П.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; Сан Милан-Техадо, Б.; Муелас, Н.; Ернандес-Лаин, А.; Vílchez, JJ; Gutiérrez-Rivas, E.; и др. Клиничен, патологичен и генетичен спектър при 89 случая на митохондриална прогресивна външна офталмоплегия. J. Med. Женет. 2020 г., 57, 643–646. [CrossRef]
19. Бермехо-Гереро, Л.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Серано-Лоренцо, П.; Blázquez-Encinar, A.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; Мартинес-Висенте, Л.; Galán-Dávila, L.; Гарсия-Гарсия, Дж.; Arenas, J.; Муелас, Н.; и др. Клинични, хистологични и генетични особености на 25 пациенти с автозомно доминантна прогресивна външна офталмоплегия (Ad-PEO)/PEO-Plus поради TWNK мутации. J. Clin. Med. 2021, 11, 22. [CrossRef]
20. Panadés-de Oliveira, L.; Монтоя, Дж.; Emperador, S.; Ruiz-Pesini, Е.; Джерико, И.; Arenas, J.; Ернандес-Лайн, А.; Blázquez, A.; Мартин, M.Á.; Domínguez-González, C. Нова мутация в митохондриалния MT-ND5 ген в семейство с MELAS. Уместността на генетичния анализ върху таргетните тъкани. Митохондрия 2020, 50, 14–18. [CrossRef]
21. Домингес-Гонзалес, C.; Ернандес-Лаин, А.; Ривас, Е.; Ернандес-Вот, А.; Саяс Каталан, Дж.; Фернандес-Торрон, Р.; FuizaLuces, C.; Гарсия Гарсия, Дж.; Морис, Г.; Оливе, М.; и др. Дефицит на тимидин киназа 2 с късна поява: преглед на 18 случая. Orphanet J. Rare Dis. 2019, 14, 100. [CrossRef] [PubMed]
Отказ от отговорност/Бележка на издателя:Твърденията, мненията и данните, съдържащи се във всички публикации, са само на отделния автор(и) и сътрудник(и), а не на MDPI и/или редактора(ите). MDPI и/или редакторът(ите) се отказват от отговорност за всякакви наранявания на хора или собственост, произтичащи от идеи, методи, инструкции или продукти, посочени в съдържанието.
【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
